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INTRODUÇÃO A TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS

O medicamento: preparação farmacêutica com fórmula e forma definidas, com fins curativos,
paliativos ou de diagnóstico.
A ação tóxica se inicia, geralmente, por acúmulo de metabólitos do fármaco em tecidos.

Os medicamentos com maior probabilidade de causar efeitos tóxicos são os com margem terapêutica
estreita.
Quando o uso é indiscriminado, por leigos ou por profissionais da saúde, eleva potencial de intoxicar,
podendo levar o indivíduo até mesmo ao óbito.
TOXICOLOGIA DE MEDICAMENTOS EM DOENÇAS TROPICAIS

Região entre os Trópicos,


na zona equatorial;

Causadas por agentes


infecciosos ou parasitas,
população de baixa renda
(doenças negligenciadas);

Pouco investimento
público no tratamento,
apesar de ser de baixo
custo.
QUAIS SÃO AS DOENÇAS NEGLIGENCIADAS?

Dengue Ebola

Esquistossomose Febre Amarela

Tuberculose Oncocercose

Hanseníase Zika vírus

Filariose Chikungunya

Malária Leishmaniose Doença de Chagas


MALÁRIA
O QUE É MALÁRIA ?
A malária humana é uma
doença negligenciada
O agente etiológico é um
protozoário do gênero
Plasmodium sp.
Transmitido pelas fêmeas
infectadas de mosquitos do
gênero Anopheles, produz
um estado febril, de forma
aguda e sistêmica, não é
doença contagiosa.
HISTÓRICO DA MALÁRIA
Padeceram de Ag. etiológico: 1880
O nome tem origem malária: Santo Charles Louis
italiana “male ária”, Hipócrates Agostino, Dante Alphonse Laveran
já o termo descreveu os Alighieri, Carlos V. médico francês na
paludismo vem do sintomas Papa Sixtos V, Argélia.
francês e significa clínicos. Urbano VII, os reis A transmissão pelo
pântano. da Inglaterra James vetor foi explicada
I, Charles II, etc. por Ronald Ross.
VETOR E AGENTE ETIOLÓGICO

Agente etiológico:
Plasmodium
falciparum: febre
terçã maligna 48h
Plasmodium vivax:
febre terçã benigna
48h
Plasmodium malarie:
febre quartã benígna
72h
Plasmodium ovale:
febre terçã benígna
48h
Vetor: Anopheles darlingi
CICLO BIOLÓGICO DO Plasmodium sp.

A fêmea do Anopheles suga hemácias com gametócitos ocorre a


reprodução sexuada no tubo digestivo, há a divisão de gameta
masculino e feminino (microgametócito e macrogametócito), com
a fusão forma o oocisto, que libera os esporozoítos, migram para a
glândula salivar, o mosquito inocula os esporozoítos circulação.
Eles vão para o fígado e se transformam em criptozoítos, o núcleo
do criptozoíto se divide várias vezes, de forma assexuada,
resultando em uma forma multinucleada, o esquizonte, rompe-se e
são liberados os merozoítos. Essa etapa completada é denominada
esquizogonia pré-eritrocítica que evolui para trofozoito que divide-
se, resultando em esquizonte que rompe libera merozoíto que
infecta uma hemácia a repetição do ciclo assexuado nas hemácias é
o ciclo eritrocítico e dura entre seis e 16 dias após a inoculação. A
repetição da esquizogonia é específica para cada espécie e se
relaciona com as crises febris.
DIAGNÓSTICO DA MALÁRIA
Pesquisa de plasmódio com ↑ SENSIBILIDADE
gota espessa pela coloração
com o método de Walker ou
Giemsa (padrão ouro).
Esfregaço ou distensão
sanguínea pela coloração
com o método de Giemsa
ou Wright.
Imunotestes rápidos (imuno
cromatográficos).
↑ ESPECIFICIDADE
A detecção de RNA ou
DNA, para realização de
exames de PCR é pouco
disponível sendo mais útil
para a confirmação da
espécie infectante.
EPIDEMIOLOGIA

A área endêmica de
malária no Brasil é
compreendida na
Região Amazônica
brasileira, que inclui
os estados: Acre,
Amapá, Amazonas,
Maranhão, Mato
Grosso, Pará,
Rondônia, Roraima
e Tocantins. Nesta
região do país 99%
dos casos são
autóctones.
EPIDEMIOLOGIA
SINTOMATOLOGIA CLÍNICA

A apresentação clínica da
malária não complicada o
clássico, mas incomum
ataque de malária dura 6 a
10 horas é consistindo de:
estágio frio – sensação de
frio, arrepios, calafrios;
estágio quente – febre,
cefaleia, vômitos e, em
crianças pequenas,
convulsões; estágio de
sudorese – suor e retorno à
temperatura normal, com
cansaço.
TRATAMENTO DA MALÁRIA

O Ministério da Saúde
orienta a terapêutica e
disponibiliza gratuitamente
os medicamentos
antimaláricos.

Objetivos da quimioterapia:
prevenir ocorrência de casos
graves, óbitos por malária,
reduzir a transmissibilidade.
TRATAMENTO DA MALÁRIA

Classificação segundo o Manual de Terapêutica da Malária


Pelo grupo químico:
• Arylaminoálcoois – quinina, mefloquina e halofantrina; Aspectos a considerar:
• 4 – aminoquinolinas – cloroquina e amodiaquina; • gravidade da doença;
• 8 – aminoquinolinas – primaquina; • espécie de plasmódio;
• Peróxido de lactona sesquiterpênica artemisinina e derivados; • idade do paciente;
• Naftoquinonas – atovaquona; • história de exposição anterior à
• Antibióticos – tetraciclina, doxiciclina e clindamicina. infecção ;
Pelo alvo no ciclo biológico do parasito: • susceptibilidade dos parasitos
• Esquizonticidas teciduais ou hipnozoiticidas – cura radical (P. vivax); aos antimaláricos convencionais;
• Esquizonticidas sanguíneos – cura clinica; • gravidez.
• Gametocitocidas – bloqueia a transmissão;
• Esporonticidas – impede infecção pelos esporozoítos.
ARTEMISININA E SEUS DERIVADOS
Esquizonticida sanguíneo.

TOXICOCINÉTICA TOXICODINÂMICA
Redução da parasitemia
Vias de administração: rapidamente;
Artesunato: oral, intramuscular, Não há relatos de toxicidade
intravenosa e retal; em humanos;
Artemeter: oral e intravenosa; Elevados valores de DL50
Diidroartesinina: oral. quando comparado à
Biodisponibilidade: pela via oral é cloroquina;
cerca de 30%. TOXICIDADE ↑ concentrações podem
Mecanismo de ação: metabolismo causar neurotoxicidade in
Neurotoxicidade dose
de proteínas. vitro, não há evidência de
dependente fatal;
cardiotoxicidade; toxicidade em humanos.
efeitos neuroauditivos
abaixo de 5 anos.
CLOROQUINA
Esquizonticida para todas as espécies e gametocitocida para P. vivax e P. malariae.

TOXICOCINÉTICA TOXICODINÂMICA
Boa absorção pela via A cloroquina é muito
oral, rapidamente segura, porém tem margem
assimilada via de segurança estreita e uma
intramuscular ou única dose de 30 mg/kg
subcutânea; pode ser fatal.
Biotransformação pelas Altas doses podem resultar
CYP hepáticas; em retinopatia,
Biodisponibilidade: 40 a ototoxicidade irreversíveis.
10%; TOXICIDADE
Meia-vida: 30 a 60 dias; Quando administrada em doses
Se liga a proteínas elevadas, a cloroquina pode
plasmáticas: 60%. causar vômitos, retinopatia,
Eliminação renal hipotensão, confusão e morte.
PRIMAQUINA
Esquizoiticida

TOXICOCINÉTICA TOXICODINÂMICA
A absorção pelo trato GI se Pode causar desconforto
próximo de 100% abdominal.
apenas uma pequena fração Administração junto às
da dose administrada é refeições alivia os sintomas.
excretada como o fármaco TOXICIDADE Doses elevadas pioram os
original; Pode causar distúrbios gastrintestinais, sintomas e causam
Biotransformação : indução neutropenia, hipertensão, arritmias e metemoglobinemia na maioria
da CYP1A2; sintomas neurológicos. dos indivíduos, podendo
Ligação a proteínas Seus metabólitos atuam como oxidantes ocorrer mesmo com doses
plasmáticas: (α1- pela ação esquizonticida, a hemólise e a habituais, sendo grave em
glicoproteína). metemoglobinemia são tidas como deficientes congênitos de
toxicidade em pacientes com deficiência NADH metemoglobina
de G6PD redutase;
MEFLOQUINA
Esquizonticida
Utilizada para tratar malária por P. falciparum resistente à cloroquina,
não é fármaco de primeira linha na maioria dos contextos clínicos.

TOXICODINÂMICA
TOXICOCINÉTICA Sinais neuropsiquiátricos
Única via: oral, parenterais leves;
causam graves reações locais; Efeitos adversos: náuseas,
Circulação enterogástrica e vômitos e tonturas;
êntero-hepática: pico As estimativas de
plasmático em 17 h; toxicidade graves sobre o
Biotranformação no fígado: TOXICIDADE SNC podem ser bastante
CYP3A4; Leve a moderada: distúrbios do sono, altas, chegando a até 0,5%.
Se liga a proteínas disforia, cefaleia, distúrbios GI e tonturas As reações adversas:
plasmáticas: ~ 98%; ocorrem em doses quimioprofiláticas. convulsões, confusão
Excreção: Fecal sensorial, psicose aguda e
vertigem incapacitante.
QUININA
Esquizonticida

Antimalárico essencial para a malária grave causada por P. falciparum.

TOXICODINÂMICA
TOXICOCINÉTICA Dose oral fatal para
adultos é de ~ 2-8g;
Via oral ou endovenosa; Doses terapêuticas
Pico máximo em 3-8h excessivas: cinchonismo,
(V.O); a hipoglicemia e a
A farmacocinética é hipotensão;
variável dependente da Pode causar hipoglicemia
gravidade da infecção; por estimulação da
Os níveis >10 mg/L podem TOXICIDADE
secreção de insulina pelas
produzir graves reações; Limita-se aos sistemas células beta das ilhotas de
Metabolizados pela cardiovascular Langhans pancreáticas.
CYP3A4 hepática; (hipotensão arterial),
Excreção na urina de 20%. gastrointestinal e nervoso central.
DOXICICLINA
Esquizonticida
A doxiciclina é sempre associada a outro antimalárico (quinina ou
derivado da artemisinina), para P. falciparum.

TOXICODINÂMICA
TOXICOCINÉTICA
Absorção pelo sistema Comum: irritação
gastrointestinal, não é gastrointestinal, reações
afetada pela presença de fototóxicas , vulnerabilidade a
alimento; eritema solar. Como a
A concentração plasmática tetraciclina, a depressão do
máxima é cerca de 2h crescimento ósseo é geralmente
após; reversível, descoloração dos
Liga-se às proteínas dentes e hipoplasia do esmalte
TOXICIDADE
plasmáticas (80-90%); são permanentes. O
Meia-vida 15-25h; Fotossensibilidade cutânea, agravamento de disfunção renal
Biotransformada no fígado pigmentação dos dentes em crianças e menor possibilidade que com
Excretada via fecal. candidíase vaginal. Os gastrintestinais outras da mesma classe.
(náusea, diarréia e dispepsia) são leves
CLINDAMICINA
Esquizonticida sanguíneo
A clindamicina é um semi-sintético do grupo da lincosamina, é uma opção
para combinação com a quinina ou derivados da artemisinina para o
tratamento da malária por P. falciparum.

TOXICOCINÉTICA

90% por via oral é absorvida


pelo TGI;
Concentração máxima 01 h;
Liga-se às proteínas TOXICIDADE
plasmáticas;
A meia vida é de 2-3 horas; Náusea, vômito e dores ou
Biotransformada no fígado. cólicas abdominais;
Eliminada pela via fecal Reações de hipersensibilidade
A eliminação de metabólitos como erupções cutâneas e
é lenta e dura vários dias. urticária, neutropenia e
trombocitopenia.
TETRACICLINA
A tetraciclina só deve ser empregada em combinação com a quinina ou derivados
da artemisinina no tratamento da malária por P. falciparum, para reduzir o risco de
recrudescência.

Gastrointestinais como dor


epigástrica, mal-estar abdominal,
náusea, vômito e diarréia.
PROGUANIL
Esquizonticida
Derivado da pirimidina e, a exemplo da pirimetamina, é um inibidor da diidrofolato redutase
associação com a cloroquina.
O proguanil também pode ser utilizado em uma combinação sinérgica com a atovaquona no
tratamento e na prevenção da malária.

TOXICIDADE
Tem sido associado à ocorrência
de ulcerações orais, pancitopenia,
trombocitopenia e granulocitopenia.
SULFADOXINA–PIRIMETAMINA
A sulfadoxina é um análogo do ácido para-aminobenzóico (PABA), que inibe competitivamente
a diidropteroato sintetase dos parasitas, uma enzima essencial na via de síntese do ácido fólico.
A pirimetamina é um análogo do folato que inibe competitivamente a diidrofolato redutase dos
parasitas, a enzima que converte o diidrofolato em tetraidrofolato.

TOXICIDADE
Reações cutâneas graves, como síndrome de Stevens-Johnson
ou eritema multiforme, porém é rara após terapia de dose única
para a malária. Os efeitos hematológicos consistem em anemia
megaloblástica, leucopenia e trombocitopenia.
REFERÊNCIAS
COSTA, Mírian da Silva et al. Estudo teórico da interação existente entre a artemisinina e o heme. Química Nova, 2007.
GOODMAN & GILMAN: As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 12ª ed. Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2012.
MINISTÉRIO DA SAÚDE – Fundação Nacional de Saúde. Manual de Terapêutica da Malária. 6 ed. Brasília: Assessoria de Comunicação e Educação em Saúde –
Ascom/Pre/FUNASA, 2001, 104 p.