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FACULDADE REGIONAL DE RIACHÃO DO JACUÍPE

DISCIPLINA: FARMACOLOGIA APLICADA A


NUTRIÇÃO

FARMACOCINÉTICA
(Absorção, Distribuição, Biotrasnformação e
eliminação)
Docente: Malu de Oliveira Novais Cunha
Farmacêutica, pós graduada em Gestão da Assistência Farmacêutica

04 de Setembro 2018
O que é Farmacocinética?
É o estudo da velocidade com que os fármacos atingem o
sítio de ação e são eliminados do organismo, bem
como dos diferentes fatores que influenciam na
quantidade de fármaco a atingir o seu sítio.

É a ciência que estuda o movimento dos medicamentos


no organismo.
Movimentos:
1. Absorção
2. Distribuição
3. Metabolismo (Biotransformação)
4. Eliminação
Farmacocinética
ABSORÇÃO DE
FÁRMACOS
O que é Absorção?
- É a etapa que compreende a administração do fármaco até
sua chegada à circulação sanguínea local. Para isso o
fármaco tem que atravessar barreiras biológicas.

- Para exercer sua função o fármaco precisa ser absorvido,


exceto fármacos que atuam topicamente.

- Barreiras a serem atravessadas


• Epitélio gastrointetistinal ou trato gastroinestinal (TGI)
• Endotélio Vascular
• Membrana Plasmática
RANG,Dale. Farmacologia. 8 ed.Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
Membrana Plasmática

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Propriedades das membranas
biológicas
• Formada por basicamente lípidios e proteínas
• Altamente seletiva
• Impermeável a moléculas polares e íons
• Perméaveis a moléculas apolares
Fatores envolvidos na absorção
LIGADOS AO MEDICAMENTO
•Lipossolubilidade
•Peso molecular
•Grau de ionização
•Concentração
•Hidrossolubilidade

LIGADOS AO ORGANISMO
•Vascularização do local
•Superfície de absorção
•Permeabilidade capilar

Farmacocinética
Histórico

Fármacos são moléculas de


que dimensões? Como
atravessam as membranas?
ABSORÇÃO
Difusão Passiva ou Lipídica

• Dissolução na membrana lipídica


• A favor de um gradiente de concentração
• Utilizada por moléculas não polares
• Transporte passivo e sem gasto de energia

Ex. Gases CO2 e O2


Sais / Alcalóides / Organofosforados
Anestésicos, Tranqüilizantes e Narcóticos
Sedativos / Antibióticos / Hormônios, Etc.
Imagens: (Autor desconhecido)

DIFUSÃO SIMPLES
CANAL AQUOSO
PROTEÍNA TRANSPORTADORA
ABSORÇÃO
• As moléculas apolares atravessam facilmente a
bicamada lipídica.
• A quantidade que das moléculas que atravessam é
determinado pelo coeficiente de permeabilidade (P)
e pela diferença de concentração nos dois lados da
membrana.
• As moléculas permeantes devem estar em número
suficientes na membrana e ser móveis dentro dela
para que atravessem rapidamente.
Influência do pH e pK
No interior de cada compartimento, a relação
entre substâncias ionizada e não-ionizada é
controlada pelo pK da substância e pelo pH do
compartimento. É esse pH que influencia
diretamente a absorção do fármaco em um
dado compartimento.

Ex : o omeprazol é administrado com estômago vazio para ser


absorvido mais rápido pois é uma substência muito instável.

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Influência do pH e pK

BH+ e A - representam, respectivamente, uma base e um ácido na sua forma iônica.


Nessa forma, essas substâncias apresentam uma lipossolubilidade muito baixa, sendo
praticamente incapazes de atravessar a membrana. Ao contrário disso, toda substancia
iônica tem grande afinidade com a água, sendo, portanto, hidrossolúvel.
Já B e AH representam, respectivamente, uma base e um ácido na suas formas não-
ionizadas, sendo assim lipossolúveis o suficiente para permitir passagem rápida pela
membrana
Influência do pH e pK
Influência do pH e pK
Aprisionamento iônico: É um fenômeno que acontece
quando o fármaco se encontra na sua forma dentro
de determinados compartimentos e, nesta forma, fica
impedido de sofrer absorção.
Daí, temos o seguinte raciocínio:
• Droga ácida se acumula em regiões de pH
básico;
• Droga básica se acumula em regiões de pH
ácido.
Ex: a Heroína quando passa pela membrana se ioniza ficando
aprisionada no SNC, fazendo com que seu efeito dure mais tempo.
Resumindo
• Acidos e bases fracas tem melhor absorção;
• Moléculas não ionizadass são mais
lipossolúveis;
• Moléculas lipossolúveis atravessam mais
facilmente a membrana biológica;
• Ácidos são melhor absorvidos em meio ácido
• Bases são melhor absorvidos em meio básico
Questão de Prova
Droga de caráter ácido com pKa=3 e uma base de
pKb=7 são submetidos a um compartimento de
pH=4, vizinho a um compartimento de pH=2. Qual
das duas drogas deixará o primeiro compartimento
mais facilmente?
Absorção - TGI
O mecanismo de absorção da maioria dos fármacos é o
mesmo de outras barreiras epiteliais, ou seja, transferência
passiva a velocidade determinada pela ionização e
lipossolubilidade das moléculas dos fármacos
Absorção - TGI

No geral, cerca de 73% de um


fármaco administrado oralmente
é absorvido em 1 a 3h, mas
numerosos fatores, alguns
fisiológicos e outros relacionados
a formulação alteram essa
absorção.
Fatores que afetam a absorção
gastrintestinal
• Motilidade gastrintestinal;
• Fluxo sangüíneo;
• Tamanhos das partículas e formulação;
• Conteúdo intestinal (alimentos, ou jejum);
• Fatores físico-químicos (interações entre
substâncias;
Ex: tetraciclina liga Ca2+ ⇒ alimentos ricos em Ca2+ (leite) impedem sua
absorção.
Biodisponibilidade
• É a fração de droga inalterada que chega à
circulação sistêmica após administrada por
determinada via de administração.
• É medida em comparação com a injeção
endovenosa
Biodisponibilidade
Farmacologia - Definições
Fatores que regulam a biodisponibilidade

• Via de administração
• Absorção e solubilidade
• Efeito de 1° passagem
• Instabilidade química
Biodisponibilidade
Videos
• https://www.youtube.com/watch?v=j688ggKiz
jA
• https://www.youtube.com/watch?v=w9Qn82
6ESys
Distribuição de
Fármacos
O que é Distribuição?
Independente da via de administração empregada a
maioria dos fármacos tem como destino final a corrente
sanguínea. Ao chegar ao sangue tem inicio um outro
parâmetro farmacocinético conhecido como distribuição.

Enquanto que a absorção é caracterizada como a


passagem do fármaco do local onde foi administrado para
a corrente sanguínea, a distribuição é caracterizada como a
passagem do fármaco da corrente sanguínea para os
órgãos e tecidos.
Farmacocinética - DISTRIBUIÇÃO
• O medicamento será
distribuído pelo sistema
circulatório, chegando aos
tecidos e células para que
ocorra ação.

• O fármaco circula ligado a


proteínas plasmáticas, ou
fração livre.
Farmacocinética - DISTRIBUIÇÃO
As propriedades fí•sico-quí•
micas mais relevantes da
droga para a distribuição:

 Solubilidade em água;
 Lipossolubilidade;
 Alta afinidade de ligação as proteínas (plasmáticas ou
teciduais).
Fatores que interferem na distribuição
Ligados ao fármaco:

• Carga elétrica: fármacos ionizados tem dificuldade em atravessar o


endotélio vascular e assim atingir outras regiões do organismo;
• Estabilidade química: formas instáveis quimicamente podem ser
biotransformadas em produtos de baixa permeabilidade capilar;
• pH e pKa: fatores que afetam diferentemente o grau de ionização
dos fármacos, como pro exemplo, substância ácida em meio
alcalino, tende a se ionizar e consequentemente sua passagem pela
membrana fica mais dificultada;
• Afinidade a proteínas plasmáticas: a taxa de ligação a proteínas
determina quanto de fármaco vai permanecer livre e apto a se
distribuir para outros compartimentos, e quanto de fármaco vai
permanecer ligado, como fração de reserva nas proteínas.
Fatores que interferem na distribuição
Ligados ao organismo também podem influenciar na
distribuição:

• Idade do paciente,
• Genética,
• Alterações nos níveis proteícos,
• Estados fisiológicos especiais (gravidez),
• Patologias (acidose, alcalose),
• Alterações no fluxo sanguíneo,
• Quantidade total de água e fatores que possam alterar
o metabolismo.
Fatores que interferem na distribuição
Fatores Patologicos:
• Distúrbios hepáticos: redução na biossíntese
protéica, síntese de proteínas com alterações
conformacionais;
• Distúrbios renais: levando a hipoproteinemia
• Distúrbios cardíacos: ocorre um aumento na
quantidade de alfta-1-glicoproteína ácida após o
infarto do miocárdio;
• Distúrbios tireoidianos: hipertireoidismo tende a
diminuir a quantidade de proteínas plasmáticas,
enquanto que o hipotiroidismo aumenta.
LIGAÇÃO A PROTEÍNAS
Na corrente sanguínea o fármaco encontra-se
sob duas formas:
• Livre
• Ligada a proteínas plasmática (fração de
reserva).
LIGAÇÃO A PROTEÍNAS
LIGAÇÃO A PROTEÍNAS
O grau de ligação depende dos seguintes
fatores:
• Afinidade entre fármaco e a proteína;
• Concentração sanguínea do fármaco;
• Concentração plasmática da proteína.
LIGAÇÃO A PROTEÍNAS
• Principais tipos de proteínas plasmática:

1) Albumina
2) alfa-1-glicoproteínaácida,
OBS: A albumina é uma proteína com características para a ligação de
fármacos de natureza ácida, enquanto que fármacos básicos, ligam-se,
prefereivelmente, a alfa-1-glicopreteínaácida. Nesta ligação de fármacos a
proteínas plasmáticas, estão envolvidos ligações iônicas (fracas),
eletrostáticas, hidrofóbicas, hidrogênio e de dipolo induzido.
OBS: proteínas de membranas de eritrócitos, lipoproteínas circulantes,
leucócitos, plaquetas e transportadores específicos como a globulina e
transferrina.
LIGAÇÃO A PROTÉINAS
Com base nestas propriedades, devemos entender as seguintes:
1) Volume de distribuição elevado indica que a droga é distribuída a várias partes do
corpo, com a permanêŒ
ncia de pequena fração no sangue;

2)Volume de distribuição pequeno: indica que a maior parte da droga permanece no


plasma provavelmente como ligado as proteínas plasmáticas

3) Alteração do fármaco em nível de distribuição quando se é administrado dois


medicamentos: Os fármacos vão competir pelos sítios de ligação a proteína podendo
deslocar o outro medicamentos, sendo que, o composto de maior afinidade irá
deslocar o composto de menor afinidade, com isso, a fração livre do composto de
menor afinidade poderá aumentar

OBS: Enquanto o fármaco está ligado as proteínas ele permanece confinado no


compartimento vascular, inabilitando a possibilidade de agir no seu sítio de
ação.
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO
• O volume de distribuição aparente (Vd): Parâmetro utilizado para
descrever essa distribui ção: É definido como o volume de líquido
necessário para conter a quantidade total (D - Dose administrada) sobre
a (C - Concentração plasmática) e é matematicamente expresso como:

Vd: D
C

OBS: Lembrando que é um valor aparente, pois não é igual a depender da


pessoa ou das características dos fármacos. Farmácos lipossolúveis ou
com alta afinidade quimica pelas proteínas plasmáticas ficam acumulados
levando a um Vd aparente menor.
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Barreira Hematoencefálica
Os fármacos alcançam o sistema nervoso central (SNC) pelos capilares encefálicos
e líquido cefalorraquidiano (LCR). a penetração do fármaco é restrita por conta das
características de permeabilidade do cérebro. Embora alguns fármacos solúveis
em lipídios (p. ex., tiopental) entrem no encéfalo rapidamente, os compostos
polares não o fazem. Essa barreira consiste em uma camada de células endoteliais
unidas por zônulas de oclusão. Consequentemente o cérebro é inatigivel para
algumas drogas de ação sistêmica.

Farmacocinética
Fatores que modificam a penetração
na barreira hematoencefálica
• Entretanto a ocorrencia de inflamação na meninge (meningite),
pode romper a integridade da barreira, possibilitando a penetração
no cérebro normalmente de substâncias imperméaveis.

• O envelhecimento a barreira hematencefálica pode tornar-se


menos efetiva, permitindo maior passagem de compostos para o
encéfalo.

• Vários peptideos incluindo bradicininas e encefalinas, aumentam a


permeabilidade da barreira hematoencefálica.

• Esxtresse extremo torna a barreira perméavel a algumas drogas.


Biotransformação
(Metabolismo)
Biotransformação
Qualquer transformação que a substância sofre no organismo:
ativação, inativação ou tóxica. Ocorre principalmente no
fígado, mais pode ocorrer nos rins, TGI, pele, pulmões e
plasma.
As drogas são em sua maior parte, removidas do corpo através
da urina, na forma inalterada ou como metabólitos polares.
Algumas drogas são secretadas na bile através do fígado,
porém a maioria é reabsorvida a parti do intestino
Os fármacos podem ser biotransformados por oxidação,
redução, hidrólise, hidratação, conjugação, condensação ou
isomerização; mas, qualquer que seja o processo, o objetivo
princiapal é de facilitar sua excreção.
Biotransformação
Biotransformação - Fases
• Fase I
As reações de fase I consistem principalmente em
oxidação, redução ou hidrólise, e, os produtos, com
freqüência, são mais reativos quimicamente,
entretanto, essas reações químicas podem resultar
na inativação de um fármaco.

Nessa fase introduzem um grupo reativo, como uma


hidroxila (OH) na molécula. Esse grupo funcional vai
atuar como ponto de ataque para o sistema de
conjugação
Biotransformação - Fases
• Fase I
Muitas enzimas hepáticas participam da biotransformação das drogas
da fase I, incluindo o sistema citocromo CYP P450 que é de
importância fundamental.

Essas enzimas encontram-se em muitos tecidos, mas, em geral,


concentram-se no fígado. O sistema citocromo P450 contém um grupo
de isoenzimas contendo ferro que ativa o oxigênio molecular em uma
forma capaz de interagir com substratos orgânicos, e, assim, cataliza
uma quantidade diversificada de reações oxidativas envolvidas na
biotransformação do medicamento que sofre redução e oxidação
durante o seu ciclo catalítico.

Após as reações da Fase I, alguns medicamentos também podem se


tornar mais tóxicos ou carcinogênicos do que a droga original.
Biotransformação - Fases
• Fase II
Se o metabólito (produto resultante do metabolismo) não for
facilmente excretado ocorre a reação da II fase subseqüente.

As reações da fase II envolvem a conjugação com substância


endógena (p. ex., ácido glicurônico, sulfato e glicina).Essa fase
vai transformar o fármaco em um composto mais inativo, pois
vai formar uma molécula maior e mais polar que é mais
facilmente excretada na urina ou na bile.
Biotransformação - Fases
Biotransformação
• Indução Enzimática: Alguns fármacos são indutores
enzimáticos, ou seja potencializam a ação das enzimas
P-450, podendo levar ao:

Aumento da velocidade da biotransformação hepática


Aumento da velocidade da produção de metabólitos
Diminuição da meia-vida da droga
Diminuição da concentração séricas da droga
Diminuição do efeito farmacológicos se os metabólitos
forem inativos
Biotransformação
• Inibição Enzimática: Alguns fármacos são inibidores
enzimáticas, ou seja diminuem a atividade das
enzimas.
Ligação Irrevesível: O fármaco se liga de forma
covalente a enzima que se auto-suicida
O fármaco liga-se a enzima mais não é substrato.
Aumento da meia-vida da droga
Aumento da concentração séricas da droga
Diminuição do metabolismo dos fármacos
Dimunuição da excreção de fármacos
Fármacos indutores e inibidores
Fatores que afeta o metabolismo
dos farmácos
• Farmacogenômica
• Idade
• Sexo
• Uso de cigarro
• Dieta
• Patologias
Fatores que afeta o metabolismo dos
farmácos
• Altas doses de paracetamol – Lesão no fígado
O paracetamol em altas doses pode causar necrose
hepática, por formar metabólitos quimicamente
reativos. Normalmente ele é conjugado com sulfato e
ácido glicurônico, após a administração de uma dose
elevada, essa via pode ficar saturada, a rota metabólica
é desviada para a via do citocromo P450 e posterior
conjugação com glutation, no entanto, caso essa via do
glutation seja saturada pela quantidade excessiva de
paracetamol, o intermediário eletrofilico formado na
via do P450 pode reagir com compostos nucleofilicos
presentes em macromoléculas das células do fígado
levando a necrose local.
Fatores que afeta o metabolismo dos
farmácos
• Sindrome do Bebe Cinzento – Uso de Clorafenicol
Em recém nascidos a atividade metabolizadora é
totalmente ausente ou em níveis muito reduzidos, no
período intra-uterino a falta desse sistema enzimático
é compensado com o metabolismo materno, pois os
produtos formados atravessam a barreira placentária
caindo na circulação materna, onde são levados para o
fígado para serem metabolizados e excretados.
Metabolismo de 1ª passagem
O fígado extrai e metaboliza algumas drogas
com tanta eficiência que a quantidade que
retorna a circulação sistêmica é considerável
menor que a quantidade absorvida.
Esse processo é muito significativo pois pode
levar a diminuição considerável do efeito do
fármaco. Sendo necessário o aumento da
dose do fármaco
Eliminação
(Excreção de
fármacos)
Farmacocinética - Excreção
A excreção dos fármacos refere-se ao processo pelo
qual um fármaco ou metabólito é eliminado do
organismo.
Para a eliminação fármaco do organismo, esse fármaco
pode sofrer reações de biotransformação, com a
formação de metabólitos que terão uma maior
facilidade em ser excretado por umas das vias
convencionais do organismo como a urinária,
pulmonar, fecal, suor, leite, saliva e biliar.
As drogas são em sua maior parte, removidas do corpo
através da urina, na forma inalterada ou como
metabólitos polares. Algumas drogas são secretadas na
bile através do fígado, porém a maioria é reabsorvida a
parti do intestino
Farmacocinética - Excreção
• Entre as vias de excreção destacam-se: a via
renal, a biliar, e a pulmonar, outras vias como a
fecal a salivar, mamária, sudorípara e lacrimal
possuem importância secundaria.
• É importante salientar que os mesmos fatores
que afetavam a absorção e a distribuição também
irão afetar o processo de excreção mas de modo
inverso, ou seja, a excreção é mais facilitada caso
o fármaco possua elevado peso molecular, seja
polar e esteja em sua forma iônica.
Eliminação
• O rim é o mais importante órgão de excreção. Os rins são a principal porta
de saída de muitos fármacos, existem três mecanismos que estão
envolvidos na excreção renal: filtração glomerular, secreção e reabsorção
tubular.
• A excreção renal é controlada pelos néfrons
Excreção renal
A excreção renal ocorrem em três pontos nos
néfrons:
1. Glomérulo
2. Túbulo proximal
3. Túbulo distal
Excreção renal
Filtração glomerular
A parede capilar glomerular é tal que permite
um alto grau de filtração de fluido, ao mesmo
tempo em que restringe a passagem de compostos
com pesos moleculares relativamente grandes, essa
barreira é formada por diversos poros que restrigem
a passagem de compostos com pesos moleculares
relativamente grandes como proteínas logo
fármacos que estejam ligado a proteínas
plasmáticas não serão filtrados.
Excreção renal
Filtração glomerular
A carga elétrica também afeta a velocidade
de filtração, compostos aniônicos tem mais
dificuldades em serem filtrados de que
compostos neutros isso por que ocorre uma
interação eletrostática entre o anion e cargas
negativas do poro capilar.
Excreção renal
Filtração tubular
• No túbulo proximal há um sistema de
transportadores ativos para ânions e cátions
orgânicos.
• Esses sistemas ativos são importantes na
excreção, de fármacos, uma vez que ânions e
cátions com carga em geral se ligam fortemente a
proteínas plasmáticas e, portanto não são
filtrados.
• No entanto o transportador consegue deslocar a
proteína para então o fármaco ser excretado
Excreção renal
Filtração tubular
Como é um transportador ativo que há um
sitio de ligação há a possibilidade de ocorrer
competição entre ânions ou entre cátions por
esse sitio, assim como podes ocorrer saturação
de transportador ativo.

OBS: Isso é muito importante ser levado em conta quando se associa 2 ou


mais fármacos. Certos fármacos como a hidroclorotiazida e o ácido
acetilsalicílico podem competir com o acido úrico pelo mesmo transportador, e
com isso pode ocorrer o surgimento da gota, devido ao acumulo de acido
úrico.
Reabsorção
Processo que ocorre quando o fármaco não é excretado e
retorna ao TGI ou outros tecidos ou órgãos

• Algumas substâncias filtradas no glomérulo são, posteriormente,


reabsorvidos por transportadores ativos encontrados no túbulo
proximal.

• Nos túbulos proximais e distais, as formas não ionizadas dos ácidos


e bases fracas sofrem reabsorção passiva.

• As drogas são em sua maior parte, removidas do corpo através da


urina, na forma inalterada ou como metabólitos polares. Algumas
drogas são secretadas na bile através do fígado, porém a maioria é
reabsorvida a parti do intestino.
Excreção Biliar
• Transportadores semelhantes aos que existem nos rins também
estão, presentes na membrana canalicular do hepatócito e
secretam ativamente fármacos para a bile.
• Por fim os fármacos ou seus metabolitos presentes na bile são
liberados no trato gastrointestinal, em seguida podem ser
reabsorvidos no intestino e voltando para a circulação geral,
esta reciclagem pode continuar (circulação êntero-hepática) até
que o fármaco sofra alterações metabólicas no fígado ou seja
excretada por outra via, como a renal.
• As reações de fase II potencializa a excreção biliar uma vez que
introduz um centro polar no fármaco, esse composto
conjulgado não é reabsorvido no TGI, facilitando assim sua
excreção nas fezes.
Excreção Pulmonar
• A excreção pulmonar envolve dois aspectos de
interesse farmacológico: a excreção pelas
glândulas de secreção bronquiolar e a excreção
através dos alvéolos.
• Através dos alvéolos são excretado principalmente
gases e substâncias voláteis. Não existem sistemas
de transporte especializados, predomina a difusão
simples.
• O grau de solubilidade de gás na corrente
sanguínea é um fator determinante, gases pouco
solúveis são mais rapidamente excretados.
Excreção Pulmonar
Outras formas de excreção
• A excreção de drogas no suor e na saliva depende
basicamente de difusão de forma lipossolúvel
não ionizadas através das células epiteliais das
glândulas.
• Assim o pKa e o pH são fatores determinantes na
quantidade total de droga a ser secretada. As
substâncias secretadas pela saliva costumas ser
deglutidas, logo seu destino será o mesmo
daquelas drogas que são administradas por via
oral.
Obrigada!!

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