FISIOLOGIA DE LA RESPUESTA

INMUNE ADQUIRIDA

Prof. Aurico Sousa Fonseca

Cátedra de Microbiología e Inmunología
• Animales superiores poseen
sistemas defensivos cuyos
mecanismos tienden a
distinguir lo propio de lo
extraño
• La respuesta inmune se define
como la actuación integrada
de un gran número de
mecanismos heterogéneos de
defensa contra sustancias y
agentes extraños.
– Los mecanismos de respuesta
tienen un componente celular
y otro molecular.
• El sistema inmunitario
consta igualmente de
varias "líneas de
defensa" principales:
– Inmunidad innata
(=
natural o inespecífica)
– Inmunidad adquirida
(=
adaptativa o
específica)
Comparación de los Sistemas inmunitarios
Innato y Adaptativo
Sistema innato Sistema adaptativo
Principales elementos
Factores solubles Lisozima, Anticuerpo
Complemento,
Proteínas de fase aguda,
p. Ej., Proteína C reactiva,
Interferón

Células Células Fagocíticas Linfocitos T

Células asesinas Naturales Linfocito B
(NK)
Respuesta a la infección microbiana
Primer contacto + +
Segundo contacto + ++++
Inespecífico, ausencia de Memoria específica
contacto repetido
La resistencia no mejora con La resistencia mejora con el
el contacto repetido contacto repetido
EL SISTEMA DE
INMUNIDAD
ADAPTATIVA O
ESPECíFICA
• Microorganismos que:
– No desencadenan
activación del
Complemento por la ruta
alternativa
• No pueden ser lisados
porque no llegan a
quedar opsonizados por
la proteína C3b
– Escapan al control de los
fagocitos.
 EL SISTEMA DE INMUNIDAD
ADAPTATIVA O

ESPECíFICA
• Desarrollo de barrera defensiva
adicional, aún más sofisticada
– Moléculas que funcionan como
"adaptadores flexibles”
– Por un lado se unen a los fagocitos,
y por el otro se unen al
microorganismo:
 Anticuerpos
–
• En la inmunidad específica se dan
dos tipos de respuesta:
– Inmunidad específica HUMORAL
– Inmunidad específica CELULAR
Inmunidad Humoral Inmunidad Celular
INMUNIDAD ESPECÍFICA HUMORAL
• Los anticuerpos: Mediadores de
la inmunidad específica
humoral.
• La unión entre el antígeno (Ag) y
el anticuerpo específico (Ac)
provoca:
– Activación del Complemento
por la ruta clásica lisis
del M.O.
– Opsonización (recubrimiento)
de los fagocitos con
complejos Ag-Ac, lo cual
facilita la fagocitosis
– Neutralización directa de ciertas
toxinas y virus por la simple
INMUNIDAD ESPECÍFICA HUMORAL
• Los Ac están producidos por las células
plasmáticas, diferenciadas a partir de los
linfocitos B.
INMUNIDAD ESPECÍFICA
HUMORAL
• Son los Ag los que seleccionan el Ac
específico que les hará frente.
• Cada tipo de Ac está preformado antes de entrar en
contacto por primera vez con el Ag.
•
•


•
• Cada linfocito B que se diferencia en la médula ósea
está programado genéticamente para sintetizar un
solo tipo de Ac, a la espera de contactar con el Ag
específico.
•
INMUNIDAD ESPECÍFICA HUMORAL
• 1er. contacto con el Ag específico
• Multiplicación y diferenciación de
linfocito B
– Clon de células plasmáticas
• Fabricación y excreción de
grandes cantidades del Ac
específico (linfocito original).
• Fenómeno conocido con el
nombre de selección y
expansión clonal.
– En cada individuo existen cientos
de miles, o millones de tipos de
linfocitos B, cada uno preparado
para originar un clon productor
del correspondiente Ac.
INMUNIDAD ESPECÍFICA HUMORAL
• Respuesta primaria:
– Formación de Ac
provocada tras
el primer
contacto de
cada Ag con el
linfocito B.
– Confiere al
individuo una
memoria
inmunológica
• Se encuentra
preparado
para
afrontar la
eventualid
ad de una
segunda
infección
INMUNIDAD ESPECÍFICA HUMORAL
• Respuesta secundaria:
– Formación de Ac es más rápida y más
intensa
INMUNIDAD ESPECÍFICA HUMORAL
• Respuesta secundaria:
– A partir del linfocito
primario que tuvo el
primer contacto, aparte
del clon de células
plasmáticas (responsable
de la respuesta primaria),
se generó en paralelo
otro clon de células B de
memoria
• Cuando el Ag entre por
segunda vez, hay en el
cuerpo más células
preparadas que las que
encontró en la primera
ocasión.
• Estos linfocitos cebados
de memoria necesitan
menos divisiones
celulares antes de poder
diferenciarse a su vez
Inmunidad específica humoral
• Respuesta secundaria:
– La memoria inmunológica es
específica para cada
antígeno.
– Su base es que cada
anticuerpo reconoce un
solo antígeno (reconocen
porciones concretas de
cada antígeno,
denominadas epitopos).

CÓMO PUEDE EL ORGANISMO RECONOCER
TAN ESPECÍFICAMENTE MOLÉCULAS
"EXTRAÑAS", A LAS QUE ATACA, Y
DISCRIMINARLAS RESPECTO DE SUS
PROPIAS MOLÉCULAS, A LAS QUE RESPETA?

– En 1960 Burnett y Fenner

propusieron una hipótesis

El cuerpo desarrolla
ontogenéticamente un sistema
para distinguir lo propio y evitar
reaccionar contra él.
Cuando el sistema linfoide se está

desarrollando (desde la fase

fetal a la perinatal) van llegando
a él componentes circulantes de
las moléculas de las distintas
partes del cuerpo
El sistema inmune "aprende" a

reconocer a estos componentes,

provocando una incapacidad
permanente para reaccionar
contra ellos al "suprimir" o
inactivar los clones de linfocitos
que reconocen "lo propio"
•
Inmunidad específica celular
• Inmunidad humoral
– Poca utilidad frente a
patógenos intracelulares
estrictos como virus o
facultativos como los
Mycobacterium o las
Leishmania
• Sistema de inmunidad celular
mediatizado por linfocitos T,
parecidos citológicamente a
los B, pero que se
diferencian en el timo
• Los linfocitos T reconocen al
Ag extraño siempre que esté
situado sobre la superficie
de células del propio
organismo hospedador
Inmunidad específica celular
• Los linfocitos T:
– No pueden reconocer al Ag por
sí solo
– Deben combinarse con una
molécula marcadora de la
superficie celular, que le
"dice" al linfocito que está en
contacto con una célula
"enferma".
• Las moléculas marcadoras de
superficie pertenecen al
llamado sistema principal de
histocompatibilidad (MHC,
de "Major Histocompatibility
Complex")
– Se seleccionan y activan al
combinarse con el antígeno
presentado por las moléculas
MHC, lo que provoca
INMUNIDAD ESPECÍFICA CELULAR

• Funcionalmente,
existen dos tipos
de linfocitos T:
– Linfocitos T
citototóxicos
(TC)
– Linfocitos T
colaboradores o
coadyuvantes
("helper") (TH)
–
Inmunidad específica celular
• Linfocitos T citototóxicos (TC)
– Principales efectores de la
inmunidad específica
celular:
• Destruyen células del
propio organismo
infectadas por virus o
senescentes
• Existen clones distintos de
TC, cada uno de los
cuales posee en su
superficie receptores
distintos de los Ac,
aunque con porciones
parecidas
• Cada clon fabrica un solo
tipo de receptor, y
reconoce la combinación
de un determinado Ag
junto con una molécula
MHC de clase I, situados
sobre la superficie de la
célula diana enferma.
– El TC entra en estrecho
contacto con la célula diana
Inmunidad específica celular
• Linfocitos T colaboradores o
coadyuvantes ("helper") (TH)
– No tienen actividad citotóxica
– Papel central en el sistema inmune,
activando a otras células
– Se unen a una combinación de Ag +
MHC de clase II presente en la
superficie de macrófagos que
tengan en su interior algún
parásito o bacteria que ha logrado
sobrevivir intracelularmente.
• (En estos casos, el macrófago,
aunque no ha logrado vencer por sí
mismo al parásito o bacteria, ha
logrado al menos procesar y enviar
a la superficie antígenos del
Inmunidad específica celular
• Linfocitos T colaboradores o
coadyuvantes ("helper") (TH)
– Al unirse al macrófago de esta
manera, se induce en el TH la
producción de IFN-gamma y
de linfocinas, que activan las
funciones del macrófago,
provocando la muerte
intracelular del parásito.
– Juegan un papel importante en
la activación y expansión
clonal de los linfocitos B
para producir anticuerpos, y
de los linfocitos T citotóxicos
FISIOLOGIA DE LA RESPUESTA
INMUNE ADQUIRIDA
Procesamiento y
presentación del
antígeno
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN
DE ANTÍGENOS
• Para que un linfocito T reconozca un
antígeno a través de su TCR hace
falta que ese antígeno sea digerido
intracelularmente hasta convertirlo
en péptidos, y que éstos sean
expuestos en el surco de moléculas
MHC del propio haplotipo
– El procesamiento del antígeno no es
más que la degradación del
antígeno proteico hasta péptidos.
– La presentación del antígeno
procesado, es la asociación de
algunos de esos péptidos con
moléculas codificadas por genes del
complejo principal de
histocompatibilidad (MHC).

PROCESAMIENTO DEL ANTÍGENO
• El sistema inmune ha "previsto" dos
rutas diferentes de procesamiento,
según que la amenaza sea un antígeno
endógeno (intracelular) o exógeno
(extracelular).
• En cada caso existe una respuesta
inmune diferente: actuación de células
T citolíticas (CTL) para el antígeno
endógeno, y producción de
anticuerpos para el antígeno exógeno.
– Antígenos Exógenos:
– Antígenos Endógenos:
PROCESAMIENTO DEL ANTÍGENO
• Antígenos Exógenos:
– Se procesan por la ruta endocítica, tras
lo cual los péptidos resultantes se
unirán a moléculas MHC de clase II, lo
cual dará la señal a los linfocitos T
coadyuvantes (TH).
• Antígenos Endógenos:
– Se procesan por la ruta citosólica, tras
lo cual sus péptidos se unirán a
moléculas de MHC de clase I de la
célula enferma, que así se convierte
en diana para la actuación de
linfocitos T citotóxicos (TC, que en su
forma "ejecutora" se denominan
linfocitos T citolíticos, CTL).
PATÓGENOS INTRACELULARES Y EXTRACELULARES

Compartimientos:
Citosol (Endógeno)
Vesicular (Exógeno)
PATÓGENOS CITOSÓLICOS, INTRAVESICULARES
Y EXTRACELULARES
ENSAMBLAJE DE LAS MOLÉCULAS
MHC Y PRESENTACIÓN DEL ANTÍGENO
• La presentación del antígeno consiste en la
asociación intracelular de los péptidos
derivados de su previo procesamiento con
moléculas MHC, con el ulterior desplazamiento
de los complejos MHC-péptido a la membrana
celular.
– Las moléculas MHC de clase I se asocian con el
péptido en el interior del retículo
endoplásmicorugoso.
– Las moléculas MHC de clase II parece que se
asocian con el péptido a nivel de algún
compartimento endosómico.
• La unión del péptido a la molécula MHC origina la
estabilización de las cadenas constituyentes de
dicho MHC.

–
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN
DE ANTÍGENOS
• Las moléculas MHC de clase I, en una
situación normal se unen a péptidos
derivados de moléculas propias, y en el
caso de infección por un parásito
intracelular (virus, ciertas bacterias,
protozoos) se unen a péptidos derivados
de proteínas del patógeno.
– En ambos casos los péptidos derivan de
procesamiento citosólico del antígeno
endógeno.
• Las moléculas MHC de clase II se unen a
péptidos derivados de antígenos
exógenos que previamente han sido
introducidos en la célula presentadora
por endocitosis o fagocitosis, y que son
sometidos a procesamiento endocítico
(endocitosis).

ESTUDIOS CLÁSICOS SOBRE EL PROCESAMIENTO Y
PRESENTACIÓN ANTIGÉNICOS
• Restricción de las células T por el
haplotipo propio MHC
– Los linfocitos T (sean los CD4+ o los
CD8+) sólo pueden reconocer al
antígeno cuando viene presentado
(como péptidos) en la membrana de
una célula con MHC propio (de clase
II para los linfocitos CD4+, y de clase
I para los linfocitos CD8+).
• Restricción por MHC – II
– Rosenthal & Shevach, 1970.
• Restricción por MHC – I
– Zinkernagel & Doherty (1974).
– Premio Nobel por este
descubrimiento
RESTRICCIÓN POR EL COMPLEJO PRINCIPAL DE
HISTOCOMPATIBILIDAD
Moléculas del Complejo Mayor de
Histocompatibilidad (CMH)
Clase I
RESTRICCIÓN POR EL COMPLEJO PRINCIPAL DE
HISTOCOMPATIBILIDAD
Moléculas del Complejo Mayor de
Histocompatibilidad (CMH)
Clase II
NECESIDAD DE CÉLULAS ACCESORIAS PARA EL
PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DEL ANTÍGENO
CÉLULAS QUE PRESENTAN ANTÍGENO
• Pueden ser tanto células nucleadas
enfermas que presenten péptidos de
parásitos intracelulares (o de
proteínas tumorales) a linfocitos TC
como las células "profesionales"
presentadoras de antígenos
exógenos a los linfocitos TH.
– Para efectos de nomenclatura, a las
primeras se les suele designar
como células diana, para no
confundirlas con las células
presentadoras "profesionales"
(APC en sentido estricto)
• Células Diana
• Células Presentadoras de Antígeno (APC)
CÉLULAS QUE PRESENTAN ANTÍGENO
• Células diana
– Células enfermas por parásitos
intracelulares, o tumorales; presentan
péptidos junto con moléculas MHC-I
propias para que los reconozcan los
linfocitos TC (CD8+).
• Células Presentadoras de Antígeno (APC)
– Células que despliegan péptidos
asociados con MHC-II, para su
reconocimiento por linfocitos TH
(CD4+).
– Sus principales características son:
• Exhiben moléculas de clase II
constitutivamente en sus
membranas
• Internalizan antígenos exógenos vía
endocitosis y/o fagocitosis,
procesándolos por la ruta
CÉLULAS PRESENTADORAS DE ANTÍGENOS (CPA)
CPA Profesionales:
Células dendríticas (varios tipos)

Macrófagos

Linfocitos B

CPA No profesionales
Fibroblastos (piel), células gliales (cerebro), pancreáticas
beta, epiteliales tímicas, epiteliales tiroideas y endoteliales
BIOLOGÍA CELULAR DEL PROCESAMIENTO ANTIGÉNICO

A
A ntí
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os Ví
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Ci oc
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lic
VÍA CITOSÓLICA PARA EL PROCESAMIENTO
DE ANTÍGENOS ENDÓGENOS
 ANTÍGENOS ENDÓGENOS:
“LA VÍA CITOSÓLICA”
I- Generación de Péptidos por los Proteasomas

II-Transporte de Péptidos del Citosol al

RER

III- Ensamblaje de Péptidos con MHC-clase I

VÍA ENDOCÍTICA PARA EL PROCESAMIENTO
DE ANTÍGENOS EXÓGENOS
Antígenos Exógenos:
“La Vía Endocítica”
I- Generación de Péptidos en las Vesículas Endocíticas

II- Ensamblaje de Péptidos a MHC-II

PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS
BACTERIANOS NO-PROTEICOS
FISIOLOGIA DE LA RESPUESTA
INMUNE ADQUIRIDA
El receptor de células T
(TCR)
Activación del Linfocito T
Funciones Efectoras de
células T
Inmunidad Celular

Inmunidad
Humoral
PRESENTACIÓN Y RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO
Célula T
citotóxica

Célula Th1

Célula
Th2
RECONOCIMIENTO DEL ANTÍGENO:
EL RECEPTOR DE CÉLULAS T (TCR)
ACTIVACIÓN DE LINFOCITOS T HELPER (CD4+)
Evento central en la Activación y Expansión
generación clonal de células T
de una respuesta inmune cooperadoras

VÍAS DE SEÑALIZACIÓN
TRANSMEMBRANA
Ligando extracelular
SEÑAL

Proteínas receptoras
SEÑAL

Fenómeno bioquímico intracelular

Co-receptores CD4 y CD8
 Eventos iniciales en la activación de células Th
TRADUCCIÓN
DE SEÑALES
DURANTE
ACTIVACIÓN DE
LA CÉLULA T

Proteínas Tirosin-quinasas
(fosforilación)
Fyn y Lck

Proteínas Tirosin-fosfatasas
(defosforilación)
CD45

Dominios ITAM:
Secuencias de aa (CD3)
susceptibles de sufrir
fosforilación
SEÑALES COESTIMULATORIAS
DIFERENCIACIÓN DEL
LINFOCITO T
Generación de células
efectoras y memoria
 TIPOS DE
CÉLULAS
“T”
EFECTORAS
C
É
L
U
L
A
S
“T
”
C
D
4
CÉL
ULA
S
“T”
CD8
 C C
É É
L L
U U
L L
A A
S S
“T “T
” ”
C C
D D
8 4

FUNCIONES
DE LAS
CÉLULAS “T”
EFECTORAS
 CÉLULAS TH EFECTORAS

IL-2, IL-3, IFN- IL-3, IL-4, Il-5, IL-

 6, IL-10, IL-13,
TNF- , GM-CSF GM-CSF
FUNCIONES DE
LAS CÉLULAS TH1
 FUNCIONES DE LAS CÉLULAS TH1
1.Reconocimiento del Antígeno
2. Activación celular
3. Proliferación (Expansión clonal)
4. Diferenciación y función efectora
TIPOS DE MICROORGANISMOS INTRACELULARES
AFECTADOS POR LA INMUNIDAD MEDIADA POR CELULAS
DESTRUCCIÓN DE CÉLULAS BLANCO (TARGET CELLS)
GOLPE LETAL:
EL BESO DE
LA MUERTE
VÍAS PARA LA INDUCCIÓN DE “APOPTOSIS”
EN CÉLULAS BLANCO
Citotoxicidad mediada por células NK (NKT)
Citotoxicidad mediada por células NK (NKT)
Citotoxicidad mediada por células NK (NKT)
CITOTOXICIDAD CELULAR
DEPENDIENTE DE ANTICUERPOS
(ADCC)
CITOTOXICIDAD CELULAR DEPENDIENTE DE
ANTICUERPOS (ADCC)
FISIOLOGIA DE LA RESPUESTA
INMUNE ADQUIRIDA
El receptor de células B
(BCR)
Activación del Linfocito B
Funciones Efectoras de
células B
 Inmunidad específica humoral
• Los anticuerpos: Mediadores de la
inmunidad específica humoral.
• La unión entre el antígeno (Ag) y el
anticuerpo específico (Ac) provoca:
– La activación del complemento por la
ruta clásica, que conduce a la lisis
del microorganismo invasor;
– Opsonización (recubrimiento) de los
fagocitos con complejos Ag-Ac, lo
cual facilita la fagocitosis
– Neutralización directa de ciertas
toxinas y virus por la simple unión
Ag-Ac
• Los Ac están producidos por las
células plasmáticas, diferenciadas a
partir de los linfocitos B.
 Inmunidad específica humoral
 Son los Ag los que seleccionan el
Ac específico que les hará
frente.
 Cada tipo de Ac está preformado
antes de entrar en contacto por
primera vez con el Ag.
 Cada linfocito B que se diferencia
en la médula ósea está
programado genéticamente
para sintetizar un solo tipo de
Ac, a la espera de contactar con
el Ag específico.
 Inmunidad específica humoral
 1er. contacto con el Ag específico
– Multiplicación y diferenciación
de linfocito B
– Clon de células plasmáticas
• Fabricación y excreción de
grandes cantidades del Ac
específico para el que estaba
programado el linfocito
original.
 Fenómeno conocido con el
nombre de selección y
expansión clonal.
 En cada individuo existen cientos
de miles, o millones de tipos
de linfocitos B, cada uno
preparado para originar un
clon productor del
 Inmunidad específica humoral
• Respuesta primaria:
– Formación de Ac provocada
tras el primer contacto de
cada Ag con el linfocito B.
– Confiere al individuo una
memoria inmunológica
• Se encuentra preparado
para afrontar la
eventualidad de una
segunda infección por el
mismo agente.
Inmunidad específica humoral
• Respuesta secundaria:
– Formación de Ac es más rápida y
más intensa.
– Ello se debe a que a partir del
linfocito primario que tuvo el
primer contacto, aparte del clon de
células plasmáticas (responsable
de la respuesta primaria), se
generó en paralelo otro clon de
células B de memoria
• Cuando el Ag entre por segunda
vez, hay en el cuerpo más células
preparadas que las que encontró
en la primera ocasión.
• Estos linfocitos cebados de
memoria necesitan menos
divisiones celulares antes de
poder diferenciarse a su vez en
células plasmáticas productoras
de Ac.
Inmunidad específica humoral

• Respuesta secundaria:
– La memoria inmunológica
es específica para cada
antígeno.
– Su base es que cada
anticuerpo reconoce un
solo antígeno (reconocen
porciones concretas de
cada antígeno,
denominadas epitopos).

Respuestas efectoras mediadas por Células B

Origen y desarrollo de
Linfocitos B

Linfopoyesis
Antígeno-Independiente:
Órganos linfoides primarios
(maduración)

Linfopoyesis
Antígeno-Dependiente:
Órganos linfoides secundarios
(activación y diferenciación)
RECONOCIMIENTO ANTIGENICO POR
LINFOCITOS “B”
 Activación de linfocitos B

Linfocitos B vírgenes (naive) en reposo (Go)

Señales de competencia: Señal 1 y Señal 2
Go G1

Señales de Progresión:
G1 S M
(división y diferenciación)
Señales de competencia:
•Señal 1
•Señal 2

El BCR
Reconocimiento del Antígeno y
traducción de señales en células B

BCR
TRADUCCIÓN DE SEÑALES ACOPLADAS
AL BCR

Núcleo
 El Complejo Co-receptor de Células B

CD21 (CR2)
CD19
CD81 (TAPA-1)
 Eventos en la activación de células B
por Ag T-Dependientes

G0
C
O
O
P
E G1
R
A
C
I
Ó S
N
Mitosis
 Cooperación celular (TH)
en la respuesta de Anticuerpos

Interacción
CD40 –CD40 L
 Linfocitos B

Proliferación
(Expansión clonal)

Reconocimiento
Y Activación

Diferenciación
y síntesis de Ig’s
Funciones efectoras de los Anticuerpos
Cinética de la Respuesta de Anticuerpos