Trabajo de Ascenso a Titular

El sistema inmunitario de la
piel en la leishmaniasis
cutánea humana y
experimental

Felix J. Tapia
Instituto de Biomedicina
Facultad de Medicina
Universidad Central de Venezuela
Publicaciones:
1. Díaz, N.L., Hernández, C.M., Ramírez, R., Tapia, F.J. El estrés agudo
promueve la cura de ratones resistentes a la infección por Leishmania
mexicana. Salus 2007; 11: 10-15.
2. Tapia, F.J., Diaz, N.L., Rodriguez, O.L., Sánchez, M.A. Tegumentary
Leishmaniasis: Immunology and Molecular Biology. Gazeta Med Bahia
2009; 79, Supl 3: 84-90.
3. Tapia, F.J., Rodríguez, O.L., Díaz, N.L. “Inmunología básica y la Piel”. En
"Dermatología Básica". Tincopa Wong, O. /ed.). Revistas Especializadas
Peruanas Sac, Lima 2010, Depósito Legal 201103412, pp 25-45.
4. Díaz, N.L., Zerpa, O., Tapia, F.J. Chemokines and chemokine receptors
expression in the lesions of patients with American cutaneous
leishmaniasis. Mem. Inst. Oswaldo Cruz 2013; 108:446-452.
5. Díaz, N.L., Zerpa, O., Tapia, F.J. Expresión de TLR2, 4, 9 y presencia de
células tipo NK CD56 positivas en lesiones de pacientes con diferentes
formas de clínicas de leishmaniasis cutánea americana. Bol. Mal. Salud
Amb. 2014; 54:20-28.
Publicaciones
6. Tapia, F.J. Do Not Forget Leishmaniasis. J Microbiol Exp 2014, 1(3): 00019.
DOI: 10.15406/jmen.2014.01.00019.
7. Tapia, F.J., Rodríguez, O.L., Sánchez, M.A. “La Inmunidad Innata y su
relación con las bacterias”. En "Antibióticos en Dermatología". Piquero
Martín, J. /ed.). Editorial Pentagráfica 3000, C.A., Caracas 2015, ISBN: 978-
980-12-7878-8.
8. Tapia, F.J.Toward a Melanoma Dendritic Cell Vaccine using Neoantigens
(editorial).Int J Clin Dermatol Res. 2015, 3(2e), 1. ISSN: 2332-2977.
9. Tapia, F.J., Rodríguez, O.L. The Guardians of the Skin Immune System. Int J
Clin Dermatol Res. 2016, 3(1e),1. ISSN 2332-2977.
Tópicos a tratar:
1) Importancia de la Leishmaniasis
2) El Sistema Inmunitario de la Periferia
3) Las Células Dendríticas
4) Patogénesis e Hipótesis de Trabajo
5) Nuestros resultados en el contexto de la
Regulación Cutánea
Importancia de la Leishmaniasis
Leishmaniasis Tegumentaria en la América precolombina

Nazca 200 AC - 600 DC Moche 200-700 DC Momia Maya

Ciclo de la Leishmaniasis
 Endemicidad global de la leishmaniasis cutánea

Fuente: World Health Organization Map Production: Control of neglected Tropical Diseases (NTD). WHO. 2012
Coinfección Leishmaniasis y VIH
 Coinfección Leishmaniasis y VIH
El problema de la Cuenca Mediterránea

 Leishmaniasis por L. infantum es la tercera enfermedad

oportunista en individuos infectados con VIH.
 La transmisión se puede dar por intercambio de jeringas
entre consumidores de drogas.
 Aparición de “nuevos” parásitos: mas virulentos y resistentes
a quimioterapia.
 La presencia de perros asintomáticos ayuda a mantener la
transmisión.
Riesgo de padecer Leishmaniasis Cutánea en Venezuela

De Lima et al. 2010

Incidencia de LCA en Venezuela

De Lima et al. 2010

 Leishmaniasis Tegumentaria
Formas clínicas e inmunología

LCL LCD

C57BL/6 BALB/c
IFN- IL-4
DBA
IFN / IL-4

Formas Intermedias

LCM LCI
 Modelo múrido de Leishmaniasis Cutánea Americana

L. mexicana
MHOM/BZ/82/BEL21
C57BL/6 BALB/c

Th1 Th2
IFN- IL-4

Sánchez et al. Acta Micros 1993, 2: 180-187

Aguilar-Torrentera et al. Am J Trop Med Hyg 2002, 66: 273–279
Díaz et al. Clin Exp Dermatol 2003, 28: 288-293
El Sistema Inmunitario de la Periferia
 Red Inmunológica
bazo
timo
médula
ósea

sangre

SALT MALT

órgano linfoide
secundario
 CL QC
QC GM-CSF

IL-1
TNF-

epidermis
ag
quimiocinas dermis
T
Mo granuloma
..
IFN-

.
NK
Mo

IL-12
IL-4
ganglio
linfático T memoria Mo
endotelio
mastocito
vascular
f.tapia
 Fases de la Regulación Cutánea

Activación Inmunoestimulación Fase Efectora

Desafío Presentación de antígeno Retención

Captura de antígeno Expansión clonal Proliferación
Migración Reclutamiento Supresión

Tapia, Fermín, Corado, 2000

SIC y Folículo piloso como barrera inmunológica

Kabashima et al. 2018

Las Células Dendríticas
 Células Dendríticas CD205+ en epidermis múrida

Células Dendríticas CD1a+ en epidermis humana Célula Dendrítica CD1a y Linfocitos T CD4+
 Linaje de las Células Dendríticas
Célula Madre
CD34+
Médula ósea

Precursor Precursor
linfoide mieloide

B
monocito granulocito
CD14+ CD

NK Célula de Célula Dendrítica

Langerhans Convencional

CD
CD

Célula Dendrítica
T Plasmacitoide Célula Dendrítica
Intersticial
(dendrocito dérmico)
Maduración de CD
CD inmadura
Inmunidad y Tolerancia en epitelio

CD inmadura
latente Infección, inflamación
“steady state” Maduración Maduración total
IL-10, TGF-

CD inmadura CD modulada CD madura

T reg T anérgicas T efectoras

T apoptóticas
T reg IL-10+
T reg TGF-+
TOLERANCIA TOLERANCIA INMUNIDAD
Densidad de Células Dendríticas que expresan CD1a, CD83 y
IL-10 en lesiones de leishmaniaisis cutánea americana

750
LCL
células/mm2

ICL
500 DCL

250

0
CD1a CD83 IL-10
Díaz et al., 2002
 Citocinas en LCL

IL-10 LCI

IFN- LCI
Patogénesis e Hipótesis de Trabajo
Tapia, F.J., Cáceres-Dittmar, G., Sánchez,
M.A. “Epidermal Immune Privilege in
American cutaneous leishmaniasis".
1996, pp.139-152
 Th1
+
Th2 Th2
Th1

MHC-II

ICAM-1

LCL LFA-1 LMC LCD

 Nuestros resultados
en el contexto de la Regulación Cutánea
 ②

Tapia, F.J., Diaz, N.L., Rodriguez, O.L., Sánchez, M.A.

Tegumentary Leishmaniasis: Immunology and Molecular

Biology.

Gazeta Med Bahia 2009; 79, Supl 3: 84-90

Proyecto CYTED LeishVacina - Fiocruz Bahia

 ①

Díaz, N.L., Hernández, C.M., Ramírez, R., Tapia, F.J.

El estrés agudo promueve la cura de ratones resistentes
a la infección por Leishmania mexicana.
Salus 2007; 11: 10-15.
 Progresión de la infección por L. (L.) mexicana
en ratones BALB/c y C57BL/6 sometidos a estrés agudo

6 2hr stress & infect

6 8hr stress & infect
footpad thickness (mm)

infect without stress

5 2hr stress & healthy
5

4 4

3 3

2
2

1
1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
weeks of infection
Progresión de la infección por L. (L.) mexicana
en ratones BALB/c sometidos a estrés agudo
 Densidad de células de Langerhans en grupos
experimentales de BALB/c y C57BL/6

2hr estrés sanos

1000 2hr estrés infectados
2000
8hr estrés infectados
Sin estrés infectados
750
cells/mm 2

1000 500

250

0 0
0 sem 4 sem 8 sem 0.0 4.0 8.0 12.0
weeks of infection
Células de Langerhans Iad+ en epidermis separada
de ratones BALB/c infectados con L. (L.) mexicana

No estresado Estresado por 2 hr

Evaluación de quimiocinas y sus receptores en lesiones
de pacientes LCA
 ④

Díaz, N.L., Zerpa, O., Tapia, F.J.

Chemokines and chemokine receptors expression in the
lesions of patients with American cutaneous leishmaniasis.
Mem. Inst. Oswaldo Cruz 2013; 108:446-452.
Inmunolocalización de quimiocinas y sus receptores en
lesiones LCA

Células epidérmicas CXCL10+ (IP-10) en

células epidérmicas
(A), fibras nerviosa
(B) glándulas sudoríparas
(C) en paciente LCL y LCI.
Controles (D, E, F).

Células Dendríticas epidérmicas CCL11+

(Eotaxina) (G) en paciente LCD.

Receptores de quimiocinas
H) Linfocitos CCR3+ en paciente LCD.
I) Linfocitos CCR7+ en paciente LCL.
Controles (J-L).

Nilka Díaz, Tesis Doctoral

Densidad de células positivas para quimiocinas y sus
receptores en lesiones LCA

A, B: Densidad de células epidérmicas

positivas para CXCL10, CCL4, CXCR3 y
receptores CCR5.
C, D: Densidad de células dendríticas
epidérmicas positivas para CCL11, CCL8 y
receptores CCR3.
E: Densidad de células epidérmicas positivas
para CXCL8 (IL-8).
F: Densidad de células epidérmicas positivas
para CCR7.

Nilka Díaz, Tesis Doctoral

 Sumario

LCL domina CXCL10 (IP-10)  recluta linfocitos Th1 CXCR3+  promueve

inmunoestimulación en ganglios linfáticos vía CCR7.

LCD domina CCL11 en células dendríticas epidérmicas  recluta linfocitos CCR3+ 

daño tisular.

La epidermis importante  producción quimiocinas por queratinocitos y células

dendríticas epidérmicas  activación o regulación de la respuesta inmunitaria efectora.
 ⑤

Díaz, N.L., Zerpa, O., Tapia, F.J.

Expresión de TLR2, 4, 9 y presencia de células tipo NK

CD56 positivas en lesiones de pacientes con diferentes
formas de clínicas de leishmaniasis cutánea
americana.

Bol. Mal. Salud Amb. 2014; 54:20-28.

Inmunolocalización de TLR2 y CD14 en lesiones
de pacientes con LCA

A) Queratinocitos TLR2+ en los

estratos espinoso y granuloso de
la epidermis en un paciente con
LCL.
B) Conducto de glándula sudorípara
TLR2+ en una lesión de LCD.
C) Queratinocitos CD14+ en los
estratos espinoso de la epidermis
en un paciente con LCL.
D) Conducto de glándula sudorípara
CD14+ en una lesión de LCD
Receptores tipo Toll en lesiones de LCA

A) Densidad de células
TLR2, TLR4 y CD14
positivas en las lesiones de
diferentes formas clínicas
de LCA.
B) Densidad de células
TLR9 positivas en las
lesiones de diferentes
formas clínicas de LCA.
 TLR9 en una lesión de LCD
TLR9 en macrófagos cargados de amastigotes
Células NK en lesiones de pacientes con LCA
 Sumario

TLR2, TLR4 y TLR9 participan en la respuesta inmunitaria en lesiones de LCA.

TLR9 reconoce Leishmania en lesiones LCD.

Células NK en LCL  Th1.

 Capítulos en libros
③ ⑦

Tapia, F.J., Rodríguez, O.L., Díaz, N.L.

"Inmunología básica y la Piel”. En "Dermatología Básica".
Tincopa Wong, O. /ed.). Revistas Especializadas Peruanas
Sac, Lima 2010, Depósito Legal 201103412, pp 25-45.

Tapia, F.J., Rodríguez, O.L., Sánchez, M.A. “La Inmunidad

Innata y su relación con las bacterias”. En "Antibióticos en
Dermatología". Piquero Martín, J. /ed.). Editorial
Pentagráfica 3000, C.A., Caracas 2015, ISBN: 978-980-12-
7878-8.
 Tapia, F.J.
⑥ Do Not Forget Leishmaniasis.
J Microbiol Exp 2014, 1(3): 00019. DOI: 10.15406/jmen.2014.01.00019
 Tapia, F.J.
⑧ Toward a Melanoma Dendritic Cell Vaccine using Neoantigens
(editorial).
Int J Clin Dermatol Res. 2015, 3(2e), 1. ISSN: 2332-2977
 Tapia, F.J., Rodríguez, O.L.

The Guardians of the Skin Immune System.

⑨
Int J Clin Dermatol Res. 2016, 3(1e),1. ISSN 2332-
2977
 Fases de la Regulación Cutánea

Activación Inmunoestimulación Fase Efectora

Desafío Presentación de antígeno Retención

Captura de antígeno Expansión clonal Proliferación
Migración Reclutamiento Supresión

Tapia, Fermín, Corado, 2000

 Anticuerpos con importancia terapéutica en
dermatología
•Anti-TNF: Infliximab, Adalimumab, Etanercept, Certolizumab, Golimumab
•Anti- IL1: Anakinra
•Anti- IL6: Tocilizumab
•Anti-IL-12 y anti-IL-23: Ustekinumab, ABT-874
•Anti-CD22: Epratuzumab
•Moduladores selectivos de coestimulación Anti: CD80-CD86-CD28:
•CTLA-4 (Abatacept), CD80 (Galiximab), PD1 (Nivolumab), CTLA-4
(Ipilimumab)
•Anti-LFA1: Efalizumab
•Anti- LFA3: Alafacept
•Anti-CD2: Spilizumab
•Anti- CD4: Orthoclone
•Anti- CD25: Basiliximab
•Anti-CD20 (linfocitos B, linfomas no Hodgkin): Rituximab
•Anti-IgE: Omalizumab (alergias, asma)
•Moduladores del sistema inmune: Ilodecakin, Oprelvekin (Anti-IL-11, células
madres hematpoyéticas)
 Laboratorio de Biología Molecular
Instituto de Biomedicina

Laboratorio: Estudiantes:
Nilka L. Díaz Celsy M. Hernández
Orquídea L. Rodríguez Leticia Mujica
Yisis López Patricia Patiño
Richard Ramírez Carolina Carrera
Maríaesther Vásquez
Colaboradores: Natiant Figueroa
Martín A. Sánchez
Olga Zerpa
Maira Cabrera
Gracias
@ftapia

felix.tapia@gmail.com

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