Teorías de Unión Enzima-Sustrato

• Llave-Cerradura

• Induced Fit
 Unión Tipo Llave-Cerradura

• Este modelo propone una unión ajustada y exacta

entre enzima y sustrato.
• Este modelo no explica cómo una enzima puede
reaccionar con varios sustratos.
• Se necesita cierto “espacio” entre enzima y sustrato
para que este último se convierta en producto.
 Unión tipo “Induced fit”

• Modelo de Koshland de “Encajamiento inducido”.

• El sustrato induce al sitio activo de la enzima a cambiar de
forma.
• La enzima y el sustrato cambian de forma para maximizar las
interacciones moleculares.
• Al final el sitio activo es complementario al estado de
transición de la reacción.
Ejemplo de Inhibición tipo Encaje
inducido
 Cinética Enzimática

Ecuación de Michaelis-Menten
Km=cte. de Michaelis-Menten

¿Cuánto vale v cuando [S] es igual a Km?......... ¿y cuando [S] tiende a infinito?
Ecuación de Michaelis-Menten

(tomando inversas…)

Ecuación de Lineweaver-Burk
 Inhibidores Enzimáticos

• Muchas de las drogas usadas en la

actualidad actúan como inhibidores
enzimáticos.

• Un inhibidor es una sustancia que se une a

una enzima y disminuye su actividad.

• Los inhibidores se clasifican en:

– Inhibidor Reversible
– Inhibidor Irreversible
 Inhibidores Reversibles

• Se caracterizan porque la unión entre el

inhibidor y la enzima es de tipo no
covalente.

• Los inhibidores reversibles pueden ser:

– Competitivos
– No competitivos
– Acompetitivos
– Mixtos
 Inhibidor Competitivo

Compite con el sustrato por el sitio activo de la enzima

Estructuralmente se parece al sustrato.
Inhibidor Competitivo
Inhibidor No Competitivo
Inhibidor No Competitivo
Inhibidor Acompetitivo
Inhibidor Acompetitivo
Tipos de Inhibidores Enzimáticos
 Inhibidor Irreversible

• Es un inhibidor que se une fuertemente a la

enzima, generalmente con una unión de tipo
covalente.
• Si se llega a disociar de la enzima, lo hace de
manera muy lenta.
• Ejm: La aspirina es un inhibidor irreversible
de la enzima ciclooxigenasa
• Ejm: La penicilina es un inhibidor irreversible
de la enzima transpeptidasa.
 Aspirina inhibe la enzima ciclooxigenasa

Prostaglandinas: Moléculas mediadoras de la inflamación, dolor, fiebre

Aspirina (ácido acetilsalicílico) acetila a la enzima COX y se libera ácido salicílico
Ejemplo de un Inhibidor tipo Estado de transición

NH2 OH

N Adenosin- N
N N
deaminasa
N N N N
Ribosa Ribosa

Adenosina Inosina

HO NH2
HO H
H N N
N

H N N
N N
N Ribosa
Ribosa
E.T. Coformicina

Inhibidor Tipo Estado de

Transición
Lugar de Acción de las Drogas

• Lípidos
• Carbohidratos
• Proteínas
– Proteínas transportadoras (carriers)
– Proteínas estructurales
– Enzimas
– Receptores

• Acidos nucleicos (ADN, ARN)

 RECEPTORES: Definiciones

• Los receptores son proteínas o glicoproteínas que se

encuentran embebidas en membranas celulares o en
el núcleo.

• Cualquier agente químico endógeno o exógeno que

se une a un receptor (R) se le llama ligando (L).

• La unión del ligando al receptor puede causar una

respuesta biológica positiva o negativa.

L+R L-R Rpta. biológica (+) ó (-)

 Definiciones

• Los ligandos que activan o desactivan un

receptor se llaman Mensajeros primarios
(Primeros mensajeros).

• Los mensajeros primarios pueden ser:

– Hormonas
– Neurotransmisores
– otras sustancias endógenas (Ejm: PGs)
– sustancias exógenas (drogas, bacterias, virus,
etc.)
 Características de receptores
• La unión del Ligando al Receptor es por medio de
interacciones moleculares: enlace iónico, dipolo-
dipolo, puentes de hidrógeno, fuerzas hidrofóbicas,
fuerzas de van der Waals, Charge transfer.

• Algunos receptores requieren un ligando para su

activación, otros requieren dos.

• La unión del L al R debe ser lo suficientemente fuerte

para producir cambios conformacionales en el R,
pero no tan fuerte para que así el L pueda salir del R.

• Diferencias entre Enzimas y Receptores??

 Tipos de Respuesta biológica

• Inmediata:
Apertura de un canal de iones

• Mediata:
Serie de eventos bioquímicos que
pueden resultar en la liberación de
“Segundos Mensajeros" (Ejm: AMPc)
Respuesta Inmediata
Respuesta Mediata
 Tipos de Ligando

• Agonista: agente que se une al R y produce

la máxima respuesta biológica.

• Agonista parcial: agente que se une al R y

produce una respuesta biológica menor que
la máxima.

• Antagonista: agente que se une al R, pero no

produce respuesta biológica
 Definiciones

• Afinidad:
La capacidad o tenacidad con que la droga
(ligando) se une al R. Está definida por las
interacciones moleculares entre el L y R.

• Eficacia:
Habilidad de la droga (ligando) de provocar
cambios conformacionales en el R y que
terminan en una respuesta biológica.
Curva Dosis-Respuesta
Comparando 2 Drogas

Log Dose
Comparando 2 efectos de la misma droga
Tipos de Agonistas
• Agonista: Tiene afinidad y eficacia

• Agonista parcial: tiene afinidad, pero poca

eficacia.

• Antagonista: Tiene afinidad, pero cero

eficacia.

• ED50 (DE50): Dosis Efectiva Media,

concentración del agonista a la cual se
obtiene el 50% de la respuesta biológica
máxima.
 Tipos de Antagonistas

• Competitivo: Compite con el ligando natural por el

sitio de unión con el R. Al aumentar la concentración
del ligando, se recupera la respuesta.

• No Competitivo: Se une al R en un sitio diferente al

lugar de unión del ligando. No compite con el
ligando. Al aumentar la concentración del ligando, no
aumenta la respuesta biológica.

• Los antagonistas pueden ser reversibles o

irreversibles (formación de enlace covalente entre el
ligando y el receptor).
Antagonista Competitivo
Antagonista No Competitivo
Familias de Receptores

• Superfamilia tipo 1

• Superfamilia tipo 2

• Superfamilia tipo 3

• Superfamilia tipo 4
 Tipo 2
Tipo 3

Tipo 4
Tipo 1
 Superfamilia Tipo1

• Es de tipo canal de iones.

• El receptor consta de 4 ó 5 subunidades.
• Generalmente requieren 2 moléculas de
ligando para activar al receptor y abrir el
canal de iones.

• Ejm:
Receptor nicotínico de acetilcolina
(nAChR) : Ach y nicotina son los ligandos

Receptor de GABA: el ligando es GABA

 Receptor de Acetilcolina

La ACh se une por 1 a 2 mseg al R, en ese lapso entran 20000 cationes de Na

Receptor de Acetilcolina
 Antagonistas de Acetilcolina

Chondodendron tomentosum
d-tubocurarina
O “curare”

N(CH3)3
O
Acetilcolina (ACh)
Tetrodotoxina
Pufferfish (Pez fugu, Pez globo)
Delikatessen
Interacción de tetrodotoxina con grupos con carga negativa en el R??
Phyllobates aurotaenia

Batrachotoxina Indios Chocó, Colombia

 Batrachotoxina
• Es uno de los venenos más potentes
que se conocen.

• LD50 en ratones es 2 mg/Kg.

• Mantiene los canales de Na

permeables. Su acción es revertida por
la tetrodotoxina.
 Saxitoxina

Mecanismo de acción similar al de Tetrodotoxina

dinoflagelado