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RETINÓIDES

Giuliana Bottino
Especialista pela SBD
Preceptora ambulátório cosmiatria IDPA
Retinóides
• Conceito: todos os componentes naturais ou
sintéticos com atividade semelhante à da vitamina A,
ou seja, capazes de ativar os receptores nucleares de
retinóides.
Vitamina A
• Pode ser obtida através do caroteno (vegetais) e
produtos animais, no intestino são convertidos,
respectivamente, em retinal e retinol (análogo mais
potente e principal forma de armazenamento).
Metabolismo da vitamina A
• O retinol é transportado para os tecidos alvos através
da proteína carreadora de retinol (RBP) e
transtirretina.
• A conversão do retinol para ácido-retinóico all-trans
(tretinoína), forma biologicamente ativa, ocorre em 2
fases:
• Retinol é oxidado a retinoaldeído (reversível).
• Retinoaldeído é convertido em ácido retinóico
(irreversível).
Metabolismo da vitamina A
• No interior da célula o retinóide é transportado para
o núcleo por proteínas citosólicas. Essas proteínas
carreadoras são responsáveis pela regulação da
atividade dos retinóides endógenos.
Receptores dos Retinóides
• Existem dois tipos de receptores nucleares de
retinóides: receptor do ácido retinóico (RAR) e
receptor X do ácido retinóico (RXR).
• Os RAR e RXR funcionam como fatores de transcrição
gênica e de regulação da transcrição do DNA. Esse
processo dará origem a síntese de proteínas que
serão agonistas, neutras ou antagonistas em
situações, como produção de ceratina, oncogênese,
apoptose, produção de sebo, dentre outros.
Ações farmacológicas dos Retinóides
• Antiproliferativasdiminuição da proliferação da
epiderme e inibição da expressão de oncogenes.
• Queratinizaçãoos retinóides diminuem o
conteúdo total de queratina dos queratinóctos e
modificam o padrão de expressão dessas queratinas.
• Aparelho pilo-sebáceoredução do tamanho e
função das glândulas sebáceas e modificam a
composição do sebo.
• Imunológicas
Classificação dos Retinóides
• 1a Geração: ácido retinóico (tretinoína) ou vitamina A
ácida, ácido 9-cis-retinóico (alitretinoína) e ácido 13-
cis-retinóico (isotretinoína).

• 2a Geração: etretinato e acitretina.

• 3a Geração: arotenóides, bexaroteno, adapaleno,


tazaroteno e motretinide.
Farmacocinética dos Retinóides
• Absorção aumentada em até 50% quando ingeridos
com alimentação.

• Metabolização hepática, no citocromo P450, 3A4.

• A excreção dos retinóides é realizada através da bile


e urina.
Indicações uso sistêmico
BEXAROTENO
• Aprovado para tratamento sistêmico de LCCT não
responsivo a tratamentos prévios.

ÁCIDO RETINÓICO
• Leucemia promielocítica aguda.
Indicações uso sistêmico
ACITRETINA
• Psoríase (pustulosa generalizada ou localizada,
eitrodérmica, recalcitrante grave e em placas
extensas).
• Doenças de ceratinização (Darier, PRP, ictiose e
ceratodermias).
• Quimioprevenção (xeroderma pigmentoso, síndrome
do carcinoma basocelular, Muir-Torre,
epidermodisplasia verruciforme e outros).
Indicações uso sistêmico
ISOTRETINOÍNA
• Acne
• Rosácea (pápulo-pustulosa e granulomatosa)
• Foliculite por gram negativo
• Foliculite eosinofílica associada ao HIV
• Foliculite dissecante do couro cabeludo
• Hidroadenite supurativa (resultado insatisfatório)
• Doença de Darier, Pitiríase Rubra Pilar, Ictioses
Outras indicações menos ortodoxas da ISOTRETINOÍNA:
• Dermatite seborréica
• Fotoenvelhecimento
• Doença de Behçet
• Doença Enxerto versus Hospedeiro
• Escleromixedema
• Esteatocistoma múltiplo
• Granuloma anular
• Líquen escleroatrófico
• Líquen plano
• Lúpus eritematoso
• Papilomatose de Gougerot e Carteaud
• Infecções pelo HPV
Isotretinoína oral na Acne

• Aprovado pelo FDA em 1982 para formas nódulo-


cística e recalcitrante. Atualmente empregada nas
formas de acne com tendências a cicatrizes ou
transtornos psicológicos agravado pela afecção.

• A isotretinoína é a única medicação que atua em


todos os fatores etiopatogênicos da acne.
Isotretinoína oral na Acne
• Age nos queratinócitos  diminuindo a coesão entre
eles  reduzindo a formação de comedões.

• Promove atrofia da glândula sebácea  diminuição


da produção e excreção do sebo.

• Reduz a população de Propionibacterium acnes e


bacilos Gram negativos na pele, e inibe
indiretamente a quimiotaxia de neutrófilos.
Isotretinoína oral na Acne
• P. acnes  ativação dos receptores “toll-like” 2 
liberação de citocinas inflamatórias.

• Recentemente, foi demonstrada a ação


antinflamatória e imunomoduladora do ácido
retinóico  diminuição da expressão dos receptores
“toll-like” 2 nas membranas de monócitos humanos.
Isotretinoína oral na Acne
• Dose diária recomendada: 0,5 a 1,0 mg/kg/dia.
• Dose cumulativa a ser alcançada: 120-150mg/kg.
• Pacientes com envolvimento do troncodose de
150 mg/kg é recomendável.
• Doses diárias menores que 0,5 mg/kg/dia são
utilizadas com o intuito de diminuir os efeitos
colaterais, porém as chances de recidiva se tornam
maiores.
Flare up
• Exacerbação das lesões de acne no início do
tratamento.
• Pacientes com maior risco de “flare-up” sexo
masculino com idade inferior a 17 anos com acne
grave, particularmente macrocomedões  dose
inicial deve ser menor que 0,5mg/kg/dia.
• Esses pacientes podem utilizar um pré-tratamento
com corticóide sistêmico (prednisona 0,5-1,0 mg/kg)
10 a 14 dias antes do início da isotretinoína oral e
reduzido gradativamente.
Isotretinoína oral no
Fotoenvelhecimento

• Observamos seu uso na prática médica com


melhora clínica, porém com poucos estudos
científicos. Doses menores e menor tempo de
tratamento.
• Faltavam estudos randomizados com avaliação
histopatológica que comprovassem a
remodelação dérmica com o uso da isotretinoína
oral.
• Tese de mestrado da Dra. Rosa Rabello.
Oral isotretinoin in photoaging: clinical and histopathological
evidence of efficacy of an off-label indication
Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology
Volume 23, Issue 2, Date: February 2009, Pages: 115-123
RM Rabello-Fonseca, DR Azulay, RR Luiz, CA Mandarim-de-
Lacerda, T Cuzzi, M Manela-Azulay
Contra-indicações
- gravidez ou mulher com probabilidade de engravidar;
- má aderência aos métodos contraceptivos;
- amamentação;
- hipersensibilidade a parabenos;
- leucopenia;
- hipotiroidismo (bexaroteno);
- elevação moderada a grave do colesterol e dos
triglicerídeos;
- disfunção hepática;
- disfunção renal.
Teratogenicidade
• Contra-indicação absoluta na gravidez (categoria X).
• Ocorre teratogenicidade em 20-40% das gestações a
termo e abortamento espontâneo em cerca de 33%
das gestações.
• Pode acometer SNC, ACV, olhos, ouvidos,
anormalidades craniofaciais, alterações ósseas e hipo
ou aplasia tímica.
• Período de anticoncepção após tratamento:
isotretinoína - 2 meses e acitretina – 3 anos.
Rotina laboratorial
• β-HCG (mensal), hemograma completo, TGO, TGP,
fosfatase alcalina, gama GT, glicemia, colesterol,
triglicerídeos, CPK, uréia e creatinina.

• Os exames devem ser realizados antes do


tratamento, 4 semanas após início do tratamento e
depois a cada 3 meses ou a critério médico.
Interações medicamentosas
• Drogas que aumentam o nível plasmático ou
toxicidade dos retinóidesinibidoras do citocromo
P450 vitamina A, genfibrozil, tetraciclinas,
macrolídeos e azóis.
• Drogas que podem diminuir o nível plasmático dos
retinóidesindutoras do P450 rifampicina,
rifambutina, fenitoína, fenobarbital e carbamazepina.
• Os retinóides podem diminuir o nível de
contraceptivos à base de progesterona.
Efeitos colaterais
• Efeitos adversos similares aos achados clínicos da
Síndrome da Hipervitaminose Aressecamento da pele
e mucosas, dermatite facial, quelite, alopécia, dor óssea
e articular, cefaléia, hepatotoxidade e pseudotumor
cerebral.

• Efeitos mucocutâneos (quelite em 100% dos pacientes,


ressecamento nasal, fragilidade cutânea, descamação
palmo-plantar, eflúvio telógeno, unhas frágeis, tecido de
granulação exuberante).

• .
Efeitos colaterais
• Oculares (uso de colírios ajuda a melhorar as
manifestações).

• Alterações ósseas (osteoporose, fechamento


prematuro das epífises, hiperostose cortical e
outros). Tratamentos prolongados merecem
avaliação radiográfica pré-tratamento e anual.

• Alterações Hepáticas (elevação das transaminases


até 3 vezes o normal  diminuir a dose e maior de 3
vezes  suspender a droga).
Efeitos colaterais
• Metabolismo Lipídico fica alterado em quase metade
dos casos.
Triglicerídeos > 500mg/dl ou Colesterol: 250-
300mg/dl  redução da dose, introdução de agentes
hipolipemiantes  não obtendo respostas
suspender tratamento.

• Teratogenicidade
Retinóides tópicos
• Retinol
• Retinoaldeído
• Tretinoína
• Isotretinoína
• Adapaleno
• Tazaroteno
• Alitretinoína
Fotolábeis por isso devem ser aplicados à noite.
Retinol
• Vitamina A na forma livre, não esterificada.
• O retinol é facilmente oxidado pelo calor e luz, por
isso as formulações cosméticas são elaboradas na
forma esterificada da vitamina A  palmitato de
retinol (0,5-5%)  maior estabilidade, porém menor
absorção.
• Outra tecnologia é o retinol encapsulado 
ultrasferas ou lipossomas de retinol (2-10%).
• Na pele retinol  oxidação ácido retinóico.
Retinoaldeído
• Precursor da tretinoína.

• Apresenta muitas das propriedades da tretinoína nos


seus efeitos biológicos e benefícios no tratamento do
fotoenvelhecimento.

• Apresenta maior tolerabilidade, sendo menos


irritativo do que a tretinoína.

• Formulações usuais 0,05- 0,1%.


Tretinoína
• Vitamina A ácida ou ácido retinóico.

• A tretinoína foi empregada para acne pela primeira


vez em 1969.

• Kligman et al em 1986 comprovou a eficácia dos


retinóides tópicos no tratamento da pele
fotoenvelhecida.
Tretinoína
• Fotoenvelhecimento após poucos meses de uso 
alterações histopatológicas  substituição da atrofia
por hiperplasia epitelial, aumento da produção de
colágeno, angiogênese, maior uniformidade na
distribuição dos grânulos de melanina, destruição de
ceratoses actínicas microscópicas e melhora das
rugas finas.
Tretinoína
• Estrias a tretinoína estimula síntese de colágeno
por inibição da colagenase.

• Formulações usuais: 0,01-0,1%.

• Redução da irritação local com o uso do AR


encapsulado em lipossomas ou micronizado.
Tretinoína

21o Congresso Mundial de Dermatologia (outubro


2007)  uso tópico da soja após a aplicação do AR
com o objetivo de clarear e diminuir a irritação
causada pelo AR.
Isotretinoína

• Extremamente eficaz no tratamento da acne, sendo


bem menos irritante do que a tretinoina.

• Apresenta bons resultados no fotoenvelhecimento


devido a estimulação da síntese de colágeno e da
inibição das metaloproteinases, responsáveis pela
degradação da matriz celular.

• Formulações em geral 0,05%.

.
Adapaleno
• Ação antinflamatória, comedolítica e
antiproliferativa.

• Indicação na acne leve a moderada e também no


fotoenvelhecimento.

• Menos irritativo e fotossensibilizante.

• Formulações com 0,1%.


Tazaroteno
• Indicações: psoríase em placas, acne e
fotoenvelhecimento.

• Ações antiproliferativa e antinflamatória.

• Muito irritativo.

• Formulações 0,05 e 0,1% em gel.


Alitretinoína
• Aprovado para uso tópico em sarcoma de Kaposi
cutâneo a 0,1% em gel.
Peeling de Tretinoína
• Como agente químico esfoliante é usada nas
concentrações de 1-10% em propilenoglicol.

• Recomenda-se deixar o produto na pele por cerca de


6 horas.

• O efeito esfoliante é discreto.


Peeling de Tretinoína
• Histologicamente provoca diminuição da camada
córnea, aumento da espessura da epiderme com
maior organização do estrato de Malpighi e
alongamento das cristas epidérmicas.

• Clinicamente observa-se diminuição da


hiperpigmentação e melhora da elasticidade e turgor
da pele.
Conclusão

Os retinódes orais e tópicos são medicamentos


revolucionários na dermatologia, os riscos e
benefícios devem sempre ser avaliados pelo
médico para assegurar um tratamento seguro e
efetivo.
Referências Bibliográficas
• Azulay D, Azulay R. Dermatologia 4ª ed. Guanabara.
• Rabello-Fonseca RM, Chieppe J, Avé M, Cruzzi T, Azulay DR,
Manela-Azulay M. Isotretinoína Oral: uso em dermatologia.
Trabalhos da Sociedade Portuguesa de Dermatologia e
Venereologia., V.64, p.309-324 (2006).
• Kede MPV, Sabatovich O. Dermatologia Estética. Atheneu.
• Niles RM: Recent advances in the use of vitamin A in the
prevention and treatment of cancer. Nutrition 16: 1084-90
(2000).
• Kligman AG, Grove GL, et al. Topical tretinoin for
photodamaged skin. J Am Acad Dermatol 15: 836-40 (1986).