Inmunología

Copyright © 2010 Dr. César Cevallos Columbus

Ausencia específica de respuesta inmune frente a un
Ag propio o extraño, inducida por el contacto previo
con dicho antígeno. Se trata de un estado activo (no
es una simple ausencia de respuesta), dotado de
especificidad y de memoria.
 Tolerancia Inmunológica

• los antígenos que inducen tolerancia se conocen como

TOLERÓGENOS.

• La tolerancia se puede desarrollar de un modo natural,

esto se conoce como AUTOTOLERANCIA

En condiciones fisiológicas el sistema immune de un

individuo normal tolera sus componentes propios a
lo largo de toda su vida
 PROPIEDADES DE LA INDUCCIÓN DE
LA TOLERANCIA

1. La tolerancia es un estado adquirido (“aprendido”),

no innato.

2. Se induce más fácilmente en linfocitos inmaduros.

3. Se induce cuando no hay señal coestimuladora.

4. Cuando el antígeno persiste.

 Consecuencias del encuentro entre los linfocitos
específicos y el antígeno :

Antígeno Se genera
inmunogénico
Activación una
Proliferación y respuesta
diferenciación

Anergia
Antígeno (No genera
tolerogénico respuesta)
Tolerancia
Apoptosis
Muerte celular Falta de
respuesta

Antígeno no No hay
Ignorancia inmunogénico respuesta
 Tolerancia central y periférica a los autoantígenos
clones linfocitos inmaduros
Maduración de clones
no específicos para los
autoantígenos presentes
en los órganos linfoides
primarios
precursor linfoide
Autoantígenos presentes en
el órgano linfoide primario
ELIMINACION de los linfocitos
específicos a autoantígenos
TOLERANCIA CENTRAL
 Organos linfoides primarios
Linfocitos maduros

autoantígenos en
antígeno
tejidos periféricos
extraño

- Eliminación
- Anergia
Respuesta inmune
contra antígenos
extraños TOLERANCIA PERIFÉRICA
 Principales mecanismos de tolerancia
- la muerte celular por apoptosis (deleción clonal)
- la inactivación funcional sin muerte celular (anergia clonal)
- la supresión de la activación y de las funciones efectoras
por los linfocitos reguladores/supresores

• Algunos autoantígenos son ignorados por el S.I de

forma que los linfocitos autorreactivos permanecen
viables y funcionales, pero no reaccionan contra los
autoantigenos en forma detectable (ignorancia clonal).
Durante su maduración en el timo, las células T inmaduras
que reconocen a los antígenos con gran afinidad
son eliminadas

Factores principales que determinarán si un

auntoantígeno inducirá o no la selección negativa :

- concentración del antígeno en el timo

- afinidad de la interacción del timocito por el antígeno

•Mecanismo de eliminación : muerte por apoptosis

Diferentes formas de inducir Tolerancia
 La tolerancia periférica es un mecanismo de tolerancia
de las células T a antígenos específicos de tejidos que
no están presentes en el timo.

Mecanismos de tolerancia periférica:

1) ignorancia de las células T por los autoantígenos
2) la inactivación funcional o anergia
3) muerte celular inducida por la activación
4) la supresión por linfocitos T reguladores/supresores
 Mecanismos de tolerancia periférica:

1) ignorancia de las células T por los autoantígenos

- los antígenos están secuestrados en sitios no fácilmente

accesibles a las células del sistema immune

- la cantidad de antígeno no alcanza el umbral requerido

para disparar una respuesta de las células T

T
 2) la inactivación funcional o anergia
a) es inducida por el reconocimiento del antígeno sin
la coestimulación suficiente

Si recibe las TCR MHC-pep

dos señales T
CD28 B7

Si las células T-CD4+ reconocen un antígeno peptídico

presentado por una APC que no tenga coestimulación,
las células T se vuelven incapaces de responder al antigeno
T

ANERGIA
2b) otros estudios implicaron señales a través de receptores
alternativos.

T
ANERGIA (-)
CTLA-4 B7

• CTLA-4 homólogo a CD28 y se une a B7, trasmite señales

que inhiben la activación de la célula T, puede tener un papel
en la terminación de las respuestas de las células T en la
autotolerancia.

- CTLA- 4 tendría mayor afinidad que CD28, ante bajos

niveles de B7 puede ser que se una preferentemente CTLA-
4
3) - muerte celular inducida por la activación
apoptosis
Se proponen 2 mecanismos:

a) En la cél T el reconocimiento del Ag induce producción de

proteínas proapoptóticas .
En la respuesta a patógenos éstas son contrarestadas por
proteínas anti-apoptóticas inducidas por co-estimulación y 2º
señales.

Los Ag propios no
estimulan la producción Apoptosis
de proteínas anti-
apoptóticas
 b) En las células T-CD4+ y en las células B la activación
repetida lleva a la co-expresión del receptor Fas y su
ligando FasL que se une al receptor en la misma cél. o
en una vecina.

Fas

T
FasL

Los Ag propios
pueden eliminar cél
T específicas Activación de
porque están
presentes a lo cascada de Apoptosis
largo de toda la enzimas
vida y son capaces
de estimular citosólicas
repetidamente.
4) Células T reguladoras y la tolerancia periférica

La reactividad de las células T podría ser controlada

indirectamente por una subpoblación diferente de
células T con funciones reguladoras.
 T reguladoras
Se originan:

A) Naturalmente en el timo a partir de cél. T inmaduras. Expresan

FoxP3 (factor de transcripción).

B) En la periferia a partir de cél. T maduras (vírgenes o efectoras).

Son seleccionadas por activación sub-óptima por auto-Ag
específicos de tejidos. Algunas son FoxP3+ y otras permaneces
negativas.

También se generan en respuesta a:

• APC maduras o inmaduras

• Varias citoquinas (TGF-, IL-2, IL-10, IL-4 e IL-13)
• Estrógenos, vitamina D.
• Prostaglandina E2
• Cél. T reg preexistentes.
 Características de las cél.T reguladoras

Fenotipo: CD4+CD25+

GITR

CTLA-4 TGF-
secretan
TGF- IL-10
FoxP3
Baja cantidad de: IL-2, IL-4

Receptores de Para tejido

homing linfoide 2º
Funciones anti-inflamatorias
Para tejido
no linfoide

CTLA-4: cytotoxic T-lymphocyte associated molecule-4

GITR: glucocorticoid-induced TNF receptor

 Células blanco de las T reguladoras

• TH CD4+
• T citotóxicas CD8+
• NKT restringidas a CD1d
• Monocitos, macrófagos
• Cél. B vírgenes y de memoria
• Cél. dendríticas

Suprimen la activación, proliferación y La Treg debe

función por contacto célula-célula migrar
 Mecanismos de supresión de la respuesta inmune por citoquinas
Reconocimiento Proliferación y Células Th Funciones
diferenciación efectoras efectoras de las
(Th1) células T
IL-12

IFN-

macrófago
APC Célula T
activado

IL-10 TGF- IL-4 IL-10 y TGF-

Inhibe las funciones Inhibe la Inhibe las Inhiben la
de las APC: proliferación acciones activación
-secreción de IL-12 de las del IFN- de los
-expresión de B7 células T macrófagos

Inhibe secreción
Coestimulación Inhibe proliferación mediadores pro-
deficiente no se activa y diferenciación inflamatorios
 Tolerancia de células B
- Los polisacáridos propios, lípidos, y ácidos nucleicos son
Ag T- independientes que no son reconocidos por células T.

- Pueden inducir tolerancia en LB para prevenir la producción

de autoanticuerpos. Tolerancia central de células B

Tolerancia
Central
(selección negativa)
 TOLERANCIA EXPERIMENTAL
FACTORES QUE AFECTAN A LA TOLERANCIA
EXPERIMENTAL

1. Vía de entrada

2. Estado del antígeno

3. Dosis del antígeno

4. Susceptibilidad de las células T y B

 Tolerancia periférica de células B
Dos hipótesis:

A) Los Ag T independiente
activan los linfocitos B sin
colaboración T solo cuando
esos Ag dirigen señales
fuertes en la cel B.

B) Las cél. B parcialmente

activadas por reconocimiento
de Ag propios sin ayuda T
pueden abandonar los
folículos linfoides y son
subsecuentemente excluidas
de estos. Mueren por no recibir
estímulos para sobrevivir.