ANTIINFLAMATORIOS NO

ESTEROIDALES

CESAR GARCIA CASALLAS

MEDICINA INTERNA
FARMACOLOGIA CLINICA
 Antecedentes Históricos

s.XVIII E. Stone  corteza del sauce

“ curación de fiebres”
1829  se aisla la salacina
“glucósido activo”

1875  se sintetisa salicilato Na

“uso fiebre reumática”
“uricosurico”
1897 Hoffman  acido acetilsalicílico
Aspirina® 1899
 Antecedentes Históricos

1899 Dresser  demostró efecto antiinflamatorio

1971 Vane  Mecanismo de acción

1991  clonada “Cox inducible”

 GENERALIDADES
Eicosanoides: productos de la
oxigenación de dihomogamma AL,
AA y A eicosapentaenoico
Prostaglandinas, prostaciclinas,
tromboxanos, leucotrienos y
lipoxinas
Inflamación
 GENERALIDADES

Esenciales para el hombre:

Serie omega 6: ácido linoleíco (18:2 n-6)
Serie omega 3: ácido alfa linoleíco (18:3 n-3)

Membranas: principal fuente de

precursores de eicosanoides
Hombre: no n-3 ni n-6: fuente principal
dieta
 BIOSINTESIS
Fosfolipasa C: hidroliza la cabeza
polar: DAG
Protein-quinasa C
PLC
PI
AA
 VIA CICLOOXIGENASA

Productos: prostaglandinas (PG),

tromboxanos (TX) y prostaciclinas (PGI)
Primer paso: catalizado por las sintasas de
endoperóxidos PGHS1 y PGHS2
Estructura de 5 carbonos, excepto el TX
 VIA CICLOOXIGENASA

Prostaglandinas: ácido prostanoico, ácido

graso de 20 carbonos con 5 anillos
Efectos:
mas potentes sobre otros mediadores
causan dolor
efectos acumulativos dependientes de la
concentración y tiempo
 VIA CICLOOXIGENASA
Efectos de las PG`s:
PGE2: estimula resorción ósea (AR)
PGE1: pueden estimular producción ósea
IL-1 y TNF: estimulan su producción
PGD2: median liberación de histamina (mastoc)
PGJ2: activ macrófagos, prod NO, apoptosis
 VIA CICLOOXIGENASA

Prostaciclinas: El precursor es la PGH2

Utiliza las sintasas de PC´s que se encuentran
en las células endoteliales y músculo liso
vascular
Producción de PGI se estimula por:
trombina, contacto con leucocitos activados
 VIA CICLOOXIGENASA
Efectos de la PGI:
Potente vasodilatador
Inhibidor de la agregación plaquetaria
Tiene efecto contrarios a los TX´s: es importante
un balance entre PGI y TX en la inflamación
 VIA CICLOOXIGENASA

Tromboxanos: precursor es la PGH2

Utiliza las sintasas de TX´s que son activadas
por las plaquetas
TXA2: estimula la activación plaquetaria,
contribuye a la agregación, contrae el
músculo liso bronquiolar y arteriolar
 VIA LIPOXIGENASA

Inserta un átomo de O2 en la estructura

molecular del AA
Producto: leucotrienos
Existen tres lipoxigenasas: 5, 12 y 15
Reducción por peroxidasas: HETE
PLT: 12 HETE y PMN: 5 HETE
 VIA LIPOXIGENASA
Célula activada

traslocación de 5-lipoxigenasa del

citosol a la membrana celular

activación x FLAP

primer metabolito : inestable

HPETE
 VIA LIPOXIGENASA

LTC4: Eosinófilos,
mastocitos, células
endoteliales y
macrófagos
PMN y
macrófagos
 VIA LIPOXIGENASA
Productos:
Mayores mediadores inflamatorios: enfermedad
inflamatoria intestinal, asma, artritis reumatoide
5-HETE y 5-HPETE: estimulan generación de
superóxido en PMN
LTB4: aumenta adhesión de leucocitos a células
endoteliales, lo cual es estimulado por TNF-alfa
 VIA LIPOXIGENASA
Productos:
Factor quimiotáctico para PMN
Es responsable de los signos locales de la
inflamación
Estimula en células T: INF alfa e IL-12 y en los
monocitos IL-1
 AINEs
Mecanismo acción
Menbrana fosfolipidos
  fosfolipasa A2
Acido Araquidónico  Lipooxigenasa

Ciclooxigenasa    AINEs
(COX)
 
COX -1 COX-2
estómago, intestino cel.inflamación
riñón, plaquetas (diferentes órganos: riñón,
cerebro, hueso)

 
CONSTITUTIVA INDUCIBLE/CONSTITUTIVA
ROL DE LAS PROSTAGLANDINAS

1. Citoprotector gástrico
2. Renal
3. Hemostasia
4. Ovario - reproducción
5. Dolor
6. Inflamación
 AINEs

EFECTOS FARMACOLOGICOS

Analgésico
Antiinflamatorio
Antipirético
Antiplaquetario
 AINEs

Antipirético

• Participación de COX2
• Interleukinas y otras citocinas (+) PG
en endotelio cerebral  neuronas área
preóptica
 ANALGESICOS Y ANTIPIRETICOS

La producción de calor (aumento del

metabolismo celular, actividad muscular,
escalofríos involuntarios) y la conservación
de calor (vasoconstricción, conducta en la
que se prefiere el calor) mantienen un
equilibrio con las pérdidas de calor
(pérdidas obligadas: evaporación, radiación,
convección, conducción; vasodilatación,
sudoración y conducta en la que se prefiere
el frío).
 AINEs
FARMACOCINETICA

Absorción  casi completa

Metabolismo 1er paso  escaso o nulo
Unión albúmina  alta (90%)
Volumen distribución  pequeño
Eliminación  renal
 AINEs
Clasificaciones necesarias de manejar

 Estructura química
 Efecto farmacológico
 Selectividad frente a COX1 y COX2
 Vida Media
 CLASIFICACION por
ESTRUCTURA QUIMICA

 SALICILICOS
Ac.acetilsalicílico

 PIRAZOLONICOS
Fenilbutazona
Propifenazona
Dipirona/metamizol ()
 CLASIFICACION por
ESTRUCTURA QUIMICA

 ANILINICOS
Paracetamol

 FENNAMATOS
Ac. Mefenámico
Ac.Meclofenámico
Clonixinato lisina ()
 CLASIFICACION por
ESTRUCTURA QUIMICA
 FENILPROPIONICOS
Ibuprofeno
Ketoprofeno ()
Flurbiprofeno
Naproxeno

 AC.ACETICOS
Indometacina
Diclofenaco ()
Ketorolaco ()
 CLASIFICACION por
ESTRUCTURA QUIMICA

 ENOLICOS
Piroxicam
Tenoxicam ()
Meloxicam ()

 NO ACIDICOS
Nimesulida
Nabumetona
 CLASIFICACION SEGUN
INHIBICION DE COX
aspirina dosis bajas
 selectiva COX1 

indometacina, ibuprofeno
 no selectiva COX 
piroxicam, diclofenaco,
naproxeno

 selectiva COX2  nimesulide, nabumetona,

meloxicam
 inhibidores
especificos COX2  celecoxib, rofecoxib
CLASIFICACION SEGUN VIDA
MEDIA

Vida ½  horas
Aspirina (0.25)
Diclofenaco (1.1)
Ketoprofeno (1.8)
Ibuprofeno (2.1)
Mefenámico (2-5)
Flurbiprofeno (3.8)
Indometacina (4.6)
CLASIFICACION SEGUN VIDA
MEDIA
Vida ½  horas
Celecoxib (11)
Naproxeno (14)
Sulindaco (14)
Rofecoxib (17)
Nabumetona (26)
Piroxicam (57)
Tenoxicam (60)
Fenilbutazona (68)
 AINEs

(1) Efectos Gastrointestinales

(2) Efectos Renales
(3) Efectos Hipertensivos
(4) Efectos Hematológicos
(5) Efectos Ginecológicos
 AINEs

(1) Efectos Gastrointestinales

“Interfieren con rol citoprotector de
prostaglandinas (Cox1) a factores endógenos y
exógenos”

Mucusbicarbonatomicrocirculación

“COX2 función en etapa reparación”

¿ impacto clínico?
 AINEs

Mecanismos involucrados en la gastropatía de AINEs

 Relación salicilemia y efectos
farmacodinamicos - tóxicos
Mortal respiratoria y renal
160
Grave Coma,
hipoprotrombinemia
110
Moderada Fiebre, acidosis metabólica,
deshidratación
80
Leve Hiperventilación, tinitus

50
Antiinflamatorio
Uricosúrico
20
10 Analgésico Gastropatía, alergias
Antipiretico
0 Antiplaquetario
 AINEs

(2) Efectos Renales

“Autacoides rol protector de la

hemodinamia renal en situaciones donde
existe una perfusión renal reducida”
 Efectos de las prostagalndianas a nivel
renal
PGI2 Arteriolas intrarenal Vasodilatación
Arteriola Aferente Vasodilatación
Arteriola Eferente Vasodilatación
Ovillo glomerular Vasodilatación
Mesangio glomerular Aumento de la TFGç
Aparato yuxtaglomerular Liberación de renina
PGE2 Arteriola Aferente Vasodilatación
Mesangio glomerular Aumento TFG
Asa Ascedente de henle Inhibición e sodio ATPasa
Tubulo colector, intertisio Inhibición ADH

PGG2 ASA ascendente de henle Inhibición de sodio ATP asa

PGH2 ASA ascendente de henle Inhibición de sodio ATP asa

Troboxano Mesangio Glomerular Vasoconstricción

Arteriolas intrarenales Vasoconstricción
Curr Opin Crit Care 2001, 7:393–400
 AINEs

(2) Efectos Renales

“Alteran la función normal al interferir
con síntesis
de prostaglandinas (Cox1-Cox2) que participan en:”

• filtración glomerular (¿Cox2?)

• flujo renal
• excreción sodio – agua
 excreción urinaria de PGE2 y 6 keto-PGF1

Nefritis intersticial y Necrosis tubular aguda

EFECTOS RENALES DE LOS AINES

HOMEOSTASIS DE SOLUTOS
Disminución de la Excreción de Sodio (PGE2)
-Ganancia de Peso
-Edema periférico
-incremento de la Presión arterial
-falla cardiaca congestiva

Disminución de la excreción de Potasio (PGI2)

• Hipercalemia

Hemodinámica renal
• Falla renal Aguda
Journal of Pain and Symptom Management 2002;23:4S
 FACTORES DE RIESGOS
ESTUDIO CONDICION FISIOPATOLOGIA

Komhooff Kidney Inter 2000;58:2420 Reducción de volumen Vasoconstricción de la arteriola

Yang Am J Physiol1998;274:f18 Falla cardiaca aferente
Yaved J Clin Invest 1985;45:1475
Calcineurinicos

Quintero Nefron1986;42:298 Cirrosis Disminución de la resistencia

Delong Am J Respir Cell 1999;20:493 Sepsis
Masferrer J Clin Invest 1990;86:1375
Anestesia General
Perdidas gastrointestinales
vascular periférica y
disminución del flujo
plasmático renal

Brater Am J Med 1999;107:70s Insuficiencia renal crónica Falla renal oculta

Komers J Clin Invest 2001;107:889 Anciano
Murray 1992;33:385
Síndrome nefrotico

Komers J Clin Invest 2001;107:889 Diabetes Tipo 2 Incremento de Expresión de

Murray 1992;33:385 Hipertensión arterial COX2
Estenosis de Arterias R Aumento en el Tono presor

Curr Opin Crit Care 2001, 7:393–400

SINDROMES CLINICOS ASOCIADOS A
LOS AINES

• NEFRITISINTERSTICIAL AGUDA
• Pacientes ancianos
• Se presenta luego de meses o años de consumo
• Otras manifestaciones de alergia son raros
• De aparición insidiosa y con proteinuria en rango
nefrótico
• Diagnostico por biopsia

Brezin New Ing J Med 1979;310:1271

Finkelstein Am J Med 1982;72:81
SINDROMES CLINICOS ASOCIADOS A
LOS AINES

• Nefropatía membranosa se ha reportado

(Campistol et al. 1989; Grcevska et al
1993)
• La mejoría con el retiro del medicamento
hace diagnostico diferencial
• Vasculitis generalizada se ha reportado de
manera anecdótica (Grennan et al
1979;Mordes 1980)
 AINEs
(3) Efectos Hipertensivos
PG: rol en tono vascular y excreción de
sodio
Interacción con fármacos
antihipertensivos

(4) Efectos Hematológicos

• Alt. Agregación plaquetaria (PlaquetasCOX1)
• Anemia Aplástica
• Neutropenia
• trombocitopenia
 AINEs
(5) Efectos Ginecológicos

• Ovulación e implantación (COX2)

• Sangrados
• Retardo/prolongación parto
 AINEs
(6) Otros

• Reacciones Pseudoalérgicas
• Broncoespasmo
• Hepatotoxicidad

“Celecoxib grupo sulfonamida”: alergia a sulfas

 AINEs
CRITERIOS DE ELECCION

 Efecto buscado:
analgésico, antipirético, antiinflamatorio
antiagregante plaquetario
 Edad del paciente
 Estado patológico
 Duración del tratamiento
 DOLOR

(1) CARDIOVASCULARES
contracción arteriolar y venosa
 contractilidad y frecuencia cardiaca
 consumo O2

(2) RESPIRATORIOS
• Alteración mécanica respiratoria
 DOLOR

(3) HIDROELECTROLITICOS
retención de liquidos y Na+
Excreción de K+ Mg++

(4) GASTROINTESTINALES
• motilidad intestinal
•  Irrigación visceral
 DOLOR

(5) METABOLICOS
consumo glucosa
gasto reservas energéticas
balance nitrogenado (-)

(6) EMOCIONALES
• miedo
• Ansiedad
• insomnio
 AINEs

¿Que parámetros tenemos que

considerar para obtener una
“BUENA” analgesia?
 AINEs

 Dosis y frecuencia adecuada

 Tener presente efecto “techo”
 Elección de vía de administración
 Evaluar uso de coadyuvantes
 Evaluar uso de terapia no
farmacológica
 AINEs

¿Que rol tendrían estos fármacos en la

angiogénesis y tumorogénesis?

Cox 2 se expresa en numerosos tipos de

tumores
( colon, vejiga, páncreas, prostata, mama...)
 Estudios epidemilógicos evidencian que uso
ASA se asocia a un menor riesgo de cáncer de
colon
ASPIRINA
 ASPIRINA

USOS CLINICOS
Analgésico, antiinflamatorio y
antipirético
Reduce ataques transitorios de
isquemia y trombosis coronarias
 ASPIRINA

DOSIFICACION
Dosis analgésica o antipirética: 500 -
600mg cada 4 horas
Niños: 50-75mg/kg/día
Dosis antiinflamatoria: 3.2 a 4 gr día
 ASPIRINA

Efectos adversos
TGI: irritación directa, absorción en el
estómago de salicilato no ionizado o
inhibición de PG protectoras
Salicilismo: vómitos, tinnitus, hipoacusia
y vértigo dosis altas
 ASPIRINA
Efectos adversos
Dosis tóxicas bajas: alcalosis respiratoria por
hiperventilación
Dosis tóxicas moderadas: acidosis
metabólica, deshidratación
Dosis tóxicas graves: cardiotoxicidad
Dosis tóxicas mortal: insuficiencia renal y
respiratoria
 ASPIRINA

Contraindicación
Hemofílicos
Embarazo
SALICILATOS NO ACETILADOS

Son eficaces como antiinflamatorios

Menos eficiencia analgésica
Usos: asma, hemorragias y
disfunción renal
Dosis: igual a la aspirina
 CELECOXIB
Inhibidor altamente selectivo de COX-2
VM: 11 horas
Alta unión a proteínas plasmáticas
Metabolismo hepático
Dosis 100-200mg 2 veces al día
En osteoartritis: = AINES
 DICLOFENACO
Inhibidor no selectivo
Disminuye la biodisponibilidad del AA
Buena absorción VO
Efectos adversos: malestar gastrointestinal,
hemorragia gastrointestinal y úlceras
 ETODOLAC
Derivado racémico del ácido acético
VM: 6.5 horas
Ligeramente mas selectivo en COX-2 (10:1)
Buena absorción VO
Alta unión a proteínas plasmáticas
Dosis: 400-600mg/día
 FENOPROFENO
Derivado del ácido propiónico
Efectos adversos: Nefritis intersticial, nauseas,
dispepsias, edema periférico, exantema,
prurito, efectos CV y de SNC
 FLURBIPROFENO
Inhibidor no selectivo
Afecta síntesis de NO y TNF
Eficacia = ASA y otros AINES
Efectos adversos = otros AINES
 INDOMETACINA
Potente inhibidor COX no selectivo
Inhibe fosfolipasa A y C, reduce la migración
de PMN y proliferación de células T y B
Usos: gota y espondilitis anquilosante
Igual efectivo que otros AINES potentes y
menos tóxicos
Efectos adversos: dolor abdominal, diarrea,
hemorragia GI y pancreatitis
 KETOPROFENO
Inhibidor no selectivo COX y lipoxigenasas:
no representa superioridad analgésica
Dosis: 100 - 300mg día
Usos: AR, osteoartritis, gota, dismenorrea
 KETOROLACO
Uso como analgésico
Reemplazo de morfina
Toxicidad renal y úlcera péptica: En uso de
más de 5 días
Retiro mercado
 Otros
Meloxicam: absorción lenta
Nabumetona: mas costoso, menos
efectos GI ( dosis < 1000mg/día)
Oxaprozina: VM prolongada ( 50-60
horas)
Piroxicam: t1/2 prolongada, inhibidor COX
no selectivo, PMN y radicales de O2
 Otros
Rofecoxib, celecoxib: COX 2 muy selectivo.
Uso principal en osteoartritis.
Fuera del mercado por lesiones CV y C!
Sulindac: suprime la poliposis intestinal
familiar y la incidencia de CA GI.
Insuficiencia renal y síndrome nefrótico