Spotlight Case December 2006

Hidden Heparins: HIT Happens
 Source and Credits
• This presentation is based on the December 2006 
AHRQ WebM&M Spotlight Case
• See the full article at http://webmm.ahrq.gov  
• CME credit is available through the Web site
– Commentary by: Patrick F. Fogarty, MD, University of 
California, San Francisco
– Editor, AHRQ WebM&M: Robert Wachter, MD
– Spotlight Editor: Tracy Minichiello, MD
– Managing Editor: Erin Hartman, MS

2
 Objectives
At the conclusion of this educational activity, 
participants should be able to:
• Review presentation of heparin­induced 
thrombocytopenia (HIT)
• Discuss management of HIT
• Identify safeguards to avoid future exposure 
to heparin in individuals with HIT

3
 Case: Hidden Heparins
A patient with a history of end­stage renal 
disease requiring hemodialysis was admitted 
for evaluation of non­healing ulcers and 
leukocytosis. She had been admitted one 
month prior for evaluation of peripheral artery 
disease. During that hospitalization, the 
patient underwent angioplasty of the right 
femoral artery, complicated by post­operative 
gangrene of the right foot requiring above­
the­knee amputation. 

4
 Case: Hidden Heparins
She also developed axillary vein thrombosis, 
and ultimately a diagnosis of heparin­induced 
thrombocytopenia (HIT) was made. She was 
treated with argatroban, and it was noted  on 
the chart that the patient should receive no 
further heparin.

5
 Heparin­Induced Thrombocytopenia
• HIT occurs when heparin molecules stimulate 
formation of a pathogenic IgG antibody or 
“HIT antibody” which results in: 
– platelet activation            thrombosis
– platelet clearance            thrombocytopenia
• More frequent with unfractionated heparin 
than low molecular weight heparin

6
 HIT: 4 T’s Diagnosis
• Thrombocytopenia: platelet count drops to 
<150 x 109/L or by ≥ 50% below baseline 
• Timing: within 5­10 days of heparin exposure 
• Thrombosis: up to half of patients will develop 
 venous or arterial thrombosis
• oTher: no other etiology for thrombocytopenia

7 Warkentin TE, Kelton JG. N Eng J Med. 2001;344:1286­1292.
Warkentin TE, Kelton JG. Am J Med. 1996;101:502­507.
 HIT: Diagnosis
• Laboratory diagnosis can confirm disease
• However, due to slow turnaround time, may 
not be helpful in initial diagnosis
– HIT antibody ELISA
– Serotonin­release assay

8
 HIT: Treatment
• Discontinue of all forms of heparin
• Initiate an alternative anticoagulant—direct 
thrombin inhibitor (DTI)
• Continue DTI until platelet count recovery has 
occurred and adequate anticoagulation with a 
coumarin derivative has been achieved 

9
 Direct Thrombin Inhibitors
AGENT  DESCRIPTION  INDICATION  DOSING  COMMENT 
Argatroban Synthetic  Prophylaxis or  Obtain baseline PTT. Start  • Patients with hepatic 
direct thrombin  treatment of HIT,  continuous infusion at 2 µ/kg/min.  insufficiency: initial infusion 
inhibitor including post­ Titrate to achieve PTT of 1.5 to 3  rate =0.5 µg/kg/min.
percutaneous  times the baseline value. Do not  • Increases the INR in 
coronary  allow PTT to exceed 100 seconds,  warfarin­treated patients; 
intervention nor the infusion rate to exceed  interpret INR accordingly
10 µg/kg/min. 
Lepirudin  Recombinant  Treatment of HIT  Obtain baseline PTT. Give slow  • Patients with renal 
(Refludan)  hirudin; direct  with associated  bolus of 0.4 mg/kg then continuous  insufficiency: initial bolus 
thrombin  thrombosis  infusion of 0.15 mg/kg/hr. Titrate to  =0.2mg/kg
inhibitor  achieve PTT of 1.5 – 2.5 times  • Half of patients develop 
baseline value. PTTs should be  anti­drug antibodies that 
obtained 4 hours after starting the  increase half­life; may 
infusion and at least daily during  necessitate a decrease in 
treatment  dose

Bivalirudin  Semi­synthetic  Unstable angina in  1.0 mg/kg IV bolus followed by  • FDA­approved for 

(Angiomax derivative of  patients undergoing  2.5 mg/kg/hr infusion for 4 hours;  concomitant use with aspirin
)  hirudin; direct  percutaneous  may continue infusion at  • Not approved for use in 
thrombin  transluminal  0.2 mg/kg/hr for up to 20 hours patients with HIT
inhibitor  coronary angioplasty 

10
 HIT: Duration of Treatment
• HIT associated with thrombosis—minimum of 
3­6 months
• HIT without thrombosis—risk of thrombosis 
persists for at least 30 days, with up to 50% 
of patients developing venous or arterial 
events; continue warfarin for 4 weeks

Warkentin TE, Kelton JG. Am J Med. 1996;101:502­507.
11 Fogarty PF, Dunbar CE. Lippincott, Williams and Wilkins; 2005:256­257.
Alving BM. Blood. 2003;101:31­37. Epub 2002 Aug 15.
 Case (cont.): Hidden Heparins
On this admission, the patient was found to 
be tachycardic and hypotensive, with 
excoriations of the skin over the breast, 
abdomen, right thigh, and gluteal region. 
Her labs were significant for leukocytosis of 
17.1 x 109/L and hypoalbuminemia of 2.4 
gm/dl. The patient was started on antibiotics 
(amikacin and vancomycin). Blood cultures 
eventually grew candida, and amphotericin 
was added to her regimen. 

12
 Case (cont.): Hidden Heparins
She appeared to be improving with a 
decrease in WBC to 10 x 109/L. Over the next 
few days, however, she developed ischemia 
in her right hand, which eventually became 
cold and pulseless. It was also noted at this 
time that her platelet count had dropped since 
admission. On hospital day 8 the leukocyte 
count increased again, her respiratory status 
worsened, and she died, presumably from 
overwhelming sepsis. 

13
 Analysis of the Case
• Patient may have had complications of 
ongoing HIT when she was admitted 
– Tachycardia and hypotension: PE
– Excoriations on skin: heparin­related skin reaction 
vs. warfarin induced skin necrosis
– Leukocytosis: due to inflammation from infarction

Warkentin TE. Marcel Dekker; 2004:53­106. 
14 Balestra B, et al. Eur J Haematol. 1994;53:61­63.
Hartman AR, et al. J Vasc Surg. 1988;7:781­784.
Heparin Related Skin Reaction in HIT
• Skin reaction
– 10%­20% of patients with HIT will develop skin 
lesions at injection site
– Painful erythematous plaques that may become 
necrotic

15 Picture reprinted with permission from International 
Journal of Dermatology. 2005;44:964­966.
 Case (cont.): Hidden Heparins
Autopsy revealed thrombi in the vessels of 
skin of breast and abdomen. A thorough 
review of the chart and hemodialysis records 
revealed that during this second 
hospitalization the patient had been 
repeatedly exposed to heparin during dialysis 
sessions, despite her recent history of HIT 
and the chart notes to avoid heparin.

16
Re­exposure to Heparin in Patients with HIT
• When measured by ELISA, the median
duration of HIT antibody positivity is 85 days
• If antibodies present at time of re-challenge
with heparin, patient can develop rapid-onset
HIT with thrombocytopenia and thrombosis as
soon as 24 hours after exposure

Warkentin TE, Kelton JG. N Eng J Med. 2001;344:1286­1292.
17 Warkentin TE. Marcel Dekker; 2004:53­106.
Boshkov LK, et al. Br J Haematol. 1993;84:322­328. 
Re­exposure to Heparin in Patients with HIT
• Not generally recommended but may be
considered in certain compelling clinical
situations (in need of bypass, vascular
surgery) with plan for brief exposure
• Delay until at least 100 days after diagnosis
of HIT (to allow antibodies to disappear)
• Document clearance of HIT antibody before
re-exposing to heparin

Warkentin TE, Kelton JG. N Eng J Med. 2001;344:1286­1292.
18 Warkentin TE. Marcel Dekker; 2004:53­106.
Boshkov LK, et al. Br J Haematol. 1993;84:322­328. 
 HIT Associated with Heparin
Exposure from Flushes
• Small quantities of heparin (IV flush) can lead
to HIT antibody formation or HIT itself
• Minor exposure via this route in patient with
persistently circulating HIT antibodies can
promote re-emergence or worsening of
thrombocytopenia or thrombosis
• In most institutions, heparin for flushes does
not require an order and is available on the
floor

19 See Notes for complete references.
 Prevention of Re­exposure to Heparin in 
Patients with HIT
• Add heparin to patient’s allergy list and
update hospital electronic profile to provide
alerts
• Place “Heparin-Induced Thrombocytopenia:
No Heparin” placard above patient’s bed
• Use electronic alerts if heparin ordered in
heparin allergic patient

20
 Example of Electronic Alert

Example of 
electronic alert 
upon attempting 
to order 
Heparin in a 
patient with 
Heparin allergy: 
WORx 
Software. 

21
 Prevention of Re­exposure to Heparin in 
Patients with HIT
• Consider switch to use of normal saline for
flushing IV catheters to prevent inadvertent
exposure from heparin not ordered through
pharmacy
– Meta-analysis shows no benefit of UFH vs. NS for
patency of peripheral or central catheters
• Heparin still used routinely for flushing
dialysis circuit
– HIT patients at risk not clearly labeled with heparin
allergy

22 Warkentin TE, et al. Blood. 1998;92(suppl 1):91b. 
Randolph AG, et al. BMJ. 1998;316:969­975. 
 Take­Home Points
• HIT can occur in any patient after exposure to
any amount of any type of heparin
• Clinical presentation of HIT can include
isolated thrombocytopenia, isolated arterial or
venous thrombosis or both
• Skin lesions in a thrombocytopenic patient
exposed to heparin should raise suspicion
for HIT

23
 Take­Home Points
• All patients with a prior history of HIT should
have the medical and pharmacy record
permanently amended to indicate the
diagnosis
• Identify in-hospital use of heparin that
circumvents a provider’s order
• Consider institutional policies that can lower
the risk of heparin exposure by patients who
have HIT

24