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ANTIINFLAMATÓRIOS 

NÃO ESTEROIDAIS

(AINES)

ProF. GIOVANNI TAVARES
ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO 
ESTEROIDAIS (AINES)

 Uma das classes mais vendidas no mundo 

 Combate  a  febre  e  a  dor  aguda  e  crônica  – 


associados à inflamação

 Aplicações: distúrbios musculoesqueléticos

 Mecanismo  de  ação  semelhantes,  mas  com 


particularidade 
 Redução das Prostaglandinas
Injúria celular
Fosfolipídeos
Citocinas (IL­1)
Fosfolipase A2

Ácido araquidônico

Lipoxigenases Cicloxigenases

Leucotrienos Prostaglandina G2 (PPG2)

peroxidases
Prostaglandina H2 (PGH2)
Injúria celular
Fosfolipídeos
Citocinas (IL­1)
Fosfolipase A2
(leucócitos/plaquetas)

Ácido araquidônico

Lipoxigenases Cicloxigenases

Leucotrienos Prostaglandina G2 (PPG2)

peroxidases
Prostaglandina H2 (PGH2)

Prostaglandinas  Tromboxanos Prostaciclinas


Pró­inflamatórias (TXA2) (PGI2)

PGD2 PGE2 PGF2


­  Vasodilatação
­ ↑ Permeabilidade capilar
Prostaglandinas 
- Dor
Pró­inflamatórias
- Quimiotaxia

- Vasoconstrição
Tromboxanos - Agregação plaquetária
(TXA2) - Proliferação de células musculares lisas

- Principal prostanóide produzido pelas 
células endoteliais
Prostaciclinas - Vasodilatação
(PGI2) - Inibição da agregação plaquetária
- Relaxamento das células musculares lisas
CICLOXIGENASES
(COX)

COX­1  COX­2 
COX­3  (?)
Constitutiva Induzível

Maioria das células Local da inflamação Alternativa de 


(renais, gástricas e  (IL­1, TNF­α) COX1
plaquetas) Presente no 
SNC
células endoteliais, 
ovários, útero, 
cérebro, medula 
espinhal, rins e 
outros órgãos
MECANISMO DE AÇÃO

AINES

Inibição da COX­1 Inibição da COX­2

Efeitos colaterais Efeitos 
TGI, rins antiinflamatórios

Fármacos seletivos 
para a COX­2
MECANISMO DE AÇÃO
EFEITO ANTIPIRÉTICO

 Hipotálamo: controle da temperatura corporal

 AINES: Inibição da produção de prostaglandinas no 
hipotálamo

Reação  Endotoxinas  IL­1


inflamatória bacterianas

PGE2

­
AINES
Hipotálamo

↑ T ºC
­ Aspirina, Paracetamol, Dipirona, Ibuprofeno
EFEITO ANTIPIRÉTICO

 COX:
 COX­2
 COX3: pode estar implicada na febre

 Ativação dos mecanismos de termorregulação:
 Dilatação dos vasos sanguíneos superficiais
 Sudorese

 Temperatura normal não é afetada
EFEITO ANALGÉSICO
 Dor associada à inflamação ou lesão tecidual

 Eficazes:
 Bursite, artrite, dor de dente, dor por metástases cancerosas, dores musculares e de
origem vasculares
 Combinação com opióides: pós-operatório
 Cefaleias: ↓ prostaglandinas - ↓ vasodilatação cerebral

Lesão tecidual,  PGE2 e PGI2 Sensibilização 

­
inflamação dos nociceptores

AINES
EFEITOS ANTIINFLAMATÓRIOS

 Redução  das  prostaglandinas  vasodilatadoras 


(PGE2, prostaciclinas):
 Menor vasodilatação
 Indiretamente: menos edema

 Não  há  redução  sobe  o  número  de  células 


inflamatórias
EFEITO ANTITROMBÓTICO

 Inibição irreversível da COX plaquetária

 Prolonga o tempo de sangramento

 Efeito persiste por 8­10 dias
QUÍMICA E FARMACOCINÉTICA

 São ácidos orgânicos fracos;

 Boa absorção por via oral;

 Biodisponibilidade  não  modificada  pela  presença  de 


alimentos; 

 Liga­se fortemente a proteínas; 

 Metabolização: hepática;

 Excreção: renal.
CLASSIFICAÇÃO

 Química

 Atual
CLASSIFICAÇÃO QUÍMICA

Derivados do ácido salicílico
Aspirina (Ácido acetilsalicílico), salicilato de sódio, trissalicilato 
de magnésio e colina, diflunisal, sulfassalazina
Derivados do para­aminofenol
Paracetamol ou Acetaminofeno
Ácidos Indolacético e Indenacético
Indometacina e Sulindaco
Ácidos heteroaril acéticos
Tolmetina, Diclofenaco, Cetorolaco
Ácidos Arilpropiônicos
Ibuprofeno, Naproxeno, Flurbiprofeno, Cetiprofeno, 
Fenoprofeno, Oxaprozina
Ácidos Antranílicos (fenamatos)
Ácido mefenâmico, Ácido meclofenâmico
CLASSIFICAÇÃO QUÍMICA
Ácidos Enólicos
Piroxicam, Meloxicam
Derivados Pirazolônicos
Antipirina, Aminopirina, Dipirona, Fenilbutazona, Feprazona
Alcanonas
Nabumetona
Furanonas diaril substituídas
Rofecoxib
Pirazóis diaril substituídos
Celecoxib
Sulfonanilidas
Nimesulida
CLASSIFICAÇÃO ATUAL DO AINES

INIBIDORES SELETIVOS DA COX­1

Aspirina (baixas doses)

INIBIDORES NÃO SELETIVOS DA COX

Aspirina (altas doses), piroxicam,  indometacina, diclofenaco, 
ibuprofeno, nabumetona

INIBIDORES SELETIVOS DA COX­2

Meloxicam, etodolaco, nimesulida, salicilato

INIBIDORES ALTAMENTE SELETIVOS DA COX­2

Celecoxibe, paracoxibe, etoricoxibe, lumiracoxibe
COMPARAÇÃO DA SELETIVIDADE DE 
AINES
INIBIÇÃO DA COX­1: EFEITOS INDESEJÁVEIS

 Inibição da COX­1: redução da PGE2

 Consequências:
 Redução da proteção da mucosa gástrica
 Aumento da secreção gástrica
PLC: fosfolipase C – conversão do fosfatidilinositol­4­5­bifosfato (IP2 – 
PIP2) em fosfatidillinositol­1,4­5­trifosfato (IP3) e diaciglicerol (DAG);
AC: Adenilato ciclase; PKC: proteina C quinase; PKA: proteínas quinase A
INIBIÇÃO DA COX­1: EFEITOS INDESEJÁVEIS

 Gastropatia:  erosão,  ulceração,  perfuração  e 


hemorragia

 Proporcional a dosagem e ao tempo de uso

 Administração de análogos das prostaglandinas
 misoprostol pode diminuir a lesão gástrica produzida pelo 
AINES 

 Vimovo:  naproxeno  associado  ao  esomeprazol 


magnésio) 
INIBIÇÃO DA COX1: EFEITOS INDESEJÁVEIS

Efeitos renais

Prostaciclinas, PGE2 E PGD2

 Ações: vasodilatação – diminuição da resistência vascular 
renal e aumento da perfusão ao órgão

 Inibição da COX­1
 Vasoconstrição renal aguda, isquemia medular e insuficiência renal aguda

 Diminuição do fluxo sanguíneo renal: 
 Resposta: estimulação do SRAA – retenção de Na+ e 

H2O, edema, ↑ PA
INIBIDORES SELETIVOS DA COX­2: 
EFEITOS CARDIOVASCULARES
 COX­1: plaquetas e células endoteliais vasculares
 Responsável pela produção de Tromboxane A2 (TX A2)
 efeito  pró­trombótico:  aumento  da  agregação  e  adesão 

plaquetária – vasoconstrição

 COX­2: formação de prostaciclinas endotelial
 Participação no processo aterosclerótico
 Efeito  antitrombótico,  vasodilatação  e  redução  da 

agregação e adesão plaquetárias

 Inibidores  da  COX­2:  desequilíbrio  entre  as  prostaciclinas  e  a 


TX A2: 
 ↑ eventos trombóticos  e cardiovasculares
INIBIDORES SELETIVOS DA COX­2: 
OUTROS EFEITOS

 Efeitos renais
 Doenças renais: ↑ Prostaglandinas e prostaciclinas
 Vasodilatação ­ Mantem a taxa de filtração glomerular 

 Inibição da COX: prejudicial para doentes renais

 Efeitos hepáticos
 ↑ AST  e ALT
 Insuficiência hepática: rara
ALGUNS AINES DE 
IMPORTÂNCIA CLÍNICA
ASPIRINA

 Inibidor irreversível da COX­1 e COX­2
ASPIRINA

Em baixas doses: 100 mg/dia (81 mg/dia) – Protetor 
cardiovascular

 Ação antiplaquetária –Inibição irreversível da 
COX plaquetária

 Leve prolongamento do tempo de sangramento
 1 semana: efeito duplicado

 Interfere em mediadores químicos do sistema da 
calicreína
 Inibe a aderência de granulócitos à vasculatura lesada
ASPIRINA

Altas doses

 Propriedades:
 Antiinflamatório
 Antipirético 
 Analgésico

 Inativação irreversível das COX­1 e COX­2
 166 vezes mais potente como inibidor da COX­1 em relação à COX­2

 Rápida absorção oral

 Metabolização hepática (75%)

 Eliminação:
 Baixas doses: cinética de 1ª ordem (meia­vida de 4 h)
 Altas doses: cinética de saturação (meia­vida de 15 h) 
ASPIRINA

 Uso regular reduz o câncer de colo e retal
 inibidores  seletivos  da  COX­2  podem  ser  mais 
eficazes

 Evidências  preliminares  de  que  reduz  o  risco  da 


doença de Alzheimer e retarda seu início

 Diarréia induzida por radiação
ASPIRINA

Efeitos indesejáveis

 Doses terapêuticas:
 Sangramentos gástricos

 Grandes doses:
 Salicilismo:  tonteira, surdez, zumbido, vertigem, 
náuseas e vômitos

 Doses tóxicas (auto­envenenamento)
 Acidose metabólica
ASPIRINA

Cuidados

 Interação medicamentosa: warfarina 
 Deslocamento das proteínas
 Efeito sobre as plaquetas

 Síndrome de Reye
 Administração da aspirina para infecção viral
 Hepatite fuminante e edema cerebral 
 Mortalidade: 20­40% 
 Preferir o Paracetamol
PARACETAMOL

 Agente analgésico e antipirético

 Atividade antiinflamatória relativamente fraca

 Inibidor seletivo da COX­3

 Farmacocinética:
 Administração oral – boa absorção
 Inativação hepática – conjugado
 Meia­via: 2 a 4 h
 Doses tóxicas: meia­vida 4­8 h
PARACETAMOL

Efeitos indesejáveis

 Doses terapêuticas: pouco comum

 Doses tóxicas (2 a 3 vezes a dose terapêutica) ­ 
Hepatotoxicidade 
 saturação da glutationa
PARACETAMOL

N­acetil­benzoquinona imina
PARACETAMOL

 Tratamento:
 Lavagem gástrica
 Acetilcisteína (↑ glutationa)

 Vantagens:
 não interfere com a agregação plaquetária ;
 não interfere com a ação dos anticoagulantes orais;
 não modifica o equilíbrio ácido­base;
 não está associado ao síndrome de Reye em crianças.
OUTROS ANTIINFLAMATÓRIOS NÃO SELETIVOS

 Diclofenaco
 Efeitos gastrintestinais – 20% dos pacientes

 Ibuprofeno
 Doses menores eficácia analgésica, mas não antiinflamatória

 Cetoprofeno
 Inibe a COX e lipoxigenases

 Cetorolaco
 Uso sistêmico – analgésico
 Substituto da morfina 

 Piroxicam/Tenoxicam
 Meia­vida prolongada – administração 1 vez ao dia
INIBIDORES SELETIVOS DA COX2

 Objetivo:  manter a eficácia dos representantes não­
seletivos, sem seus efeitos adversos

 Ausência de efeitos adversos presentes nos AINES 
não seletivos
INIBIDORES SELETIVOS DA COX2 
(COXIB)

 Meloxicam, valdecoxibe, nimesulida, etodolaco, 
celecoxibe, parecoxibe, etoricoxibe, rofecoxibe

 Efeitos analgésicos, antipiréticos  antiinflamatórios 
semelhantes aos AINES não­seletivos
 Menos efeitos colaterais gastrintestinais

 Não tem impacto sobre a agregação plaquetária 
(COX­1)
 Não tem efeitos cardioprotetores
DESVANTAGENS DOS INIBIDORES SELETIVOS DA COX2

 Efeitos colaterais:
 Aumenta a incidência de edema e hipertensão
 Eventos cardiovasculares
 Hepatotoxicidade

 Maior custo
 Avaliação do custo­benefício
 Idosos – reações digestivas
DESVANTAGENS DOS INIBIDORES SELETIVOS DA COX2