Hepatotoxicidad

por medicamentos
Gastroenterología
Dr. José Bardomiano Lara Valdés
Alumna: Laura Domínguez Vázquez
 Se define como la lesión o daño hepático causado por la
exposición a un medicamento u otros agentes no
farmacológicos.

Reacción medicamentosa adversa:

se designa a la aparición de efectos deletéreos no
La intencionales que se producen con dosis farmacológicas
utilizadas con fines profilácticos y terapéuticos
hepatotoxicidad
(HTX) Daño hepático:

• Aumento de alanino aminotransferasa superior a dos veces el límite alto de

la normalidad
• Aumento de la concentración de bilirrubina conjugada sérica más de dos
veces el límite alto de la normalidad,
• Aumento de aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina (FA) y la
concentración total de bilirrubina, siempre que uno de ellos supere más de
dos veces el límite alto de la normalidad
Pruebas de
función
hepática
 1. Reacciones intrínsecas:

La predecibles, dependientes de la dosis, reproducibles,

pero con información limitada de su frecuencia de
hepatotoxicidad presentación.
puede
clasificarse en 2 2. Reacciones idiosincrásicas (inmunes o metabólicas):
tipos:
impredecibles, no dosis-dependiente, no reproducibles
y afectan una pequeña proporción de pacientes (entre
1/1000 y 1/100 000 pacientes expuestos).
 Hepatocelular:
cuando existe una elevación
inicial predominante de los
niveles de alanino
aminotransferasa
Lesión hepática
Colestásica: cuando se presenta
una la elevación inicial
predominante de fosfatasa
alcalina.
 Antibióticos

Aunque la mayoría
de los fármacos
lipofílicos podría
causar
hepatotoxicidad Anticonvulsivantes
Antiinflamatorios
no esteroideos
(AINE)
 MX: 1 en 10 000 o 1 en 100 000
pacientes

2 y un 5% de pacientes hospitalizados por afectación hepática

Individuos de la tercera edad con polimedicación, en los que puede

llegar a ser la causa de hasta un 25% de fallos hepáticos agudos o
hepatitis crónicas

Epidemiología El resultado de un reciente estudio prospectivo de cohortes realizado en

EE.UU. señala a los fármacos, entre ellos el acetaminofeno, como el
agente causal más habitual del fallo hepático agudo (39%), desplazando
a las hepatitis A y B que lo eran con anterioridad (12%)

En Francia se estima una incidencia de 13,9 casos por 100.000 habitantes

En España, la hepatitis tóxica aparece como causa de hasta un 30% de

los casos de enfermedad hepática grave (no viral) en los que se ha
podido establecer una razonable correlación con la ingesta de fármacos.
Factores de
riesgo
Tejada Cifuentes Francisco. Hepatotoxicidad por Fármacos. Rev Clin Med Fam [Internet]. 2010 Oct [citado 2018 Mayo 07] ; 3( 3 ): 177-191. Disponible en:
http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1699-695X2010000300006&lng=es.
 - La lesión de los hepatocitos puede producir
hepatitis aguda o crónica, esteatosis, hepatitis
colestásica, cirrosis, hepatitis granulomatosa o
tumores.

- El daño de los colangiocitos desembocaría en la

aparición de colangitis aguda o crónica, o más
raramente colangitis esclerosante.

Tipos - La toxicidad sobre las células endoteliales podría

ser causa de enfermedad venooclusiva hepática,
peliosis hepática, síndrome de Budd-Chiari o incluso
del desarrollo de un angiosarcoma.

- El ataque de las células estrelladas (células de Ito)

puede causar fibrosis hepática.
Patogenia. La Capacidad destoxificante del hígado
depende de diversos factores, como:
 La firmeza de la unión del
xenobiótico a las proteínas de la
sangre.
 El flujo sanguíneo hepático.
 La captación hepática.
 La eficacia de los sistemas hepáticos
responsables de la biotransformación.
 HEPATITIS
Biotransformación hepática de xenobióticos.
Dos fases sucesivas:
FASE I.
Se lleva a cabo en el retículo endoplásmico liso.
Se introducen radicales hidrófilos en esas sustancias, (citocromo
P450).
Eficacia incompleta.
metabolitos aún más reactivos y tóxicos que el original.
FASE II.
Metabolitos resultantes de la primera fase se unen a moléculas
endógenas (ácido glucurónico, glicina, glutamina, ácido
mercaptúrico, radicales metilo, acilo, sulfatos, etc.).
Los conjugados resultantes son hidrosolubles, carecen de
reactividad y
toxicidad y se eliminan fácilmente por vía biliar o renal.
 1. La lesión hepatocelular (citolítica,
citotóxica)

se caracteriza por un incremento aislado

de ALT mayor del doble del LSN

o una relación entre ALT/FA expresada en

Lesión hepática múltiplos del límite superior de la
normalidad mayor de 5.
aguda
Los síntomas suelen ser inespecíficos,
simulando generalmente una hepatitis
viral aguda.

La biopsia hepática suele mostrar grados

variables de inflamación y necrosis de
predominio centrolobulillar.
 malestar
en
Lesión orina
Fatiga Anorexia nausea cuadrante
hepática oscura
superior
derecho

Manifestaciones
clínicas
 la lesión hepatocelular asociada a
ictericia presenta una mayor
mortalidad, del 10 al 50%

La combinación de un aumento
significativo del nivel de transaminasas
por encima de 3 veces LSN
"Ley de Hy"
("Hy´s rule") acompañado de ictericia con una
bilirrubina mayor de 2-3 mg/dl o
mayor de dos veces LSN

es indicativo de una mayor riesgo de

desarrollar una lesión hepática severa.
 La lesión colestásica

se manifiesta por un
incremento aislado de
Lesión hepática Fosfatasa Alcalina (FA) mayor
del doble del límite superior
aguda de la normalidad

o una relación entre Alanina

aminotransferasa/Fosfatasa
Alcalina (ALT/FA) menor de
2.
 La biopsia
hepática muestra
Con
colestasis
transaminasas
- Colestasis hepatocitaria y
normales o esteroides
blanda, pura o Se caracteriza por canalículos
este tipo de lesión mínimamente sexuales, la
canalicular la aparición de biliares dilatados
es poco frecuente alteradas en citarabina y la
("bland ictericia y prurito con trombos de
ausencia de azatioprina.
cholestasis"): bilis, pero sin
signos de
evidencia de
hipersensibilidad.
necrosis o
inflamación.

Tipos
se manifiesta
clínicamente por un
Los hallazgos
cuadro de dolor a
histológicos
nivel del
incluyen
hipocondrio
Hepatitis aguda inflamación portal y
derecho que puede
colestásica o ductal, y necrosis
simular una
variedad hepatocitaria, junto
patología de la vía
hepatocanalicular a colestasis
biliar extrahepática,
prominente de
acompañándose
predominio
frecuentemente de
centrolobulillar.
manifestaciones de
hipersensibilidad.
 Colestasis blanda, pura o canalicular (“bland
cholestasis”): este tipo de lesión es poco
frecuente y se caracteriza por la aparición de
ictericia y prurito con transaminasas
Manifestaciones normales o mínimamente alteradas en
clínicas ausencia de signos de hipersensibilidad.

Hepatitis aguda colestásica o variedade

hepatocanalicular: se manifiesta clínicamente
por un cuadro de dolor a nivel del
hipocondrio derecho que puede simular una
patología de la vía biliar extrahepática,
acompañándose frecuentemente de
manifestaciones de hipersensibilidad.
 3. La lesión hepatocelular/colestásica mixta

se asocia al aumento de ALT y FA mayor del

doble del límite superior de la normalidad

Lesión hepática una relación entre ALT/FA entre 2 y 5.

aguda
Las manifestaciones clínico-patológicas
incluyen datos tanto de lesión hepatocelular
como colestásica e incluye también en este
grupo las lesiones granulomatosas.

Se asocia frecuentemente a síntomas de

hipersensibilidad y el pronóstico es
generalmente bueno.
  Escalas clínicas

Diagnostico
 (5-90 días)

Proceso
secuencial "paso
a paso"
 Pruebas de función hepática

Diagnostico
 - Demostración de niveles tóxicos del fármaco en sangre
periférica.

- Determinación de metabolitos del fármaco en hígado.

Diagnostico - Niveles periféricos de IgE total.

- Demostración de la presencia de anticuerpos

circulantes contra el fármaco, como los anticuerpos
contra fracciones del citocromo-P450, sólo aplicable a un
número limitado de compuestos
 Exclusión de ingesta alcohólica

La realización de pruebas serológicas de los

virus hepatotropos A, B y C, el
citomegalovirus y el virus de Epstein-Barr
Dx diferencial (IgM anti-VHA, IgM anti-HBc, anti-VHC, PCR
VHC, IgM CMV y EBV)
Serología bacteriana (Salmonella,
Campylobacter, Listeria, Coxiella) en los casos
en los que haya síntomas de infección
bacteriana
 suspensión inmediata del fármaco
sospechoso de producir daño
hepático.

Antídoto si lo hay.

Tratamiento
Dosis dependiente. Ajustar

Cuando la reacción tóxica es

intensa y se acompaña de
síntomas graves, puede ser
necesario el ingreso hospitalario.
Fármacos de amplio uso en los que es
necesaria una monitorización
estrecha de la función hepática. TFH = test
de función hepática (incluye AST,
ALT, fosfatasa alcalina, bilirrubina total); > 3N
= valor 3 veces por encima
del límite superior del rango de normalidad.

Tratamiento
Referencias