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Dislipidemia Diagnóstico e Tratamento Joana Dantas Serviço de Nutrologia – HUCFF/UFRJ LIPÍDIOS • Triglicerídeos ( esterificação do glicerol ) – AG + glicerol • Ácidos Graxos - Saturados (laurítico, miristico, palmitoato, esteárico) - Monoinsaturados (oleico) - Poliinsaturados (linoleico e aracdônico = ômega 6) (EPA e DHA = ômega 3) • Fosfolipídeos • Colesterol - livre ou esterificado - forma ác. biliares, hormônios esteróides e vit. D Ác. Elaídico Lipídios • Fórmula de FRIEDEWALD LDL –c = CT – (HDL-C+ TG/5) • Não pode ser utilizada se TG > 400 mg/dl APOPROTEÍNAS: • Proteínas presentes no invólucro hidrofílico das lipoproteínas • Função estrutural • Interação com receptores da membrana e co-fatores enzimáticos LIPOPROTEÍNAS Partículas de transporte de lipídios e colesterol Tipo Densidade Mob. Eletr. Origem Lipídeos Quilomicron < 0.95 Origem Intestinos 85% Tg VLDL < 1.006 Pré - ß Fígado 55% Tg 20%Col IDL 1.006 – 1.019 ß VLDL 35% col 25% Tg LDL 1.019 – 1.063 ß IDL 60% col 5% Tg HDL 1.063 – 1.125 a Fígado,intestino 25%fosfol plasma 20 % col 5% Tg Via Exógena do Metabolismo dos Lipídios Intestino Colesterol e TG da dieta Quilomícrom Quilomícrom - A-I, A-IV, C-II e C-III remanescente LP lipase Fígado TGs LP lipase TGs Receptor de Tecido muscular Remanescente (LPR) e Tecido Receptor adiposo De LDL Via Endógena do Metabolismo dos Lipídios LPL Lipase lipoprotéica Macrófago Apo B100 LDL Tecido IDL LPL adiposo LDL l LPL receptor VLDL pequena Lipase hepática VLDL Lipase hepática grande Fígado HDL METABOLISMO VIA EXÓGENA VIA ENDÓGENA LIPÍDICO LDL Ac. Biliares GORDURA + ALIMENTAR Colesterol Apo B 100 Receptor FÍGADO LDL  Colesterol Receptor endógeno TECIDOS INTESTINO Colesterol LDL EXTRA HEPÁTICOS alimentar Quilomicron Receptores VLDL IDL HDL Apo E, C II, B-48 CETP Apo E, B-48 Apo E, C II, B 100 Apo E, B-100 Apo A I, A II capilar capilar Plasma LCA T LP Lipase FFA Tec. Adiposo Tec. Adiposo LP Lipase FFA e Muscular e Muscular Transporte reverso do HDL Transporte reverso do HDL Tangier Disease Transporte reverso do HDL Transporte reverso do HDL Transporte reverso do HDL Transporte reverso do HDL LDL-R Transporte reverso do HDL LDL-R 50% of HDL C may Return to the liver On LDL via CETP Papel da CETP na troca TG/Éster de colesterol TG TG VLDL CETP HDL HDL CETP LDL CE CE HIPERLIPEMIAS PRIMÁRIAS SECUNDÁRIAS HIPERLIPEMIAS SECUNDÁRIAS COLESTEROL  TGL Hipotireoidismo DM Sindrome Nefrotica Obesidade Doenças biliares Álcool Gravidez Estrogênios orais Disglobulinemia Acromegalia/Corticóides Porfiria intermitente aguda Imunossupressores Anorexia nervosa Uremia Anabolizantes Tamoxifen/Interferon Progestágeno HIV / Inibidores de protease Diuréticos Isotretinoína Ciclosporina Lipodistrofia Gravidez B bloqueadores Dislipidemias Familiares - Hipertrigliceridemias Distúrbio Gene Herança Padrão/LP Manifestação Deficiência Pancreatite Familiar de LLP LLP Recessiva I, V Xantomas Eruptivos (hiperquilomicronemia) TG 1500-5000mg/dl ** Deficiência Xantomas Eruptivos raros Familiar de Apo-CII Apo-CII Recessiva I, V Pancreatite (hiperquilomicronemia) ) TG 1500-5000mg/dl ** Hipertrigliceridemia Familiar Desc. Dominante IV DAC?? Pancreatite TG>500-1000mg/dl • **Colesterol T (VLDL) pode estar um pouco aumentado / Relação TG/Col T 5 :1 • ** Dieta com restrição de gorduras 10-15 g /dia por 3-5 dias – queda do TG • ** Injeção de heparina – avalia a atividade lipolítica da LPL XANTOMAS Xantoma eruptivo: reação inflamatória por deposição de Qm e VLDL; centro amarelado e bordas avermelhadas Dislipidemias Familiares - Hipercolesterolemias Distúrbio Gene Herança Padrão Manifestação Hipercolesteromlemia DAC precoce Familiar Receptor LDL Dominante IIa Xantomas Tendinosos Xantelasma PCSK9 (ganho de função) Dominante IIa ApoB100 Defeituosa Xantomas Tendinoso Familiar Apo-B100 Dominante IIa DAC Precoce Hipercolestrolemia Gene ARH Recessiva IIa DAC precoce/ Familiar recessiva (internalização do LDL) Xantelasmas Hipercolesterolemia poligênica – 85% dos casos de hipercolesterolemia CT 300-350 mg/dl Outras causas de hipercolesterolemia genéticas Xantomatose Cerebrotendinosa • Ataxia cerebelar, demência/inteligência subnormal, alteração de cordão medular, xantomas tendinosos, catarata. • Mutação da 27 hidroxilase – enz. Imp para oxidação do colesterol Sitosterolemia • Sitosteróides e outros fitoesteróides de plantas acumulam nos tendões • Mutação do co-transportador ABCG8 e 5 • TTO: ezetimibe. XANTOMAS Halo senil: zona opaca de inflitração lipídica próxima à periferia da córnea Xantoma tendinoso: aumento de colesterol Xantelasma: Deposição de colesterol na pálpebra superior Quando suspeitar de hipercolesterolemia familiar? • Homozigotos – 1:1.000.000 – Historia familiar de DAC em <30 anos. – Xantomas em crianças com <10 anos – LDL (sem medicação) > 500 mg/dl • Heterozigotos – 1:300-500 – Historia familiar de DAC precoce (homens < 55 anos /mulheres < 65 anos) – 50% dos homens/ 15% das mulheres morrerão antes dos 60 anos. – LDL (sem medicação) entre 250-490 mg/dl – - Não tem xantomas Hipercolesterolemia /Hipertrigliceridemia Familiares  Hiperlipemia Familiar Combinada – Origem desconhecida / Autossômica Dominante Produção aumentada de VLDL/  remoção VLDL e QM  na incidência de DAC Diagnóstico baseado no Fenótipo e história familiar  Disbetalipoproteinemia HIPERLIPOPROTEINEMIA TIPO 3 FAMILIAR defic Apo E (pode haver componente Ambiental) – geralmente AR CT e TGL - CT= 500- 600mg, TG – 500-600mg HDL =, LDL  Xantoma palmar estriado: patognomômico Xantomas tuberosos e tuberoeruptivos Relacionadas ao HDL Hipoalfalipoproteinemia ** APO A1- milano • AD – 1/400 - gene ? • Homens com HDL < 30 mg/dl / Mulheres com HDL < 40 mg/dl (pré-menopausa) • maior risco de DAC • Quando a mutação é da APO a1 – hdl < 10 mg/dl ** Doença de Tangier • Gene ABCA1 – acúmulo de colesterol nas amígdalas (alaranjadas), hepatoesplenomegalia, opacidade da córnea, DAC, neuropatia periférica • HDL e LDL baixos Deficiência da LCAT (Lecitina-coleterol Acil-transferase) • AR – opacidade da córnea, anemia normo/normo, IRC, Dac precoce, “doença do olho de peixe” • Colesterol não consegue ser esterificado – circula livre  depositando Relacionadas ao HDL Deficiência de CETP – Proteína transferidora de Ester de Colesterol • HDL > 100 mg/dl • Rara • AR • Protege para DAC? FATORES QUE ALTERAM HDL   • Estrogênio • Androgênios • Exercícios • Progesterona • Álcool • Fumo • Drogas: Acido • Obesidade nicotinico, fibratos, • Dieta pobre em estatinas gorduras • beta bloqueador, probucol • Fatores genéticos Tratamento Hipercolesterolemia RECOMENDAÇÕES DE SCREENING PARA DISLIPIDEMIAS • Dosar colesterol total, TGL e HDL em jejum (12 horas) • Frequência: pelo menos a cada 5 anos em todas pessoas com 20 anos ou mais. • Mais de uma medida é recomendada (CT pode variar em 14%; TGL e HDL ainda mais) • Se estiver no alvo sem fatores de risco: repetir após 5 anos • Se colesterol estiver boderline e houver menos de 2 fatores de risco: repetir a cada 1-2 anos • Para estabelecer alvo: importante determinar presença de fatores de risco Por que tratar a hipercolesterolemia? Acúmulo de material fibroso (células musculares, colágeno) MRFIT: Quanto Mais Alto o Nível do Colesterol Maior a Mortalidade 16 Taxa de mortalidade por 12 1000 homens 8 4 0 140 160 180 200 220 240 260 280 300 Colesterol Total (mg/dL) PLACA INSTÁVEL Martin et al. Lancet 1986; II:933–936 Yusuf S, et al. Lancet 2004;364:937-52 EFICÁCIA DA REDUÇÃO DE COLESTEROL – estudos de prevenção secundária Duração Redução Mort. Total Mort. DAC Estudo (anos) (%) (I / C) (I / C) WOS (P) 4,9 20 106 / 135 41 / 61 FCAPS (L) 5,2 25 - 116 / 183 4 S (S) 5,4 26 182 / 256 111 / 189 CARE (P) 5 20 180 / 196 96 / 119 LIPID (P) 6,1 20 991 / 1270 576 / 748 P = pravastatina L = lovastatina S = sinvastatina I = intervenção, droga ativa C = controle, placebo Estudo CARDS: Resultados (Colaborative Atorvastatin Diabetes Study) LDL-C= 118 mg/dL, HDL-C- 53 mg/dL, TG-150 mg/dL Redução do Evento Placebo* Atorvastatina*Hazard ratio Risco (CI) Endpoint 127 83 37% (17-52) primário (9,0%) (5,8%) p=0,001 Eventos 77 51 coronarianos 36% (9-55) (5,5%) (3,6%) agudos Revascularização 34 24 31% (-16-59) coronariana (2,4%) (1,7%) 39 21 AVC 48% (11-69) (2,8%) (1,5%) 1400 em cada braço ,2 ,4 ,6 ,8 1 1,2 10 mg atorva vs placebo Favorece a atorvastatina Favorece o placebo * N (% de participantes randomizados) The Lancet 364, 2004, Pages 685-696 Hipercolesterolemia N Duração Tipo de Redução paciente IDEAL 8.888 4,8 anos Prevenção Não foi Atorva 80mg secundária significativo Sinva 20 mg para redução de morte por DAC IAM 17% TNT 10.001 (DM 4,9 anos Prevenção 19%** Atorvastatina 50%) Secundária 80 mg vs Atorvastatina 10 mg LDL final Atorva 80 mg- 71 mg/dl Atorva 10 mg – 101 mg/dl Hipercolesterolemia N Duração Tipo de Redução paciente IDEAL 8.888 4,8 anos Prevenção IAM 17% Atorva 80mg secundária Sinva 20 mg TNT 10.000 (DM 4,9 anos Prevenção 19%** Atorvastatina 50%) Secundária 80 mg vs Atorvastatina 10 mg PROVE IT 4.162 2 anos Prevenção 16% TIMI 22 secundária Atorva 80 mg vs Prava 40 LDL inicial < 130 mg/dl mg LDL final Prava – 95 mg/dl Atorva – 62 mg/dl Hipercolesterolemia N Duração Tipo de Redu paciente ção Jupiter trial 17.802 2 anos Preveção 44% Rosuva 20 mg vs placebo (max 5 Primária anos) LDL < 130 mg/dl Proteína c reativa elevada LDL final –placebo – 102 mg/dl LDL final – Rosuva 20 mg – 55 mg/dl • >169.000 pacientes • 26 trials • Cada redução  de 40 mg/dl  redução de risco de evento cardiovascular em 20% Estratificar risco Como era, como é ... Escore de Risco de Framingham Calcula o risco absoluto de eventos coronarianos em 10 anos Idade HDL-c PAS FUMO CT Grundy SM, et al. Circulation 2004;110:227-39 CONDUTA NAS DIFERENTES CATEGORIAS DE RISCO ATP III MODIFICADO RISCO META LDL INICIAR MUDANÇAS INICIAR DROGA mg / dl ESTILO DE VIDA DAC ou equivalente < 100 > / = 100 > / = 100 (risco 10 anos > 20 %) < 70 < / 100 considerar Risco moderado <130 > / = 130 > / = 130 10 a: 10 a 20% 100-129 considerar 2 ou + fatores de risco < 130 > / = 130 risco 10 a de 10-20 % (risco 10 anos < /= 20 %) >/ = 130 risco 10 a < 10% ≥ 160 1 ou 0 fator de risco > / = 160 > / = 190 < 160 opcional 160-189 GRUNDY S M et al CIRCULATION 2004; 110: 227 239 E hoje .... Novo Guideline American Heart Association (AHA) e American College of Cardiology (ACC) 2013 ≥ 75 anos – estatina de moderada Idade potência ou se tolerar, alta > 21 Doença SIM potência anos cardiovascular SIM ≤ 75 anos – estatina de alta NÃO potência LDL colesterol > 190 mg/dl ? SIM estatina de alta potência NÃO DM 1 ou 2 ** Calcular o risco CV em 10 anos SIM 40-75 anos ? ≥ 7,5 % - ≤ 7,5 % - NÃO estatina de estatina de alta potência moderada potência Idade entre 40-75 SIM anos? Calcular o risco CV em 10 anos ** LDL entre 70-190 mg/dl Novo Guideline American Heart Association (AHA) e American College of Cardiology (ACC) 2013 Estatina de alta Estatina de moderada Estatina de baixa Idade entre 40-75 SIM Calcular o risco CV em 10 anos potência anos? potência potência Reduz LDL-C ≥ 50% Reduz LDL-c ≥ 30% e < Reduz LDL colesterol NÂO ≥ 7,5 % - ≤ 7,5 % - 50% estatina de em < 30% observar e Nesse grupo há menor moderada-alta recalcular Atorvastatina 40-80mg comprovação de benefício comAtorvastatina 10-20 mg Sinvastatina 10 o potência risco em 4-6 Rosuvastatina 20-40 esatatina, podendo sermg Rosuvastatina 5-10 mg avaliado Pravastatina 10-20mg anos outros fatores de risco CVSinvastatina 20 -40mg Fluvastatina XL40 mg Pravastatina 40-80mg Pitavastatina 1 mg Fluvastatina XL80 mg Score de cálcio > 300 A units,Lovastatina PTN c 20 mg reativa > 2mg/L, LDL > 160 mg/dl, Pitavastatina 2-4 mg Índice tornozelo/braquial >0,9, Liifetime risk elevado, hist. Familiar de DAC precoce • GPA, masculino, 58 anos, negro, casado, natural de MG, mecânico. • QP= Diabetes há 3 anos • HDA=Há 3 anos teve o diagnóstico de diabetes, iniciando dieta e metformina 850 mg 3x/dia.Ficou em acompanhamento na Clínica da Família, sendo encaminhado para endocrinologia pós piora dos exames. Trouxe fO com retinopatia diabética leve, Mau (-) • HPP: Colecistectomia há 15 anos. HAS há 5 anos em uso de enalapril 10 mg 2x e HCTZ12,5 mg. • H Fisiológica: NDN • H.Familiar: Avó materna com dm2 e HAS, faleceu de complicações do DM aos 75 anos. Mãe com HAS, obesidade e dislipidemia. Pai faleceu aos 70 anos de câncer de estômago. Tem 2 irmão e 1 filho, sem comorbidades. • H.social: Nega tabagismo. Etilista de cerveja (3 garrafas/semana). • Ao Exame: Corado, hidratado, anictérico, hidratado. • P= 100 kg A= 1,75 mg IMC= 32,65 kg/m2 PA= 130 x90 mmHg FC=78 bpm • AR: MVUA sem RA AC: RCR, 3T, B4, BNF, sem sopros • Abdome: Flácido, peristáltico, indolor, sem massas ou visceromegalias. • MMII: Sem edema, hipercromia distal em bota , pulsos pediosos e tibiais posteriores palpáveis. Exames: glicose= 168 mg/dl, HbA1c= 7,8% Creatinina =1,0 mg/dl, uréia=40 mg/dl, K= 4,2 Ácido úrico=5,0; TGO=36 mg/dl; TGP=32 mg/dl, FA e GGT normais. Colesterol total = 206 mg/dl, HDL= 35 mg/dl, TG= 189 mg/dl, LDL= 108 mg/dl Risco CV = 25,6%  estatina de alta potência V Diretriz Brasileira de Dislipidemia e Prevenção de Aterosclerose 1-Presença de doença 3-Fatores agravantes aterosclerótica ou 2-Cálculo do ER Global equivalente •Alvos •Alto risco LDL< 70 •Intermediário <100 •Baixo risco individualizar Também pode usar o AHA Alvo ? Estratificar risco e escolher potência da estatina. ESTATINAS • Mecanismo de ação: Inibem HMG COA redutase  aumento de turnover de receptores de LDL • São: pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, pitavastatina •  LDL em 18 a 55% •  HDL em 5 a 15% • Podem  TGL em até + de 40% ( síntese de VLDL) • Efeitos colaterais: miopatias (até 11%: mialgia; 0,5%: miosite; 0,1% rabdomiólise), aumento de transaminases, disfunção hepática (0,5-3%), DM • Contra-indicações: hepatopatias grave (relativas: uso de drogas metabolizadas via citocromo P450) VIA BIOSSINTÉTICA DO COLESTEROL HMG-CoA redutase Squalene synthase Dolichol Acetyl HMG- Farnesyl Mevalonate Squalene Cholesterol CoA CoA pyrofhosfhate Ras Farnasyl- protein transferase E,E,E-geranylgeranyl Farnasylated pyrophosphate proteins Geranylgeranylated ubiquinones proteins Toxicidade Hepática e Muscular com Doses Baixas e Altas de Atorvastatina Seguimento 2-52 semanas Atorva 10 n= 7.528 Atrova 80 n = 4.798 Placebo n = 2.180 Waters D Am J Cardiol 2005;96[suppl]: 69F–75F Diabetes e Estatinas •Risco maior de acordo com a idade, IMC  , HDL , TG, HAS, glicemia de jejum alterada •Pravastatina – hidrofílica – redução do risco de DM •Rosuvastatina, atorvastatina, sinvastatina, pitavastatina , lovastattina – lipofílicas – aumentam o risco de DM • Risco de 9-13 % - Estudo Jupiter – 27% • Dose dependente • Antecipa o diagnóstico de diabetes em 2-4 meses • 2 novos casos de DM a cada 1000 pacientes tratados ESTATINAS Prava Sinva Atorva Fluva Rosu Dose max 40 80 80 40 40 max CTL 34% 47% 60% 24% 65% maxLDL 34% 41% 50% 24% 60%  max TG 24% 18% 29% 10% 25% max HDL 12% 12% 6% 8% 12% Efeito do  0 0 0 0 alimento Hora Noite Noite indep noite indep SNC N S N N N • > redução de TGL: Atorvastatina, rosuvastatina • > aumento de HDL: Rosuvastatina Estatinas • Regra dos 6: a cada aumento de 100% da dose, ocorre uma redução de 6% do LDL (Atorvastatina10-20-40- 80%) • Equivalência aproximada • Pravastatina 40mg • Sinvastatina 20 mg • Pitavastatina 1 mg • Atorvastatina 10 mg • Rosuvastatina 5 mg Outras drogas para hipercolesterolemia TRATAMENTO DAS DISLIPIDEMIAS 1 - ÁCIDO NICOTÍNICO 4 - SEQUESTRADORES DE S.BILIARES Colestiramina Colestipol 2 - FIBRATOS Colesevelam Clofibrato Benzafibrato Gemfibrozil 5 - BLOQUEADORES DA ABSORÇÃO DE Fenofibrato COLESTEROL Etofibrato Ezetimiba Ciprofibrato Fitosterois Fitostanois 3 - ESTATINAS 6 - OUTROS Lovastatina Ac. Graxos Ômega 3 Sinvastatina Pravastatina Fluvastatina Atorvastatina Rosuvastatina Ezetimiba: Mecanismo de Ação • Ezetimiba inibe seletivamente a Ezetimiba absorção de colesterol intestinal radiomarcado –  a liberação intestinal de localizado na borda em escova do colesterol para o fígado intestino delgado –  expressão hepatica dos receptores de LDL –  reduz o teor de colesterol nas partículas aterogênicas. • Ezetimiba pouca ação na circulação sistêmica – Libera de volta o agente no sitio de ação. – Limita exposição sistêmica DAC ? Photo courtesy of Harry R. Davis, PhD Bays H. Expert Opin Investig Drugs 2002;11:1587-1604. Catapano AL. Eur Heart J Suppl 2001;3:E6-E10. Ezetimibe • IMPROVE-IT – sinva 40mg/placebo vs sinva40mg/ezetimibe 10 mg • LDL inicial médio próximo de 100 mg/dl • Pacientes com moderado a elevado risco cardiovascular. • 18.144 pacientes • Redução de 21% do risco de AVC e 13% de IAM. • Primeiro estudo que demonstrou benefício com outra droga que não estatina. • LDL final 53 mg/dl vs 69 mg/dl. Canon ,CP on behalf of the the IMPROVE-IT investigators. 2014 late –braking abstracts, Circulation 130 (2014) 2105-2104. TRATAMENTO DAS DISLIPIDEMIAS 1 - ÁCIDO NICOTÍNICO 4 - SEQUESTRADORES DE S.BILIARES Colestiramina Colestipol 2 - FIBRATOS Colesevelam Clofibrato Benzafibrato Gemfibrozil 5 - BLOQUEADORES DA ABSORÇÃO DE Fenofibrato COLESTEROL Etofibrato Ezetimiba Ciprofibrato Fitosterois Fitostanois 3 - ESTATINAS 6 - OUTROS Lovastatina Ac. Graxos Ômega 3 Sinvastatina Pravastatina Fluvastatina Atorvastatina Rosuvastatina Seqüestradores dos Sais Biliares (Resinas) • Principais ações – Redução de 15%-30% do C-LDL – Aumento de 3%-5% do C-HDL – Pode aumentar TG • Efeitos adversos – Desconforto GI/constipação – Redução da absorção de outros medicamentos (primeira geração) • Contra-indicações – Disbetalipoproteínemia •Crianças – TG elevados (principalmente >400 mg/dl) •Gestantes Não adesão Limitações Tolerabilidade GI Redução da absorção das vitaminas lipossolúveis Podem aumentar TG em pacientes com hipertrigliceridemia ÁCIDO NICOTÍNICO • Mecanismo de ação: •  LDL em 5 a 25% •  HDL em 15 a 35% •  TGL em 15 a 25% • Reduz a lipoptn a • Liberação estendida – Acinic, Metri • Dose efetiva 1 a 2 g/dia ÁCIDO NICOTÍNICO • Efeitos colaterais: flushing (até 68%), hiperglicemia ( 0,2% HbA1c), hiperuricemia, GI, artralgia, hepatotoxicidade (rara). • Contra-indicações: hepatopatias graves, GOTA (relativas: DM, hiperuricemia, úlcera péptica). • Para o flushing: aumento gradual da dose, usar à noite, associar AAS > 300mg, não usar com líg quentes e bebidas alcoólicas Risco Cardiovascular? – estudo AIM-HIGH DIETA PARA HIPERCOLESTEROLEMIA: SUPLEMENTOS • Óleo de peixe (omega 3): em altas doses (>3 g/d) reduzem TGL por inibir síntese de VLDL e apolipoproteína B. • Soja: Em altas quantidades, reduz LDL em 3%. Possíveis benefícios na função endotelial. • Fitoesteróides (EX: sitostanol): Podem ser adicionados na margarina. Inibem absorção do colesterol. Reduzem LDL em 10- 20%. • Fibras solúveis: Cada grama na dieta reduz LDL em ~2 mg/dL • Dieta mediterrânea: pode reduzir risco de doença cardiovascular. • Gorduras trans (gorduras animais, gordura hidrogenada industrializada): evitar; aumenta risco de doença cardiovascular RECOMENDAÇÕES PARA HIPERCOLESTEROLEMIA CÉREBRO R PELE E FÍGADO S QUEIJOS T VÍSCERAS R CHOCOLATE GEMA DE OVO I LEITE INTEGRAL N MANTEIGA G FRUTOS DO MAR I GORDURA ANIMAL R CAMARÃO Hipercolesterolemia NUTRIENTES NCEP Step 1 Gordura total = / < 30 % Gordura saturada <7 % Gordura monoinsaturada 20 % Gordura polinsaturada = / < 10 % Carbohidratos < 60 % AUMENTAR FIBRAS!! Colesterol < 200 mg/d Proteinas ~ 15 % Fibras 10g / 1000 kcal/d Novas drogas para hipercolesterolemia LOMITAPIDE • Lomitapide • Inibição da MTP ( microssomal TG transfer protein) – secreção da Apo B • Não depende da ação do receptor de LDL LOMITAPIDE • Redução do LDL em 50%, após 2 anos – LDL – 38-40% – Apo B e – 43 % – TG- 28% • Oral, dose de 5 mg a 60 mg/dia • Aprovada no FDA (Justapid ®) e EMA (Lojuxta®) para hipercolesterolemia familiar LOMITAPIDE • Efeitos colaterais: • Acúmulo da Apo B no fígado - Esteatose hepática – Cirrose ? •  TGO/TGP – aumento < 10x, reduzir a dose • Metabolizada pelo CYP 3A4 – não pode ser usada com outras drogas com inibição potente desse CYP – TARV, Claritromicina • Atenção com atorvastatina e sinvastatina • Diarréia, flatulência – 70-80% dos pacientes • Atenção para as vitaminas lipossolúveis MIPOMERSEN • Oligonucleotídeo antisense que tem como alvo o ácido ribonucleico da Apo B  menor secreção de VLDL • Aprovada no FDA, (-) EMA • Injetável, 1x/semana 200mg MIPOMERSEN • Redução do LDL em 25-38% , VLDL e TG 25% • Reações adversas • Dor e eritema no local de aplicação – 78% • Flu-like – 10-38% • Esteatose (11%) e  TGO/TGP (15-30%), estável após 24 semanas, melhora após – Cirrose? Ac monoclonal que inibe PCSK9 • PCSK9 – protease secretada pelo fígado que inibe a internalização e retorno do receptor de LDL • Relação inversa PCSK9/LDL-r •  ganho de função,  LDL •  perda de função,  LDL • Alirocumab 75 ou 150 mg quinzenal SC • Evolocumab mensal ou quinzenal -  LDL 56-63 % • Bococizumab • Fase III Terapias para hipercolesterolemia familiar Plasmaférese • Hipercolesterolemia Familiar Hozigota ou Heterozigota • Transplante Hepático Hipertrigliceridemia Quando e como tratar Por que tratar? • Pancreatite • Associação de hipertrigliceridemia com DAC ? • Estudos com resultados conflitantes • Interferência do HDL? • Benefíco em estudos de intervenção • Va-HIT- gemfibrozila - + • Helsink Heart Study - + • FIELD – fenofibrato – em diabéticos – não reduziu DAC,  IAM não fatal, RVM, progressão da MAU e da retinopatia DM •Não houve benefício da associação do fenofibrato com sinvastatina no risco cardiovascular, houve uma tendência ao benefício naqueles indivíduos com TG > 240mg/dl. •Mortalidade aumentada em mulheres •Redução da microalbuminúria, sem alteração para evolução para IRC •Elevação transitória da creatinina •Redução da retinopatia Hipertrigliceridemia isolada NCEP III RECOMENDAÇÃO PARA AVALIAÇÃO DOS TRIGLICERÍDEOS normal < 150 mg / dl limítrofe alto 150 - 199 mg / dl alto: 200 - 499 mg / dl muito alto > 500 mg / dl • > 2000 mg/dl – muito • Severa> 880 mg/dl severa • Leve a moderada 180 a • > 1000 mg/dl – severa 880 mg/dl E Hegeleet al. European Atherosclerosis Society • 1000 – 500 mg/dl – Consensus Panel. The polygenic nature of hypertriglyceridaemia: implications for definition, moderada diagnosis, and management. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013 Dec 23 • 150 – 500 mg/dl- leve J Clin Endocrinol Metab. Sep 2012; 97(9): 2969– 2989. Como tratar? 1 - ÁCIDO NICOTÍNICO 4 - SEQUESTRADORES DE S.BILIARES Colestiramina 2 - FIBRATOS Colestipol Clofibrato Colesevelam Benzafibrato Gemfibrozil Fenofibrato 5 - BLOQUEADORES DA ABSORÇÃO DE Etofibrato COLESTEROL Ciprofibrato Ezetimiba Fitosterois 3 - ESTATINAS Fitostanois Lovastatina 6 - OUTROS Sinvastatina Ac. Graxos Ômega 3 Pravastatina Fluvastatina Atorvastatina Rosuvastatina Pitavastatina FIBRATOS • Mecanismo de ação- PPAR  -  atividade da LPL e a formação da apo A1,  Apo C2 •  LDL em 5 a 25%- redução da lDL pequena e densa. •  HDL em 10 a 20% •  TGL em 20-50% • Efeitos colaterais: colelitíase, dispepsia, miopatia, aumento de mortalidade em 1 estudo (OMS) • Contra-indicações: IRC, insuficiência hepática • Gemfibrizila – Lopid – 600mg e 900 mg- máx. 1200mg/da • Bezafibrato – Cedur retard – 400mg • Ciprofirato – Lipless, oroxadin – 100mg • Fenofibrato – Lipanon – 250 mg • Fenofibrato micronizado – 200/160mg Como tratar? 1 - ÁCIDO NICOTÍNICO 4 - SEQUESTRADORES DE S.BILIARES Colestiramina 2 - FIBRATOS Colestipol Clofibrato Colesevelam Benzafibrato Gemfibrozil Fenofibrato 5 - BLOQUEADORES DA ABSORÇÃO DE Etofibrato COLESTEROL Ciprofibrato Ezetimiba Fitosterois 3 - ESTATINAS Fitostanois Lovastatina 6 - OUTROS Sinvastatina Ac. Graxos Ômega 3 Pravastatina Fluvastatina Atorvastatina Rosuvastatina Pitavastatina Ômega 3 • 3g/dia- reduzem Tg em 30% • 6g/dia – reduzem TG em 50% • Inibe a síntese de VLDL e apolipoproteína B. • TGI, sabor de peixe, discreta elevação da glicose e LDL • Benefício cardiovascular? ID: JAFP, 58 anos, branco, masculino, brasileiro, mecânico, natural do RJ. H.D.A: Há 15 anos fez o diagnóstico de HIV/SIDA em exame de rotina, em uso de TARV desde então. Apresentou redução do tecido subcutâneo da face e braços há 8 anos e aumento dos triglicerídeos, fazendo dieta desde então com melhora parcial. Diagnóstico de DM na última consulta com infectologista, sendo encaminhado para a Nutrologia. H.P.P.: Apendicectomia aos 18 anos. Rinite alérgica. H. Fis.: NDN. H. Fam.: Pai com HAS e DM, falecido de AVC aos 75 anos. Mãe hipertensa e com dislipidemia, faleceu aos 60 anos com AVC. 1 irmão, não sabe informar sobre comorbidades, morte súbita aos 55 anos. Um filho saudável. H. social: Nega tabagismo. Etilista ocasional. Redução do tecido subcutâneo em face e membros, acantose nigricans. • Tireóide tópica, móvel, indolor,superfície regular, fibroelástica. • PA: 150 x 90 mmHg; FC: 84 bpm; IMC: 25,4kg/m2 CA=100cm • Ausculta cardíaca: RCR, 2T, BNF, sem sopros • AR:MV UA sem RA. • Abdome Peristáltico, indolor, fígado palpável a 2 cm do RCD. • Pulsos pediosos e tibiais posteriores palpáveis bilateralmente. • Fundoscopia: normal • USG de abdome com esteatose hepática moderada. •Glicose=136mg/dl, HbA1c=7,0% Hemograma completo: NDN •Uréia 32mg/dl, creatinina = 0,8mg/dl •TGO= 66 TGP=58 FA=170 GGT= 150 •Triglicerídios =2560mg/dl col. total= 300 mg/dl, LDL-c= não calculado, HDL-c=28mg%. TG > 400mg/dl = usar colesterol não HDL Conduta na Hipertrigliceridemia • TG > 800-1000 mg/dl – Fibrato • Outras opções: ômega 3 • Ácido nicotínico • Ezetimibe / Estatina • TG < 800-1000mg/dl (ou 500 mg/dl)– alvo no colesterol não HDL (CT-HDL=C não- HDL) – Estatina Orientação Nutricional sempre !!!! Como tratar Hipertrigliceridemia • DIETA !!!! • 1ª opção- fibrato • Quando TG < 1000-800mg/dl – alvo será o coleterol não-HDL – estatina como 2ª droga • Outras drogas : • Ácido nicotínico • Ômega 3 Dislipidemia por TARV • Ômega 3 • Fibrato-gemfibrosil, fenofirato e bezafibrato • Sinvastatina e lovastatina- não usar – metabolizado pelo CYP 3 A 4 • Fluvastatina e pravastatina – seguros, mas pouco efetivos • Atorvastatina – metabolizado pelo CYP 3 A 4 – usar em dose baixa, sua potência é elevada pelo IP e reduzida pelo ITRNN efavirenz e nevirapina • Rosuvastatina – metabolizado pelo CYP 2 A 9 • Ezetimibe Obrigado joanardantasp@gmail.com LIPOPROTEÍNAS Partículas de transporte de lipídios e colesterol Tipo Densidade Mob. Eletr. Origem Lipídeos Quilomicron < 0.95 Origem Intestinos 85% Tg VLDL < 1.006 Pré - ß Fígado 55% Tg 20%Col IDL 1.006 – 1.019 ß VLDL 35% col 25% Tg LDL 1.019 – 1.063 ß IDL 60% col 5% Tg HDL 1.063 – 1.125 a Fígado,intestino 25%fosfol plasma 20 % col 5% Tg