Curso Internacional de Especialización en

Inmunología

Respuesta Inmune Innata

Dra. Analía Trevani

IMEX-CONICET- Academia Nacional de Medicina - Argentina
Depto. Microbiología e Inmunología, Facultad de Medicina – Universidad de
Buenos Aires, Argentina
analiatrevani@gmail.com
4 de agosto, 2017
 Microorganismos y organismos
patogénicos
Bacterias Virus Parásitos

Multicelulares y unicelulares

Pneumococo (extracelular)

Hongos

M. tuberculosis (intracelular)
Debido a las diferencias en sus ciclos de vida y
ciclos replicativos
el sistema inmune debe desarrollar estrategias
distintas para hacer frente a infecciones con tal
variedad de organismos
 Inmunidad a microorganismos

La batalla evolutiva: los microorganismos y sus hospedadores están involucrados

en una lucha constante por su sobrevida

El resultado de una infección está determinado por el balance entre las

defensas del hospedador y la capacidad de los microorganismos de evadir o
resistir a la inmunidad merced a mecanismos de escape que han
desarrollado evolutivamente, así como también del daño a los tejidos del
hospedador causado por la respuesta inmune
Consecuencias de una infección

Capacidad de los
microorganismos
de evadir o resistir
Defensas del a la respuesta
hospedador inmune
 Sistema
Inmune

Innato Adaptativo
Células que intervienen en la
respuesta inmune

• Leucocitos
• Células parenquimatosas
• Células endoteliales
• Células epiteliales
Origen de los leucocitos
 La respuesta inmune innata NO sólo
involucra la participación de leucocitos

Componentes celulares Componentes humorales

• Neutrófilos • Sistema complemento
• Monocitos/Macrófagos • Proteínas de fase aguda
• Mastocitos /Basófilos • Citoquinas
• Eosinófilos • Quimiocinas
• Células NK • Mediadores lipídicos
• Células dendríticas mieloides
• Células dendríticas plasmacitoides
• Células epiteliales
• Células endoteliales
• Células parenquimatosas
Los sistemas inmunes innato y adaptativo emplean
distintas estrategias para distinguir a un
microorganismo invasor de los elementos propios

Sistema innato utiliza un Sistema adaptativo emplea

conjunto de receptores receptores antigénicos que
que reconoce motivos reconocen motivos
moleculares conservados moleculares presentes
en grandes grupos de exclusivamente en cada
microorganismos microorganismo particular
Estrategia de reconocimiento y activación de las
células que median la respuesta inmune
adaptativa
Linfocito B
de memoria

Linfocito T
de memoria
 Estrategias de reconocimiento de la
inmunidad innata

● Receptores de reconocimiento de patrones:

reconocen motivos moleculares conservados
(PAMP)
● Receptores para el fragmento Fc de la IgG
● Receptores para complemento
¿Qué reconocen los RRP?

PAMP: patrones moleculares

asociados a patógenos
Principales PAMP bacterianos y virales

Ácidos nucleicos

ADN
ARNsc
ARNdc

www.pageresource.com
 Algunos ejemplos de PMAP

● LPS
● Peptidoglicano
● Ácido lipoteicoico
● manosa de oligosacáridos microbianos
● ADN conteniendo motivos CpG no metilados
● ARN doble cadena
● Flagelina
● otros
 Características de los PAMP

● son patrimonio de los microorganismos pero NO de

sus hospedadores

● son esenciales para la sobrevida o patogenicidad del

microorganismo, por lo cual están conservados
evolutivamente

● son estructuras invariantes compartidas por clases

enteras de patógenos
Familias de RRP que se expresan en
membranas o en el citoplasma
Receptores de reconocimiento de patrones

TLR Receptores tipo Toll TLR1-10

NLR Receptores tipo NOD NOD1, NOD2, NLRP3, NLRC4, AIM2, etc

RLR Receptores tipo RIG RIG-I, MDA5

CLR Receptores como lectina tipo C Receptor de manosa, Dectina-1, MINCLE

SR Receptores Scavenger SR-A1, SR-A2, MARCO

RRP para ácidos nucleicos que pertenecen a distintas familias o que aún
no han sido incluidos en una familia en particular
Rc-ADN Receptores para ADN DAI, AIM2, ARN PolIII, IFI16, etc
Lipoproteínas Lipoproteínas
LPS
Ligandos
Triaciladas Diaciladas
Flagelina
MD-2

Receptores
CD14
TLR 4
TLR 2/1 TLR 2/6 TLR 5

TLR 7

TLR 9
ARNsc TLR 3
ADNdc

ARNdc

Citoplasma Endosoma
 Vías de acceso de ácidos nucleicos virales al
compartimiento endosomal para estimular TLR

INF tipo I

Front Cell Infect Microbiol. 2013; 3: 37.

 Lipoproteínas Lipoproteínas Ligandos
Triaciladas Diaciladas LPS
Flagelina
MD-2

Receptores
CD14
TLR 2/1 TLR 2/6 TLR 5 TLR 4

Citoplasma
Síntesis de citoquinas y quimiocinas

TLR 9
ADNdc

TLR 3
ARNdc

Síntesis de IFN tipo I

TLR 7 ARNsc
Endosoma
 2- RECEPTORES TIPO NOD (NLRs)

23 receptores diferentes
que se agrupan dentro
de cinco grandes
sub-familias.

¿Dónde se ubican? Citosol

¿Qué reconocen? PAMPs (Peptidoglicano, Flagelina, Muramildipéptido,
ADN dc)

DAMPs (ATP, Cristales de ácido úrico, contaminantes

ambientales como asbesto o sílica, sales de aluminio)
Algunos ejemplos NOD1, NOD2, NLRP3, NLRC4, AIM2

¿Qué respuestas No son endocíticos

median? Al reconocer a sus ligandos promueven la activación
de vías transduccionales o bien participan en la
formación de inflamasomas. Esto permite la
producción de citoquinas, quimiocinas o productos de
actividad anti-microbiana.
Modificado de Introducción a la Inmunología Humana; Fainboim & Geffner 6ta Edición, Ed. Panamericana, 2011
 Citoplasma
Agonista
NLR
Estimulación de la síntesis

Pro-caspasa-1
NALP3 ASC

Inflamasoma

Pro-IL-1β IL-1β activa

Caspasa-1 activa
 Sustancias bacterianas translocadas Estímulos
Toxinas formadoras de por sistemas de secreción III/IV particulados:
poros: MSU, sílica,
Nigericina, aerolisina, asbestos, sales
ATP
valinomicina, etc de aluminio
P2X7
SST-III y
SST-IV

Bacterias intracelulares
Bacterias
citoplasmáticas Fagosoma

NALP3 Inflamasoma
Citoplasma

Pro-IL-1β IL-1β activa

Caspasa-1 activa
 No todos los NLRs forman
inflamasomas

No constituyen Al activarse
inflamasomas forman
inflamasomas

NOD1 NLRP3, NLRP1,

NOD2 NLRs NLRC4, AIM2
 3- RECEPTORES
TIPO RIG-1
(helicasas)
RIG-I (retinoic
acid inducible gen 1)

MDA5 (melanoma
differentiation-
associated gene 5)

¿Dónde se ubican? Citosol

¿Qué reconocen? ARN viral
¿Qué respuestas Producción de interferones de tipo I y,
median? complementariamente, citoquinas inflamatorias

Modificado de Introducción a la Inmunología Humana; Fainboim & Geffner 6ta Edición, Ed. Panamericana, 2011
 4- RECEPTORES de
LECTINA
tipo C

Comprende en el humano
más de 10 entidades
diferentes (receptor de
manosa, DC-SIGN, etc.)

¿Dónde se ubican? Pueden presentarse como proteínas de

transmembrana o ser secretadas como proteínas
solubles (colectinas)
¿Qué reconocen? Reconocen motivos de carbohidratos que no suelen
estar presentes en los hidratos de carbono
expresados por las células del huésped.
Particularmente, motivos ricos en manosa, fucosa y β-
glucano.
¿Qué respuestas Muchos median la endocitosis de los microorganismos
median? y sus componentes y activan diferentes respuestas
celulares.
Modificado de Introducción a la Inmunología Humana; Fainboim & Geffner 6ta Edición, Ed. Panamericana, 2011
 Sensores celulares para ácidos nucleicos

Citoplasma
ARNdc
ADNdc

MDA5 RIG-I ARN

Pol III
ADNdc Inflamasoma
DAI IFNs I
ADNdc AIM2
IL-1b e IL-18

TLR 9
DNc ADNdc
ADNdc
DD X41 TLR 3
ARNdc
cGAS

IFI 16 TLR 7 ARNsc Endosoma

Receptores para Fc de IgG (RFcg)
● RFcgI (CD64)
● RFcgII (CD32)
● RFcgIII (CD16)
 Receptores para componentes del complemento

• CR1 (CD35): Une partículas opsonizadas

con C3b, MBL-, C1q y C4b

• CR2 (CD21): Une partículas opsonizadas

con C3bi, C3d o C3dg

• CR3 (CD11b/CD18):Une partículas

opsonizadas con C3bi

• CR4 (CD11c/CD18): Une partículas

opsonizadas con C3bi

• RC3a y RC5a: Une C3a y C5a

 Primera línea de defensa frente a
infecciones
Epitelios corporales: piel y mucosas

2m2 de superficie Capa superior epidermis

15% del peso corporal Estrato córneo Queratina
(5-20 μm)

Epidermis
(50-100 μm) Epidermis

Dermis
(0.2-4.0 mm)

• Queratinocitos
• Células de Dermis
Langerhans
 Distintos mecanismos inmunes que previenen el
establecimiento de un foco infeccioso en mucosas
 Secreciones mucosas (moco): 10-700 μm de espesor dependiendo del
tipo de epitelio
 Factores químicos presentes en las secreciones mucosas: péptidos
antimicrobianos, lisozima, lactoferrina, etc.
 Factores físicos: descamación (1011 células/día sólo en intestino
delgado), oscilaciones ciliares (tracto respiratorio), movimientos
peristálticos (tracto GI), etc
 Flora normal
Célula ciliada
 IgA secretoria (transporte del moco)

Célula de
Globet
(producción
de moco)

Tejido conectivo
 ¿Qué sucede si los microorganismos logran
superar estas barreras?
Se pone en marcha un proceso infeccioso. El huésped
responde al proceso infeccioso.
¿Cuáles son los signos frente a una infección
bacteriana, por ejemplo, en piel?
Rubor, tumor, calor, dolor

¿Qué es lo que causa esos signos?

La respuesta innata desencadenada para
contrarrestar esa infección
 Las características de la respuesta innata
desencadenada, dependerá de la naturaleza del
microorganismo involucrado

● Infección bacteriana (con ciclo extracelular o

intracelular)
● Infección viral
● Infección fúngica
● Infección parasitaria
 Redundancia y especialización en la respuesta
inmune innata anti-infecciosa

Defectos en distintos componentes del sistema inmune innato (al igual que ocurre
con el adaptativo) determinan susceptibilidad a infecciones por distintos organismos
Respuesta innata ante una infección por una
bacteria con ciclo extracelular
(a) Daño de tejido

Bacterias
ingresando por
herida
Bacteria
Epidermis
Vasos
sanguíneos
Dermis
Nervios

Tejido
subcutáneo

(b) Vasodilatación e incremento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos

1 Factores liberados en el foco

infeccioso como histamina,
leucotrienos, prostaglandinas y
citoquinas

2 Formación de coágulos

3 Edema
 El microorganismo puede inducir

• la activación del sistema complemento

• la activación de macrófagos residentes
• el reclutamiento de nuevos leucocitos desde la
sangre
• la activación de células dendríticas
 Sistema Complemento

Vía clásica Vía de las lectinas Vía alterna

Unión de C3b generado por

Unión de MBP a oligosacáridos de
Complejos inmunes hidrólisis espontánea a la
microorganismos
superficie de microorganismos

Convertasa de C3

Convertasa de C5

C3b C3a y C5a C5b – Polimerización con componentes

terminales C6, C7, C8 y C9

Opsonización Inflamación Generación del Complejo de ataque lítico

Reclutamiento de
fagocitos
Fagocitosis
Respuesta inflamatoria aguda frente a una infección bacteriana
 El microorganismo puede inducir

• la activación del sistema complemento

• la activación de macrófagos residentes
• el reclutamiento de nuevos leucocitos desde
la sangre
• la activación de células dendríticas
Respuesta inflamatoria aguda frente a una infección bacteriana
 El microorganismo puede inducir

• la activación del sistema complemento

• la activación de macrófagos residentes
• el reclutamiento de nuevos leucocitos desde
la sangre
• la activación de células dendríticas
 Una vez en el foco de infección los leucocitos
reclutados, así como los residentes, ejecutarán
mecanismos para eliminar o contener la infección

Para ello deben reconocer al

microorganismo como no propio

Ese reconocimiento estará mediado por

RRP, RcFcg y Rc para complemento
Front. Immunol., 26 September 2014 | https://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00467
Neutrophil-mediated phagocytosis of Staphylococcus aureus
 Una vez que reconocen al patógeno, las
células de la inmunidad innata se activarán
y ejecutarán respuestas para intentar
eliminarlo

¿Cuáles son esas respuestas?

La resultante de todas las señales recibidas por
la célula a través de los distintos receptores
desencadena distintas respuestas, como ser:

• Fagocitosis (por ejemplo, por neutrófilos y macrófagos)

• Liberación de trampas extracelulares (fundamentalmente

por neutrófilos, llamadas NETs)

• Secreción de citoquinas (IL-1, IL-6, TNF-a, IL-8, IFNs, etc) y

otros mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios
Fagocitosis y destrucción de los microorganismos internalizados
Fagocitosis

J Immunol. 2010 Jun 1;184(11):6386-95

 Mecanismos de destrucción de
microorganismos fagocitados

● Mecanismos microbicidas que no involucran al

oxígeno (oxígeno-independientes)

● Mecanismos microbicidas que involucran la

producción de intermediarios reactivos del
oxígeno (oxígeno-dependientes)
Mecanismos microbicidas independientes del
oxígeno
 Mecanismos independientes del oxígeno
Péptidos antimicrobianos (defensinas, cathelicidinas)
• Son péptidos catiónicos (en gral. 29-35 amino acidos)
• Interactúan fuertemente con fosfolípidos acídicos desestabilizando
osmóticamente a los microorganismos

Péptido antimicrobiano y E.Coli

Unión

Inserción dentro de
la membrana

Perdida de pequeñas-
Moléculas, gradiente
Mecanismos microbicidas dependientes
del oxígeno
Síntesis de intermediarios reactivos del oxígeno
La resultante de todas las señales recibidas por
la célula a través de los distintos receptores
desencadena distintas respuestas, como ser:

• Fagocitosis (por ejemplo, por neutrófilos y macrófagos)

• Liberación de trampas extracelulares (fundamentalmente

por neutrófilos, llamadas NETs)

• Secreción de citoquinas (IL-1, IL-6, TNF-a, IL-8, IFNs, etc) y

otros mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios
 Trampas extracelulares de neutrófilos (NETs)

Nature Reviews Microbiology 5, 577-582; 2007

● Las NETs están compuestas por cromatina y proteínas asociadas a ella, tales como
proteasas lisosomales, proteínas citoplasmáticas y proteínas nucleares
● Son liberadas en respuesta a bacterias, virus, hongos y parásitos
● Actúan como una red de contención de la infección atrapando a los microorganismos
y mediando su destrucción extracelular gracias a su capacidad de sostener una alta
concentración local de sustancias antimicrobianas
Neutrófilo en reposo Neutrófilo formando NETs

NET atrapando a Shigella flexneri. SEM

NET atrapando a S. flexneri

NET atrapando a S. aureus

© Dr. Volker Brinkmann
Brinkmann V & Zychlinsky A, Nature
Reviews Microbiol, 2007
La resultante de todas las señales recibidas por
la célula a través de los distintos receptores
desencadena distintas respuestas, como ser:

• Fagocitosis (por ejemplo, por neutrófilos y macrófagos)

• Liberación de trampas extracelulares (fundamentalmente

por neutrófilos, llamadas NETs)

• Secreción de citoquinas (IL-8, IL-1, TNF-a, IFNs, etc) y

otros mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios
Secreción de citoquinas y quimiocinas

Distintos tipos celulares pueden

producir estas moléculas en respuesta
a la estimulación de sus RRP, FcR y
Rc de complemento

Macrófago: Enorme potencial para

secretar citoquinas y quimiocinas
El macrófago en diferentes localizaciones tisulares

Bazo

Macrófagos Macrófagos
esplénicos inflamatorios y
macrófagos
alternativos
diferenciados
de monocitos
extravasados
Citocinas y quimiocinas que puede producir el macrófago en
respuesta a su estimulación por PAMPs, componentes del
complemento y citoquinas proinflamatorias

IL-23
Promueve el
desarrollo de
células T
CD4+ TH17
 Rol del macrófago en el desarrollo de la respuesta inflamatoria

El macrófago activado por los microorganismos

secreta citoquinas y quimioatractantes

Citoquinas Quimioatractantes
IL-1, IL-6, TNF IL-12, IL-18 IL-10 TGF-b IL-8 LTB4

• Aumento de expresión de moléculas de • Activación de

adhesión células NK • Contrarrestan • Reclutamiento de
la inflamación neutrófilos al foco
•Promoción inflamatorio
diferenciación
Extravasación leucocitaria a TH1
• Aumento de la permeabilidad vascular

Incrementado ingreso de componentes Efectos locales

del complementos, Igs, proteínas de fase
aguda
Drenaje incrementado a los ganglios
linfáticos
 Respuesta inflamatoria
El macrófago activado por los microorganismos secreta
citoquinas que también ejercen efectos sistémicos

Citoquinas

IL-12, IL-18 Factores de

IL-1, IL-6, TNF crecimiento
G-CSF, M-CSF,
GM-CSF, FGF,
Activación de Inducción de la
células NK VEGF
diferenciación
de células T
CD4 al fenotipo
Respuesta de fase aguda TH1
Estimulan la
producción de
diversos linajes
HIGADO Síntesis de Proteínas de Fase Aguda celulares

MEDULA OSEA Movilización de neutrófilos

HIPOTALAMO Aumento de la temperatura corporal

Efectos sistémicos
Dos proteínas de fase aguda son RRP

El patógeno induce la producción de IL-1,

-
IL-6 y TNF-α por los macrófagos,
estimulando la síntesis de proteínas de
fase aguda por los hepatocitos

Hígado

Prot. Unión
manosa

Fibrinógeno
Proteína Proteína
Amieloide C-reactiva
sérica

La proteína C reactiva se une a motivos La proteína de unión a manosa une a

fosforilcolina de las paredes de bacterias y
hongos actuando como opsonina. También
puede unir C1q y activar la vía clásica del
.
complemento
residuos manosa de las superficies
bacterianas actuando como una opsonina.
También induce la activación de la vía de las
lectinas del complemento

Modificado de Immunobiology 5th Edition

Los macrófagos no siempre se activan en un perfil inflamatorio. Al
fagocitar a las células que van muriendo por apoptosis en el foco
infeccioso adquieren un perfil anti-inflamatorio

Modificado de Mol. Cell 14:277-287, 2004

IL-10, TGF-b y componentes de

la matriz extracelular
Remoción de células apoptóticas
 Algunos perfiles en que se pueden diferenciar los
macrófagos

Perfil Clásico (M1) Cicatrización Alternativo (M2)

Agentes inductores PAMPs y citoquinas IL-4, IL-13, IL-10, IL-4, IL-13, IL-10,
inflamatorias células apoptóticas, células apoptóticas,
helmintos, células helmintos, células
tumorales, PG E2, tumorales, PG E2,
Glucocorticoides Glucocorticoides

Acción Antimicrobiana Producen IL-10, Producen

TGF-beta y principalmente IL-10
componentes de la y TFG beta
matriz extracelular
 (d) Resolución de la inflamación y reparación del tejido

Costra

Coágulo sanguíneo

Epidermis
regenerada

Insert Fig 16.8d

Dermis
regenerada
Respuesta innata ante una
infección viral
¿Cómo es reconocida la presencia de un
virus?
Fundamentalmente a través de la detección de sus
ácidos nucleicos
¿Cómo los detectamos?
Mediante distintos sistemas de receptores

TLRs Flia RIG-1 (helicasas) Sensores de

TLR3, TLR7, RIG-1 y MDA5 ADN
TLR8, TLR9 DAI, cGAS, IFI16

El reconocimiento de la infección viral induce la

producción de interferones de tipo I
 Producción de interferones /b
1 Virus a ARN infecta a la célula 2 El virus infectante replica
y genera nuevos virus
Virus infectante
3 El material
genético viral
activa sensores Viral RNA
de ácidos
nucleicos Proteínas
Nucleus
induciendo la Traducción antivirales
transcripción y
traducción de Transcripción Transcripción
5 Las
IFNs tipo I. proteínas
IFN-mRNA
antivirales
Traducción
IFNs alfa y beta degradan al
ARN viral e
4 IFNs liberados por la inhiben la
Célula infectada Neighboring host cell
célula infectada síntesis de
interactúan con los Rc proteínas,
para IFNs sobre la propia interfiriendo
célula infectada o sobre con la
células vecinas replicación
estimulando la síntesis viral
de proteínas antivirales
como la proteín kinasa R
y la OAS, entre otras.
Interferones de tipo I: una herramienta esencial
en la inmunidad anti-viral

Los IFN de tipo I comprenden 16 miembros: 12 subtipos de IFN-α, IFN-β,

IFN-ε, IFN- e IFN-.

Los IFN de tipo I se caracterizan por ejercer una poderosa acción anti-
viral, estimulando la transcripción de más de 500 (ISGs, IFN-stimulated
genes) cuyos productos median el establecimiento de un estado anti-viral
 Funciones de los interferones /b

• Sus acciones biológicas son mediadas a través de un receptor, común para

los interferones  y b, denominado IFNAR
Funciones mediadas por los Interferones de tipo I
 Tornan a las células vecinas refractarias a la infección viral
 Activan a las células NK
 Incrementan la expresión de moléculas de histocompatibilidad (CMH) de clase I
 Incrementan la presentación antigénica a través de moléculas CMH Clase I
 Favorecen el desarrollo de la memoria T
Efectos anti-virales de los interferones /b
 Funciones de los interferones /b

• Sus acciones biológicas son mediadas a través de un receptor, común para

los interferones  y b, denominado IFNAR
Funciones mediadas por los Interferones de tipo I
 Tornan a las células vecinas refractarias a la infección viral
 Activan a las células NK
 Incrementan la expresión de moléculas de histocompatibilidad (CMH) de clase I
 Incrementan la presentación antigénica a través de moléculas CMH Clase I
 Favorecen el desarrollo de la memoria T
CMH clase I

péptido

a2 a1

a3 b2-microglobulina
 ¿Qué células producen IFNs de tipo I en
respuesta a la infección viral?
● Prácticamente todos los tipos celulares poseen algún sensor capaz de detectar la presencia
de una infección viral y en respuesta producir IFNs tipo I. Ejemplo: células epiteliales, células
endoteliales, fibroblastos, células parenquimatosas y leucocitos.
● Células Dendríticas Plasmacitoides. Capacidad de producir altas concentraciones de IFN
de tipo I. Especialmente relevantes en infecciones en las cuales los viriones alcanzan la
circulación; aunque también producen IFNs en infeciones virales locales cuya relevancia
depende del tipo de virus.

TLR7 y 9
Rc citosólicos
ADN
MDA-5

RIG-I
Virus

Células Células dendríticas

parenquimatosas plasmacitoides
 Células Dendríticas Plasmacitoides

Relevantes en etapas tempranas de infecciones virales

● Componen el 0.2-0.8% de las células mononucleares de sangre

periférica

● Expresan TLR 7 y 9 a través de los cuales reconocen ADN y ARN

virales

● Expresan una extraordinaria capacidad para producir interferones

de tipo I

● Se ubican en sangre periférica y órganos linfáticos secundarios.

En respuesta a procesos infecciosos son reclutadas en el tejido
afectado.
 ¿Qué características tiene la respuesta innata
antiviral?

Muy altas Vaso sanguíneo

concentraciones
de IFNs tipo I
Reclutamiento de
Virus Inducen la células NK
Células dendríticas expresión de cientos
plasmacitoides de genes generando
un estado antiviral

Activan a las células NK

reclutadas
Citotoxicidad: Inducen
la apoptosis de la
IFNs tipo I; células infectadas
IL-1 beta;
Otras citoquinas; y
Producción de
Quimiocinas que
median el citoquinas: IFN-g,
Células reclutamiento de TNF-
parenquimatosas CDp y células NK
La resultante de todas las señales recibidas por
la célula NK a través de los distintos receptores
desencadena distintas respuestas, como ser:

• Secreción de citoquinas (IFNg y TNF-)

• Citotoxicidad celular tanto independiente como dependiente de

anticuerpos -CCDA-

Ejecutan dos mecanismos citotóxicos:

 Mecanismo secretorio (exocitosis de gránulos)

 Mecanismo no secretorio (activación de receptores de

muerte)
¿Cómo reconocen a sus células blanco
las células NK?
Utilizan receptores de ACTIVACIÓN y de INHIBICIÓN

ACTIVACIÓN INHIBICIÓN
Reconocimiento, balance de señales y activación de las
células NK

No hay
respuesta

No hay
respuesta

La célula
NK ataca a
la célula
blanco

Respuesta
determinada
por balance
de señales
Mecanismos citotóxicos de la célula NK
Ejemplo de la interacción a través del receptor activador NKG2D

Modificado de The Immune system, 3ed.

(Garland Science 2009)
NK activada

NK activada
La citotoxicidad NK
involucra
mecanismos:

● SECRETORIOS
(perforinas y
granzimas) y
● NO SECRETORIOS
(Fas-FasL)
 Citotoxicidad celular dependiente de Ac: CCDA
Los anticuerpos opsonizan Los FcgR de las células NK
(CD16) reconocen a los
las células blanco
anticuerpos IgG asociados a las
células blanco
El entrecruzamiento de los FcgR
activa a las células NK e induce La célula blanco muere por
apoptosis.
la apoptosis de la célula blanco
por CCDA

El CD16 de las células NK es un receptor de ACTIVACIÓN muy potente que media la CCDA.

Las moléculas que median la inducción de apoptosis en

la célula blanco son, al igual que cuando la citotoxicidad
es gatillada a través de otros receptores de activación
CD16
de la célula NK, las perforinas y granzimas (mecanismo
ACTIVACIÓN INHIBICIÓN secretorio de citotoxicidad)
Los interferones de tipo I y las células NK proveen
protección temprana frente a infecciones virales

Células T citotóxicas
IFN /b Anticuerpos
Células NK
IFN /b

Carga viral Carga viral

Días post-infección
 Además de su función en la respuesta
antiviral, las células NK también participan en:

● Inmunidad contra bacterias y parásitos

intracelulares
● Inmunidad anti-tumoral
● Regulación de la inmunidad adaptativa
 La respuesta innata cumple un rol
relevante en:

• Limitar la proliferación de la mayoría de los

microorganismos a los que nos enfrentamos
cotidianamente

• Eliminar infecciones ocasionadas por microorganismos

no patógenicos

• Contener infecciones por patógenos hasta que se

desarrolle una respuesta adaptativa
 La batalla evolutiva: Los microorganismos desarrollaron
mecanismos para evadir la acción del sistema inmune

1. Inhibición del
reclutamiento de
neutrófilos

4. Inhibición
de fusión
fagolisosomal

2. Inhibición de la
activación de la
vía alterna
del complemento
3. Inducción de
5. Inhibición IRO o muerte del
secuestro de IRO neutrófilo
 No sólo los microorganismos desencadenan
respuestas inflamatorias

Los mecanismos innatos también pueden

desencadenarse en respuesta a situaciones de
daño estéril como el daño tisular ocasionado por
una cirugía, por la exposición a radiaciones o a
agentes químicos o físicos
Los RRP no sólo se activan en respuesta a PAMP
Señales endógenas conocidas como patrones
moleculares asociados al daño o DAMP y algunos
agentes físicos y químicos ambientales activan a
ciertos RRP induciendo respuestas inflamatorias
 DAMPs

• Moléculas que usualmente se encuentran ocultas en el

interior de la célula y son liberadas cuando la célula muere
por necrosis. En algunos casos, pueden ser moléculas
usualmente presentes en mitocondria, que son liberadas al
citoplasma a consecuencia de las disrupción mitocondrial
(ADNm)

• Moléculas generadas por la fragmentación de

componentes de la matriz extracelular como consecuencia
de daño tisular
 Algunos ejemplos de DAMPs

● Cristales de urato monosódico formados a partir de ácido úrico que

activan al receptor NLRP3
● ATP que activa al receptor NLRP3
● HMGB1 que activa al TLR2, TLR4 y RAGE

● moléculas generadas por fragmentación del ácido hialurónico,

colágeno, elastina y laminina
 DAMPs Célula
ocultos viable

apoptosis necrosis

Célula apoptótica Célula necrótica

Necrosis
DAMPs secundaria
permanecen
ocultos

Liberación
de DAMPS

Macrófago Macrófago

Fagocitosis y síntesis de Inducción de respuesta pro-

citoquinas anti-
inflamatoria
inflamatorias
Nat Rev Immunol 8:279, 2008
 ¿Por qué razón se sostiene a lo largo de la
evolución una respuesta inflamatoria frente al
daño estéril?

Algunos piensan que podría ser un evento necesario

para una adecuada cicatrización y la restauración de
la homeostasis del tejido
La respuesta innata modela la respuesta
adaptativa

Procesamiento
del antígeno y
transporte al
ganglio linfático
drenante
 Las CD capturan el Las CD emigran de la piel
antígeno y lo procesan. por los vasos linfáticos
aferentes.

Las CD ingresan al ganglio Las CD maduras estimulan

y completan su a los linfocitos T.
maduración.

Antígeno: estructura molecular que puede ser

reconocida por receptores específicos
presentes en los linfocitos T o B
 Inmunidad
Respuesta innata Respuesta adaptativa
• Respuesta inmediata • En una primoinfección existe un
• Componentes presentes previo a la lapso de tiempo entre la exposición y
infección o se sintetizan rápidamente. la respuesta.
• Reconoce motivos conservados • Los linfocitos reconocen antígenos
(PAMPs) empleando RRP. específicos empleando sus
receptores antigénicos.
• No es clonal • Es clonal.
• No es más eficiente ante subsecuentes • Genera memoria inmunológica.
exposiciones al mismo organismo: No
genera memoria
¿Cómo acceden los leucocitos a los
sitios de infección?
¿Cómo acceden las células de la inmunidad
innata a los focos de infección?
 La correcta migración de los leucocitos a los
tejidos donde deben desempeñar sus funciones
depende de:

 Patrón de expresión de moléculas de adhesión

 La expresión de quimiocinas y otros quimioatractantes

en el tejido y de la presencia de sus receptores en los
leucocitos
 Familias de moléculas de adhesión

 Selectinas
 Sialomucinas
 Integrinas
 Moléculas pertenecientes a
la superflia de Ig
 Cadherinas
 Las integrinas exhiben distinta afinidad por sus
ligandos dependiendo de su estado de activación
La afinidad aumenta por cambios conformacionales que ocurren en
respuesta a señales percibidas por la célula que la expresa, por ejemplo
aquellas impartidas por quimiocinas.
 Quimioatractantes

● Quimiocinas (IL-8, CCL19, CCL21, etc)

● Quimoatractantes lipídicos (LTB4)
● Péptidos formilados bacterianos
● Componentes del complemento activado (C3a,
C5a)
 Quimiocinas
Quimiocinas y sus receptores

● Citoquinas de 8-14 kDa.

● Algunas se sintetizan en forma
constitutiva y dirigen el tráfico
linfocitario a distintos órganos
● Otras son inducidas en
condiciones inflamatorias
Cascada de adhesión leucocitaria

Mac-1= CD11b/CD18= aMb2

Hasta acá llegamos…
Muchas gracias por
vuestra atención!