The Pharmacokinetic &

Pharmadynamic
Herri S. Sastramihardja
Trully D.R. Sitorus

Depart. Pharmacology & Therapeutic/

Medical School-Padjadjaran University
The Pharmacokinetics
Process
 Site of administration

Absorption

Distribution in blood Elimination

(enterohepatic
Plasma level circulation, renal)
Tissue depots Bound free
to plasma proteins

Biotransformation
in liver, blood
Toxicity
Site of action
(receptor sites) side effect

Response
Figure-2.The relationship between PK, PD, SE & Toxicity of drugs
 Cara Pemberian Obat
 Enteral (Gastrointestinal)
Oral, Sublingual, Rektal (difusi pasif)
 Parenteral :
Intravena, Intramuskuler, subkutan
(Abs. GI tidak mungkin; tidak sadar;
terkontrol)
 Lainnya :
Inhalasi, Topikal, Transdermal
 Cara Pemberian
 ORAL : ¤ Tersering, murah, aman
¤ Bervariasi tergantung Faktor-faktor di
lambung dan duodenum
(Permukaan Abs. Duodenum >>)
 SL : ¤ Ditaruh dibawah lidah
¤ Langsung ke sirkulasi sistemik
 REKTAL : ¤ 50% tidak via sirkulasi Porto-Hepatal
 metabolisme <<
¤ >< kerusakan oleh enzim usus / ph
lambung / 1st pass metabolism
¤ Ireguler, tidak lengkap, iritatif
 Cara Pemberian
 IV - ‣ Parenteral tersering; OA cepat
‣ Resiko ESO 
 IM - ‣ Bertindak sebagai DEPO
 dilepaskan lambat
‣ OA cepat ; volume besar
 SK - ‣ mirip IM; volume kecil
‣ Absorpsi cepat
 Cara Pemberian Lainnya
 Inhalasi – Aerosol, mudah menguap, cepat
sp ke Alveoli, sama cepat dengan IV
 Topikal – efek lokal di Kulit, mata, hidung,
telinga, vagina
 Transdermal – Topikal yg menghasilkan efek
sistemik; untuk sediaan lepas
lambat
 Intratekal – Untuk obat yang susah lewat
BBB , ke dalam R.Subarahnoid
 Absorpsi Obat
= Transpor obat dari tempat pemberian
 Kedalam sirkulasi darah

 Kecepatan & efisiensi Absorpsi tergantung cara

pemberian
 IV  Absorpsi sempurna

Lainnya  Absorpsi parsial

 Transpor Obat
 Disfusi pasif :
Sesuai beda konsentrasi, karier (-), saturasi (-), pada
sebagian besar obat
 Transpor aktif :
Melawan beda konsentrasi, karier spesifik (+), saturasi
(+), perlu energi
 Facilitated difusion
Sesuai beda konsentrasi, karier pesifik (+), saturasi (+),
enersi (-)
 Faktor Fisik  Absorpsi
1. Vaskularisasi di tempat absorpsi
• Vaskularisasi usus lebih banyak dp lambung
 absorpsi di usus > lambung
2. Luas permukaan absorpsi
• Permukaan usus memiliki mikrovili yg banyak
 Luas permukaan >  absorpsi > efisien
3. Lama kontak dengan permukaan Absorpsi
•  Transfer lambung ke usus shg absorpsi 
(  tonus simpatis, makanan)
 Faktor-faktor Absorpsi Obat
Di GI
1. Drug characteristics
a) Disintegration rate
b) Dissolution rate (particle size, crystal form, salt form,
excipients)
c) Water and lipid solubility
d) Degree of ionisation in the gut
e) Chemical stability in the gastrointestinal contents (effects of
acid, gut bacteria)

2. Patient Characteristics
a) Gastric emptying rate
b) Intestinal motility
c) Interactions with other drugs in the gut
d) Gastrointestinal disease
e) hepatic disease
 Bioavailabilitas, Bioekivalen, Th-ekivalen
(=BA) (=BE) (=TE)

 BA = Fraksi obat yang mencapai sirkulasi

sistemik secara utuh
BA absolut = KPLoral = AUC oral
KPL IV AUC IV
 BE = 2 obat punya BA yang komparabel
BIE = 2 obat punya BA yang berbeda nyata
 TE = 2 obat punya efficacy & safety yang
komparabel
 Bioequivalence of Oral and IV
0f Gatifloxacin

6
Mean Plasma Concentration (µg/mL)

Gatifloxacin IV (400 mg)

Gatifloxacin PO (400 mg)

0
0 4 8 12 16 20 24
Time (h)

Lacreta FP et al. 39th ICAAC 1999; Abstract #A-192.

 Faktor-faktor Bioavailabilitas
1. Faktor obat :
• Kimia fisik – ٠ Stabilitas terhadap Ph, enzim
٠ Metabolisme presistemik, cara produksi

• Formulasi – ٠ Besar partikel, bentuk garam/kristal,

eksipien
2. Faktor penderita:
• Pengosongan lambung
• Penyakit (GI, Hepar)
3. Interaksi dalam aborpsi GI:
• Makanan
• Obat (antasid, antikholinergik)
 Distribusi
= Proses obat meninggalkan sirkulasi darah dan
memasuki cairan ekstrasel/interstitial atau jaringan
¤ Faktor-faktor distribusi :
1) Aliran Darah (  2 fase)
- >  cepat (jantung, ginjal, hepar, otak)
- <  lambat (otot, visera, kulit, lemak)
2) Permeabilitas Kapiler
3) Ikatan pada protein plasma
 Distribusi (lanjutan…)
 Permeabilitas Kapiler (=PK) tergantung :
1) Struktur kapiler :
- Hepar & Limpa  celah antar kapiler >
 PK tinggi
- Otak ( BBB)  celah (-) & sel GLIA
 PK rendah
2) Struktur kimia :
- Sangat mempengaruhi penetrasi
- Molekul non-ion & larut dalam lemak
mudah menembus membran sel
 Ikatan Dengan Protein Plasma
 Obat asam / anion & hidrofobik terikat pada albumin
(obat hidrofilik & netral tdk tgt. albumin)
Obat Basa terikat pada α1 – Glikoprotein
 Reversibel dan memperlambat transfer obat dari
plasma ke luar kompartemen
Bila KP  (o.k eliminasi)  obat akan
berdisosiasi dari protein  Kp  kembali
 Non-Selektif  obat dengan sifat kimia-fisik sama /
zat endogen dapat bersaing di tempat ikatan protein
 Determinan Ikatan Obat-protein
1) Kadar protein pengikat (albumin, glikoprotein)
2) Kadar obat (Ko)
3) Jumlah tempat ikatan pada protein (kapasitas)
4) Afinitas tempat ikatan untuk obat
5) Adanya obat kompetitor / zat endogen (misal
asam lemak)
 Kepentingan Klinis Ikatan Protein
Plasma
1) Mengurangi proses
- Distribusi obat (dari plasma ke dalam jaringan)
- Ekskresi renal (o.k  filtrasi)
- Metabolisme (o.k  uptake)

2) Interaksi obat
- Polifarmasi menyebabkan persaingan ditempat
ikatan krn kadar obat bebas akan  efek toksik
- Dampak pergeseran tergantung pada VD
dan indeks terapi obat
 Volume Distribusi (=VD)
= Volume hipotetis dari cairan tempat obat
didistribusikan

 Berguna untuk membandingkan distribusi obat dengan volume

kompartemen cairan tubuh ( yang fungsional adalah Plasma, ECF,
Total )
 VD (dalam liter) = Dosis Obat (mg)

KOP Awal (mg/l)

 VD << ikatan obat – protein plasma luas

VD >> obat terutama terikat luas pada jaringan  T ½

UKURAN RELATIF VD (BB = 70 Kg)
PLASMA
CHF

4L
14 L

INTERSTITIAL
42 L ICF

10 L
28 L
 Distribusi (lanjutan…)
 Reservoar obat :
1)Protein plasma
2)Tulang (logam berat, tetrasiklin)
3)Cairan transeluler lambung (obat basa lemah)
4)GI tract (sedian lepas lambat)
 Redistribusi obat dari tempat kerja ke organ
lain akan menghentikan efek obat.
(untuk obat yang larut dalam lemak, misalnya
Tiopental)
 Hambatan Terhadap Distribusi Obat
1) Sistem Saraf Pusat (=SSP)
• Krn adanya BBB, molekul obat bentuk ion & polar akan
didistribusikan ke SSP dlm jumlah yg lebih sedikit
• Inflamasi akan  penetrasi via BBB
2) Plasenta :
• Obat lipofilik lebih mudah menembus barier plasenta
daripada obat polar;
• Obat dengan BM < 600 lebih mudah menembus
3) Testis :
• Barier aliran darah testis akan menghambat efektivitas
obat khemoterapi untuk Ca-testis
 Metabolisme (Biotransformasi) Obat

 Berupa mekanisme utama eliminasi obat o.k

ginjal tidak dapat mengeleminasi obat lipofilik
 Biotransformasi obat menjadi metabolit
hidrofilik berupa proses yang esensial untuk
teminasi aktivitas biologisnya
 Hepar berupa tempat biotransformasi utama
 Dikatalisa oleh sistem enzim yang spesifik
 Metabolitnya dpt lebih polar, inaktif / aktif,
tidak berubah, toksik
 Metabolisme Lintas Pertama (=MLP)
 First Pass Metabolism = Pre systemic elimination =
First Past Elimination
 Suatu kondisi dimana metabolisme obat terjadi sebelum
memasuki tempat kerja
 Oral : MLP ↑ Bioavailabilitas ↓
Rektal : MLP ± 50%
Sublingual
IV ?
Inhalation
 Reaksi Biotransformasi Fase I

 Oksidasi, reduksi, hidrolisis, hidrasi

 Hasilnya metabolit yang lebih polar, tdk aktif
/ kurang aktif / aktif, toksik
 Seringkali dikatalisa oleh sistem enzim
CyP450 (=MFO mikrosom), yang terutama
ditemukan di hepar
 Setiap enzim punya spesifikasi yang luas dan
kadang-kadang tumpang-tindih
 Reaksi Biotransformasi Fase II

 Reaksi konyugasi dengan zat endogen seperti

glukuronat, sulfat, asetat dan asam amino
 Hasilnya konyugat yang lebih polar larut
dalam air dan tidak aktif
 Glukuronidasi berupa reaksi tersering dan
terpenting
 Enzim-enzim Yang Mengkatalisa
Biotransformasi
 Pengkatalisa reaksi fase-I
CYP450, alkohol dehidrogenase, deaminase, esterase,
amidase, epoksida hidratase

 Pengkatalisa reaksi fase-II

Glukoronil transferase, sulfotransferase, transasilase,
asetiolase, etilase, metilase, glutation transferase

Note:
Enzim di retikulum endoplasma, dapat diinduksi obat
 PROPORSI METABOLISME
OBAT OLEH CYP P450
CYP1A2

CYP2E1
CYP2C

CYP3A

CYP2D6
Drugs that are metabolised by or inhibit cytochrome
P450 3A4
Antibiotic/ CVS CNS Other
Antifungal

clarithromycin amiodarone alprazolam acetaminophen

clotrimazole amlodipine carbamazepine astemizole
erythromycin diltiazem fluoxetine cimetidine
fluconazole disopyramide fluvoxamine cisapride
itraconazole felodipine imipramine cyclosporine
ketoconazole isradipine nefazodone dexamethasone
miconazole losartan phenytoin ethinyl estradiol
norfloxacin nifedipine sertraline grapefruit juice
quinidine triazolam omeprazole
verapamil rifampicin
tacrolimus
NB: Not exhaustive list
terfenadine
theophylline
Not all have been documented to have clinically troglitazone
significant interactions
sildenafil
 Induksi Dan Inhibisi Metabolisme
 Induksi metabolisme
- Bisa oleh obat / zat endogen (hormon)
- Induksi oleh obat  interaksi
- Autoinduksi  toleransi metabolik
- Contoh induktor adalah fenitoin, INH, AB makrolid,
barbiturat, karbamazepin

 Inhibisi metabolisme
- Menyebabkan  metabolisme obat lain / zat endogen
(testosteron)
- Inhibitor metabolisme misalnya simetidin, kloramfenikol,
disulfiram
 Faktor yang Mempengaruhi Metabolisme

1. Penyakit Liver
2. Kelainan genetik
3. Umur (pediatrik & geriatrik)
4. Interaksi obat
5. Gender
6. Lingkungan
 Ekskresi Obat

 Obat diekskresi via :

- Urin, feses, saliva, keringat, air mata,
ASI, paru-paru
- Obat / metabolit yang polar diekskresi
lebih cepat daripada obat lipofilik
- Ginjal berupa organ ekskresi utama
 Aspek Kuantitatif Ekskresi Ginjal
 Klirens plasma : Volume plasma yang dibersihkan dari obat per
satuan waktu (ml / menit)
= RPF x Rasio Ekstraksi
 Rasio ekstraksi :  kadar obat dalam plasma
(Kadar di A. Renalis – V. Renalis)
 Kecepatan ekskresi (=KE) (mg/menit)
= Kpl x Kp

Note:
Kp = Kadar obat dalam plasma (mg/ml)
 Aspek Kuantitatif (lanjutan…)

 Eliminasi obat yang mengikuti 1st order kinetik (linear)

terjadi pada sebagian besar obat
 Waktu paruh (=T½ ) :
- Waktu yang diperlukan sehingga kadar obat
menjadi ½ nya
- Diperlukan untuk menentukan kapan tercapai
Steady-State ( ± 4 – 5 x T ½ ), interval dosis
& menentukan ketepatan loading dose
The Pharmacodynamic
Process
 Reseptor Obat
= Makromolekul sasaran khusus yang mengikat
obat dan menjadi mediator efek farmakologinya

= Komponen sel yang memediasi sinyal kimia endogen

(neurotransmiter, autakoid, hormon)

= Komponen sel yang berinteraksi dengan obat dan

memulai serial reaksi biokimia yang kemudian
menghasilkan efek obat yang kita amati
 Reseptor Obat (lanjutan)

 Obat hanya memodulasi fungsi fisiologik

intrinsik yang telah ada

 Reseptor merupakan determinan utama dalam

hubungan kuantitatif antara dosis dengan efek
obat

 Bertanggung jawab untuk terjadinya selektivitas

kerja obat yang memediasi efek agonis dan
antagonis
 Mekanisme Terjadinya Efek Obat
1) Interaksi O – R
2) Mengubah aktivitas enzim
- Trimetoprim >< DHF - Reduktase
3) Antimetabolit
- Daktinomisin – Blokade Transkripsi
4) Interaksi kimia / fisik non-spesifik
- Gas anestesi - Antasid
- Agen osmotik - Khelator
 Graded Dose – Response Curve

 Intensitas efek farmakologi obat proporsional

dengan jumlah resseptor yang berinteraksi secara
efektif dengan obat
 Efek obat mudah dianalisis dengan
memperhitungkan intensitas respon terhadap log.
dosis obat, yang kemudian menghasilkan Graded
Dose – Response Curve
 Efficacy :
- Respon maksimal yang dihasilkan obat
- Tergantung pada kompleks O –R dan reseptor yang
diaktivasi utk efek seluler

Potensi :
- Jumlah obat yang dibutuhkan untuk menunjukkan respon
- Diekspresikan sebagai ED50
- Afinitas reseptor untuk obat, berupa penentu potensi

Slope (Kemiringan) :
- Slope diukur di bagian tengah kurva dosis respon
- Curam sedikit berarti  sedikit dosis  respon yg
lebih besar
 Antagonis Reversibel
 Kompetitif :
- Obat berinteraksi dengan reseptor pada tempat ikatan yang
sama dengan agonis, shg terjadi kompetisi
- Gambaran Dose Response-Curve  ke kanan (∿ potensi <)
 Non-kompetitif :
- Obat berinteraksi dengan reseptor pada tempat ikatan yang
lain dengan agonis, hasilnya >< ikatan agonis atau >< sifat
agonis hasil aktivasi reseptor
 Agonis parsial :
- Menghasilkan respon kurang dari agonis penuh
- Afinitasnya bisa meningkat, menurun atau sama sebagai
suatu agonis
Agonist A drug which combines with a receptor to produce a
biological response
Partial agonist A drug which combines with a receptor but even at
high concentration produces less than the maximal
biological response
Antagonist A drug which combines with a receptor but does not
produce a biological response
Affinity The concentration of drug required to produce half-
maximal biological response
Intrinsic affinity A measure of the maximal response a drug can
produse when it is added at high concentrations
Specificity Productions of drug effects by interaction with single
specific receptor
Selectivity Production of a single drug effect at lower doses tha
those required to produce multiple drug effects
 EFFECTS

DESIRABLE UNDESIRABLE
(therapeutic)

Non Deleterious Deleterious

(side effects) (toxic effects)

Classification of the Effect of Chemical

 Variasi Respon Obat
 Hiporeaktif = kondisi pasien dimana intensitas efek
obat menurun dibandingkan kebanyakan individu
 Hiperaktif = kondisi dimana intensitas efek obat
mennigkat dibandingkan dengan kebanyakan
individu
 Toleransi = penurunan efek obat sebagai akibat
pemberian obat yang kontinu (benzodiazepin > 3 hr)
 Takifilaksis = toleransi yang terjadi secara cepat
( < 3 hari ), ct: merokok nikotin
 Idiosinkrasi

 Efek samping yang tergantung faktor genetik

 Dose related , tetapi terjadi pada beberapa

individu yang diberi rentang dosis rendah
(daripada di populasi umum
 Therapeutic Index (=TI)
 = Rasio dosis toksik dengan dosis penghasil efek
klinik yang diinginkan (Respon Efektif)
= TD / ED atau TD50 / ED50
 Diukur dengan mengukur frekuensi respon
langsung dan respon toksik pada berbagai dosis
obat selektivitas
 Contoh : - Warfarin  TI rendah
- Penisilin  TI tinggi
 TI rendah biasanya pada obat-obat bioinekivalen
 TI tinggi artinya obat aman