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SISTEMAS MODIFICADOS APLICADOS A FORMULAÇÃO

DE MEDICAMENTOS

Professora Ma. Suzana Bender


4.3 PLASTIFICANTES

Se na 2 falou de polímeros na 3 fala de plastificantes e formação do


filme
FATORES QUE CONTROLAM A LIBERAÇÃO AUTON PAGINA 418
Os plastificantes são normalmente líquidos de alto ponto de ebulição,
poliméricos, ou de baixo peso molecular que interagem com os polímeros
filmógenos, alterando propriedades físicas e mecânicas pelo aumento da
mobilidade das cadeias poliméricas. Melhora a formação do filme, facilitando
a distribuição no substrato e aumentando a flexibilidade com redução da
quebra do filme durante e após o processo de revestimento (FERREIRA,
2006).
Os plastificantes promovem a diminuição da força tensil e o aumento da
flexibilidade dos filmes. A adição de plastificantes é primordial para um
eficiente revestimento (SATTURWAR et al., 2003).
LIBERAÇÃO DE DROGAS

A maioria das formas farmacêuticas disponíveis no mercado


destina-se à administração por via oral. Esta via é também a via
de eleição para o desenvolvimento e formulação
de novos fármacos. A simplicidade, a facilidade e os menores
custos associados à produção, a não dependência de terceiros
para manter os regimes terapêuticos são alguns dos aspectos
que explicam o seu sucesso.
Dentro das formas farmacêuticas de administração oral os
comprimidos são, na actualidade, a forma sólida mais
administrada por esta via.
POLÍMERO PARA LIBERAÇÃO MODIFICADA
Revestimento de comprimidos por película:

O revestimento de comprimidos por películas envolve diversos


fatores importantes que serão discutidos a seguir:
• Fatores relacionados á formulação da solução de revestimento
(polímeros e outros excipientes);
• Propriedades dos núcleos á serem revestidos;
• Fatores inerentes ao processo de revestimento;
• Equipamentos utilizados (LUCAS; MONTEIRO; SOARES,
2001).
POLÍMERO PARA LIBERAÇÃO MODIFICADA
FATORES RELACIONADOS Á COMPOSIÇÃO DA SOLUÇÃO DE
REVESTIMENTO
Os polímeros, e também todos os outros excipientes são
selecionados de acordo com a formulação e o mecanismo de
liberação pretendido (OLIVEIRA; LIMA, 2006).

Apesar de serem bastante diversificadas, as formulações de


solução de revestimento são constituídas basicamente pelos
seguintes componentes:
POLÍMERO PARA LIBERAÇÃO MODIFICADA
FATORES RELACIONADOS Á COMPOSIÇÃO DA SOLUÇÃO DE
REVESTIMENTO
POLÍMERO PARA LIBERAÇÃO MODIFICADA
FATORES RELACIONADOS Á COMPOSIÇÃO DA SOLUÇÃO DE
REVESTIMENTO
POLÍMERO PARA LIBERAÇÃO MODIFICADA
FATORES RELACIONADOS Á COMPOSIÇÃO DA SOLUÇÃO DE
REVESTIMENTO

Os excipientes que fornecem maior interferência em uma


solução de revestimento são: polímeros para revestimentos,
plastificantes, solventes e cargas/ pigmentos.
POLÍMERO PARA LIBERAÇÃO MODIFICADA
Fatores relacionados á composição da solução de revestimento
PLASTIFICANTES

Os plastificantes são normalmente líquidos de alto ponto de


ebulição, poliméricos, ou de baixo peso molecular que interagem
com os polímeros filmógenos, alterando propriedades físicas e
mecânicas pelo aumento da mobilidade das cadeias poliméricas.
POLÍMERO PARA LIBERAÇÃO MODIFICADA
Fatores relacionados á composição da solução de revestimento
PLASTIFICANTES

Melhora a formação do filme, facilitando a distribuição no


substrato e aumentando a flexibilidade com redução da quebra do
filme durante e após o processo de revestimento (FERREIRA,
2006).
POLÍMERO PARA LIBERAÇÃO MODIFICADA
Fatores relacionados á composição da solução de revestimento
PLASTIFICANTES

Os plastificantes promovem a diminuição da força tensil e o


aumento da flexibilidade dos filmes. A adição de plastificantes é
primordial para um eficiente revestimento (SATTURWAR et al.,
2003).
POLÍMERO PARA LIBERAÇÃO MODIFICADA
Fatores relacionados á composição da solução de revestimento
PLASTIFICANTES

A plastificação de um polímero pode-se dar de duas formas:


plastificação interna onde ocorre uma modificação química
(copolimerização) do polímero inicial, obtendo-se um polímero
dotado de características mais adequadas.
POLÍMERO PARA LIBERAÇÃO MODIFICADA
Fatores relacionados á composição da solução de revestimento
PLASTIFICANTES

A plastificação externa esta mais comumente utilizada que


consiste na adição de um agente plastificante á solução de
revestimento que possui a capacidade de alterar a flexibilidade,
força tensil e as propriedades adesivas do filme (SEITZ; MEHTA;
YEAGER, 2000).
POLÍMERO PARA LIBERAÇÃO MODIFICADA
Fatores relacionados á composição da solução de revestimento
PLASTIFICANTES

Um fator muito importante no revestimento de comprimidos por


películas é a temperatura de transição vítrea (tg) que pode ser
descrito como a temperatura ou faixa de temperatura no qual o
polímero sofre mudanças físicas, alterando a mobilidade
macromolecular do polímero. Os plastificantes possuem a
capacidade de diminuir a temperatura de transição vítrea do
polímero (PORTER; BRUNO; JACKSON, 1990)
POLÍMERO PARA LIBERAÇÃO MODIFICADA
Fatores relacionados á composição da solução de revestimento
PLASTIFICANTES
Á medida que o solvente é removido, a maioria dos solventes
tendem a empacotar-se em arranjos tridimensionais, tal como
favos de mel. A escolha do plastificante depende da capacidade
desse material para solvatar o polímero e alterar as interações
entre as cadeias do mesmo. Quando os plastificantes são usados
na proporção correta em relação ao polímero, estes materiais
conferem flexibilidade ao polímero por libertarem a rigidez de
suas cadeias (SEITZ; MEHTA; YEAGER, 2000).
POLÍMERO PARA LIBERAÇÃO MODIFICADA
Fatores relacionados á composição da solução de revestimento
PLASTIFICANTES
O tipo de plastificante e sua proporção deve ser determinada para
se alcançar as propriedades desejadas no polímero. É importante
considerar que o plastificante também gera algumas
interferências á solução de revestimento devido á sua
viscosidade, como na permeabilidade do filme, adesividade,
flexibilidade, solubilidade, sabor, toxicidade, interação com outros
componentes da fórmula e na estabilidade do filme. (LAMIM,
2006).
POLÍMERO PARA LIBERAÇÃO MODIFICADA
Fatores relacionados á composição da solução de revestimento
PLASTIFICANTES
A seleção do plastificante depende de diversos fatores, como tipo
de polímero (o polímero e o plastificantes devem estar
parcialmente dissolvidos ou, pelo menos serem miscíveis),
solvente (o plastificante deve ser solúvel no sistema de solvente
utilizado),
POLÍMERO PARA LIBERAÇÃO MODIFICADA
Fatores relacionados á composição da solução de revestimento
PLASTIFICANTES
processo a ser utilizado (pois alterações na velocidade de
secagem e uso de temperaturas elevadas podem levar á
alterações na função dos plastificantes), excipientes (a presença
de dióxido de titânio e alguns outros aditivos podem influenciar na
formação do filme) e núcleo (SEITZ; MEHTA; YEAGER, 2000).
POLÍMERO PARA LIBERAÇÃO MODIFICADA
Fatores relacionados á composição da solução de revestimento
PLASTIFICANTES
A concentração de um polímero plastificante é expressa de
acordo com o polímero que necessita ser plastificado. As
concentrações de plastificantes podem variar de 1 a 50% na
fórmula. (LAMIM, 2006).
Geralmente usa-se uma parte de plastificante para dez partes de
polímero (CALLIGARIS, 1991). Sugere o uso de 0,5 a 2,0% de
plastificante na fórmula de revestimento final. (ANSEL;
POPOVICH; ALLEN JUNIOR, 2007).
POLÍMERO PARA LIBERAÇÃO MODIFICADA
Fatores relacionados á composição da solução de revestimento
PLASTIFICANTES
Há alguns polímeros que não requisitam a adição de agentes
plastificantes devido á própria característica flexível do mesmo.
Alguns exemplos de plastificantes são apresentados no Quadro
POLÍMERO PARA LIBERAÇÃO MODIFICADA
4.4 SOLVENTES
A principal função de um sistema de solventes é a de dispersar e
dissolver o polímero e demais excipientes em uma solução de
revestimento e, dessa forma, permitir que a solução se espalhe
sobre a superfície do revestimento.
POLÍMERO PARA LIBERAÇÃO MODIFICADA
4.4 SOLVENTES

No caso das soluções de revestimento, o solvente deve ser, antes


de mais nada, volátil, possibilitando que o polímero seja aderido
ao comprimido já que deve permitir rápida evaporação durante o
processo (já que os comprimidos são revestidos através do
jateamento da solução) tornando-o eficiente e veloz. (ANSEL;
POPOVICH; ALLEN JUNIOR, 2007).
POLÍMERO PARA LIBERAÇÃO MODIFICADA
Um solvente deve possuir as seguintes características:
• Capacidade de dissolver e dispersar o polímero e os demais
componentes da solução de revestimento, há dificuldade, porém
de se diferenciar uma solução verdadeira de uma solução de
macromoléculas dispersas – para isso há equações que auxiliam
na escolha dos solventes, como a equação de Hildebrand e Scott
(SEITZ; MEHTA; YEAGER, 2000).
• Pequenas quantidades de polímeros (2 a 10%) não devem
originar sistemas excessivamente viscosos (UHRICH et al, 1999).
• O solvente deve ser incolor, inodoro, sem sabor, atóxico, inerte,
POLÍMERO PARA LIBERAÇÃO MODIFICADA
Não deve possuir impacto ambiental (UHRICH et al, 1999).
Antes da dissolução, o solvente deve penetrar na massa do
polímero. Após, formará um gel que rapidamente deverá se
desintegrar e formar uma solução. O solvente escolhido deverá
apresentar favoráveis fatores termodinâmicos, cinéticos e voláteis
(PORTER; BRUNO; JACKSON, 1990)
POLÍMERO PARA LIBERAÇÃO MODIFICADA
Cada vez mais as indústrias farmacêuticas estão dando
preferência aos solventes aquosos. Apesar dos solventes de base
aquosa adicionarem maior tempo ao processo, devido á baixa
volatilidade, os solventes orgânicos são mais dispendiosos e são
tóxicos ao operador e ao meio ambiente. Além do mais,
geralmente são inflamáveis e explosíveis. (ANSEL; POPOVICH;
ALLEN JUNIOR, 2007)
POLÍMERO PARA LIBERAÇÃO MODIFICADA
Características do núcleo de revestimento:

Altura: A altura dos comprimidos e o raio de curvatura influem na


quantidade do material a ser incorporado. Quanto mais espesso o
comprimido, mais frágil ele é, além de mais dificuldade e lentidão
ao processo de revestimento (CALLIGARIS, 1991).
POLÍMERO PARA LIBERAÇÃO MODIFICADA
Características do núcleo de revestimento:

Altura: A altura dos comprimidos e o raio de curvatura influem na


Natureza química: a natureza química dos comprimidos depende
das substâncias que os constituem. Se o comprimido possuir
componentes hidrofóbicos em sua superfície, estes serão difíceis
de “molhar” e aderirem o revestimento. Porém, este problema
pode ser resolvido adicionando-se tensoativo á formulação que
reduzem a tensão superficial da composição do revestimento e
melhoram a adesão do mesmo.
APLICAÇÕES DE SISTEMAS POLIMÉRICOS NA
LIBERAÇÃO DE DROGAS
Para formular um sistema farmacêutico de liberação
controlada, é necessário ter um profundo conhecimento dos
diferentes mecanismos implicados na liberação de um fármaco
a partir de uma forma farmacêutica.
APLICAÇÕES DE SISTEMAS POLIMÉRICOS NA
LIBERAÇÃO DE DROGAS
 Os dois mecanismos básicos que controlam a liberação do
fármacos baseiam-se na dissolução do fármaco ativo e na
difusão das espécies dissolvidas ou solubilizadas.
APLICAÇÕES DE SISTEMAS POLIMÉRICOS NA
LIBERAÇÃO DE DROGAS

Tipicamente, o curso dos fenômenos é o seguinte:


•a água difunde-se para a membrana ou para a matriz,
•o fármaco dissolve-se;
•o fármaco dissolvido difunde-se para fora do polímero.

• Surgem, então,sistemas farmacêuticos de difusão por matriz


ou por membrana.
APLICAÇÕES DE SISTEMAS POLIMÉRICOS NA
LIBERAÇÃO DE DROGAS

Tipo de sistema Mecanismo controlador

Controlados por difusão

Difusão através da
Tipo reservatório ou barreira
membrana-

Difusão pela massa


Monolíticos ou matriciais
polimérica
APLICAÇÕES DE SISTEMAS POLIMÉRICOS NA
LIBERAÇÃO DE DROGAS
Nos sistemas de difusão controlada, o fenômeno da difusão
ocorre em alguma fase da liberação e representa uma etapa
decisiva para a liberação total do fármaco.
APLICAÇÕES DE SISTEMAS POLIMÉRICOS NA
LIBERAÇÃO DE DROGAS
Sistema de difusão de barreira ou reservatório.

•Sistema reservatório: quando o agente ativo encontra-se


encapsulado numa camada polimérica e é liberado para o
ambiente por meio de difusão;
•Esta membrana protege e controla e a taxa de liberação do
fármaco e na maioria dos casos ela permanece íntegra
durante todo o processo de liberação do fármaco
•Fator limitante: difusão do fármaco através do polímero.
APLICAÇÕES DE SISTEMAS POLIMÉRICOS NA
LIBERAÇÃO DE DROGAS
Sistema de difusão de barreira ou reservatório.
APLICAÇÕES DE SISTEMAS POLIMÉRICOS NA
LIBERAÇÃO DE DROGAS
Sistema matricial monolíticos:
Uma das formas mais simples de se conseguir uma
libertação modificada consiste em inserir o fármaco no seio
de uma matriz.
quando o agente ativo é homogeneamente disperso no
polímero e a liberação pode ocorrer por difusão pelos poros
da matriz ou por degradação do material.
A velocidade de liberação depende da difusão de moléculas
de fármacos pela rede de capilares formada ente as
partículas de polímero.
APLICAÇÕES DE SISTEMAS POLIMÉRICOS NA
LIBERAÇÃO DE DROGAS
Sistema matricial monolíticos:
sua produção é muito simples e rápida, as técnicas e os
equipamentos utilizados para a sua obtenção são os
convencionais, não se necessitando de grandes
investimentos nessa área.

Outro aspecto importante a ter em conta é que as matrizes


permitem incorporar quantidades relativamente elevadas de
fármaco
APLICAÇÕES DE SISTEMAS POLIMÉRICOS NA
LIBERAÇÃO DE DROGAS
Sistema matricial monolíticos:

A escolha do agente formador da matriz já implica uma maior


atenção e depende do sistema de libertação modificada final,
da via de administração (oral, oftálmica, vaginal, subcutânea,
etc.) e de diferentes fatores como: o grau de intumescimento
da matriz, a bioadesividade, a biocompatibilidade, a interação
com o fármaco e com outros excipientes e as propriedades
mecânicas que se pretendam obter.
APLICAÇÕES DE SISTEMAS POLIMÉRICOS NA
LIBERAÇÃO DE DROGAS

Representação
APLICAÇÕES DE SISTEMAS POLIMÉRICOS NA
LIBERAÇÃO DE DROGAS
•A difusão, o intumescimento e a erosão das matrizes
são os vários mecanismos pelos quais os sistemas
matriciais podem controlar a liberação das substâncias
ativas.

•Tipo reservatório ou barreira não intumesce nem sofre


erosão,
APLICAÇÕES DE SISTEMAS POLIMÉRICOS NA
LIBERAÇÃO DE DROGAS
A predominância de um destes mecanismos depende
invariavelmente das propriedades do polímero empregado no
sistema.

Tais sistemas podem ser preparados a partir de polímeros


solúveis em água, polímeros insolúveis erodíveis ou
polímeros insolúveis inertes.
APLICAÇÕES DE SISTEMAS POLIMÉRICOS NA
LIBERAÇÃO DE DROGAS
Sistema matricial monolíticos:

A escolha do agente formador da matriz já implica uma maior


atenção e depende do sistema de libertação modificada final,
da via de administração (oral, oftálmica, vaginal, subcutânea,
etc.) e de diferentes fatores como: o grau de intumescimento
da matriz, a bioadesividade, a biocompatibilidade, a interação
com o fármaco e com outros excipientes e as propriedades
mecânicas que se pretendam obter.
APLICAÇÕES DE SISTEMAS POLIMÉRICOS NA
LIBERAÇÃO DE DROGAS
Sistema matricial monolíticos:

O grupo das matrizes hidrófobas compreende as matrizes


que originam estruturas porosas sólidas nas quais o fármaco
está disperso. Ao contrário das hidrófilas, este tipo de
matrizes não intumesce quando em contacto com o líquido
de dissolução ou fluidos biológicos.
APLICAÇÕES DE SISTEMAS POLIMÉRICOS NA
LIBERAÇÃO DE DROGAS
Sistema matricial monolíticos:

Neste caso, a libertação do fármaco dá-se por difusão


através dos poros formados após penetração do líquido de
dissolução na matriz e não através de uma camada
de gele.
APLICAÇÕES DE SISTEMAS POLIMÉRICOS NA
LIBERAÇÃO DE DROGAS
Sistema matricial monolíticos:

As matrizes hidrófobas podem ser divididas em dois


subgrupos: as matrizes inertes e as matrizes lipídicas. Em
ambos os casos a libertação do fármaco dá-se
principalmente por difusão, contudo, no caso das matrizes
lipídicas também se podem observar fenómenos erosivos
devido à acção das lípases gástricas. Apesar de gozarem de
menor popularidade que as hidrófilas, as matrizes hidrófobas
têm também uma grande aplicação.
APLICAÇÕES DE SISTEMAS POLIMÉRICOS NA
LIBERAÇÃO DE DROGAS
Sistema matricial monolíticos:
As matrizes inertes são um tipo de matrizes constituídas por
polímeros insolúveis, daí serem também designadas por
matrizes insolúveis. Estes polímeros insolúveis originam
estruturas porosas sólidas nas quais o fármaco está disperso
e que ao longo da libertação mantêm a sua superfície
aparente (interface sólido/líquido de dissolução).
A estrutura da matriz inerte apresenta poros distribuídos de
uma forma aleatória que comunicam através de canalículos
estreitos
APLICAÇÕES DE SISTEMAS POLIMÉRICOS NA
LIBERAÇÃO DE DROGAS
Sistema matricial monolíticos:
Os comprimidos preparados com polímeros inertes formam
sistemas que não se alteram ao longo do tracto
gastrintestinal, são insolúveis nos sucos digestivos sendo
eliminados praticamente intactos.
Daqui se conclui que “o ser inerte” não se refere à inércia
farmacológica, mas sim à inércia relacionada com o
comportamento mecânico do polímero.
APLICAÇÕES DE SISTEMAS POLIMÉRICOS NA
LIBERAÇÃO DE DROGAS
Sistema matricial monolíticos:
Em geral, as matrizes preparadas com polímeros inertes
formam sistemas que não se desagregam in vitro, quando em
contacto com o líquido de dissolução, nem in vivo na
presença dos sucos digestivos, sendo eliminadas
praticamente intactas.
APLICAÇÕES DE SISTEMAS POLIMÉRICOS NA
LIBERAÇÃO DE DROGAS
Sistema matricial monolíticos:
Salomon e Doelker descreveram de forma muito cuidada a
libertação dos fármacos a partir das matrizes inertes [6].
Segundo estes autores, este processo pode ser dividido
em três etapas:
APLICAÇÕES DE SISTEMAS POLIMÉRICOS NA
LIBERAÇÃO DE DROGAS
Sistema matricial monolíticos:
1. Penetração dos líquidos de dissolução através de uma
rede de poros interligados na estrutura matricial;
2. Dissolução do fármaco no interior da matriz;
3. Difusão lenta do fármaco dissolvido através de uma rede
capilar formada pelos espaços vazios que ficam entre as
partículas do polímero insolúvel.
APLICAÇÕES DE SISTEMAS POLIMÉRICOS NA
LIBERAÇÃO DE DROGAS
Sistema matricial monolíticos:
1Uma das principais vantagens tecnológicas destes sistemas
reside no facto do mecanismo de libertação não sofrer
influência de agentes externos, tais como: a composição
dos sucos digestivos, a presença de agentes tensioactivos
naturais e dos movimentos peristálticos.
APLICAÇÕES DE SISTEMAS POLIMÉRICOS NA
LIBERAÇÃO DE DROGAS
Sistema matricial monolíticos:
Como corolário, é possível moldar a velocidade de libertação
bastando para isso mudar a estrutura dos poros da matriz [
APLICAÇÕES DE SISTEMAS POLIMÉRICOS NA
LIBERAÇÃO DE DROGAS
A difusão é o processo pelo qual a matéria é transportada de
um local para outro situado no interior do próprio sistema e
resulta de movimentos moleculares aleatórios, que ocorrem
em pequenas distâncias.
APLICAÇÕES DE SISTEMAS POLIMÉRICOS NA
LIBERAÇÃO DE DROGAS
O processo de difusão inicia-se com a entrada do fluido
externo na matriz.
Já dentro da matriz, o fluido externo faz com que o fármaco
se dissolva e comece a difundir-se para o exterior.
 Esta difusão pode ocorrer numa escala macroscópica,
através dos poros da matriz ou, a um nível molecular, através
da passagem por entre as cadeias poliméricas
LEI DA DIFUSÃO DE FICK
Adolf Fick, em 1855, foi o primeiro a procurar quantificar o
processo de difusão.

Quanto maior for o gradiente de concentração (entre as


partículas e o meio de liberação) maior será o fluxo na direção
da concentração mais baixa (meio de liberação).
LEI DA DIFUSÃO DE FICK
Lei de difusão de Fick:
A expressão matemática que traduz em valores a velocidade
de transferência, por unidade de superfície, do fármaco a
difundir num meio através do polímero pode representar-se
como segue:
LEI DA DIFUSÃO DE FICK

dQ/dt representa a velocidade de difusão.


Q, a massa de fármaco transportada
t, o tempo
S a superfície.
D, o coeficiente de difusão.

dC/dX é o gradiente de concentração da substância que difunde


em função da distância percorrida até à superfície de libertação.
LEI DA DIFUSÃO DE FICK

C, a concentração da substância que se difunde,


X, a distância percorrida pela substância

O sinal negativo surge porque a difusão ocorre na direção oposta


à do aumento da concentração.
Para os sistemas farmacêuticos, X representa a distância entre o
local onde o fármaco se encontra acumulado e a superfície de
liberação.
LEI DA DIFUSÃO DE FICK
Difusão fickiana (caso-I)
•Com a entrada do agente penetrante na matriz o fármaco
se dissolve antes de atravessar a membrana;
•A liberação ocorre devido à diferença de concentração entre
matriz e meio de dissolução;
•Atinge o equilíbrio quando as concentrações se tornam iguais
de um lado e de outro da membrana ou matri

A liberação é controlada pela difusão.


LEI DA DIFUSÃO DE FICK
Difusão não-Fickiana(Caso-II)

Já o transporte não-Fickiano ou Caso II, caracteriza-se por uma


frente de difusão em que o penetrante intumesce o polímero.

A liberação é controlada por intumescimento ou erosão.


LEI DA DIFUSÃO DE FICK

•Quando a substância penetrante provoca no polímero


mudanças configuracionais com grande aumento de volume,
eles podem apresentar comportamento NÃO-FICKIANO OU
ANÔMALO
LEI DA DIFUSÃO DE FICK

•Difusão NÃO-FICKIANO OU ANÔMALO:


À medida que o solvente penetra, a matriz polimérica passa de
um estado configuracional emaranhado para um estado em que
as cadeias se dispõem helicoidalmente ao acaso, característico
dos polímeros dissolvidos em soluções mais diluídas.

A liberação ocorre com a sobreposição da difusão fickiana caso


I e II.
LEI DA DIFUSÃO DE FICK
O conhecimento dos fenômenos descritos permite
desenhar adequadamente sistemas farmacêuticos de
libertação modificada controlada pela difusão.
INTUMESCIMENTO
O processo acontece da seguinte forma:
• Transporte do meio de dissolução para a matriz polimérica;
• Intumescimento (“swelling”) do polímero com formação de
uma camada de gel;
• Difusão do fármaco através da camada de polímero
intumescido;
• Erosão do polímero intumescido.
Alterações observadas nos sistemas matriciais hidrofílicos que intumescem e
sofrem erosão: 1) matriz no estado seco; 2) início da hidratação e intumescimento
da matriz; 3 e 4) aumento da hidratação e intumescimento da matriz, diminuição do
núcleo seco e início da erosão das cadeias poliméricas; 5) aumento da erosão das
cadeias poliméricas; 6) separação das cadeias poliméricas com libertação rápida
do fármaco restante
Esquema ilustrativo das frentes de movimento
(intumescimento, difusão e erosão) durante a liberação de
fármacos a partir de sistemas matriciais intumescíveis: zona 1
– polímero no estado seco, zona 2 e 3: polímero no estado de
maleável (ou de gel)
INTUMESCIMENTO
O modo como ocorre a erosão condiciona fortemente o perfil
de libertação do fármaco:

Para fármacos muito solúveis, a libertação será principalmente


determinada pela difusão do fármaco através da camada
gelificada;

Para fármacos pouco ou muito pouco solúveis a libertação


será controlada pelo processo de erosão.
EROSÃO
A erosão corresponde ao fenómeno que resulta da atividade
dos agentes externos (líquidos biológicos, superfícies de
contato, pH, sistemas enzimáticos, etc.) que alteram a superfície
e o interior do medicamento.
EROSÃO
Os fenómenos que levam ao processo erosivo da matriz podem
organizar-se em dois grupos: os fenómenos de natureza física e
os fenómenos de natureza química.
Relativamente aos fenómenos de natureza química, sob
condições fisiológicas particulares,podem ocorrer hidrólises nas
ligações presentes na malha do polímero, facilmente quebráveis
pela água.
Além disso, a erosão também pode ser provocada pelo ataque
químico, ou enzimático a zonas específicas das cadeias do
polímero..
EROSÃO
Nos fenómenos de natureza física são as condições
hidrodinâmicas e o contacto com as diferentes superfícies do
ambiente envolvente que desencadeiam o processo
erosivo.

Em ambos os casos, as características do polímero


desempenham um papel importante na cinética da erosão.
EROSÃO
A erosão pode ocorrer apenas à superfície do sistema (erosão
heterogênea) ou também pode ocorrer no interior (erosão
homogênea).

Na erosão homogênea a degradação do sistema ocorre na


estrutura polimérica de forma aleatória e a velocidade de
liberação é muitas vezes imprevisível.
EROSÃO
erosão homogênea

Na erosão homogénea ou de interior a zona mais afectada é o


interior da matriz.
Neste caso, a erosão é geralmente devida a um rápido
intumescimento da matriz provocado por uma rápida absorção
do fluido externo.
O fenómeno erosivo dá-se depois devido a fenómenos de
natureza química mas também física.
EROSÃO
Heterogênea-

só as partes mais externas da matriz são afectadas pela erosão.


Aqui a absorção de fluidos externos pela matriz é lenta e,
consequentemente, dá-se um intumescimento lento,
favorecendo os fenómenos de natureza química erosiva à
superfície.
EROSÃO
Heterogênea-

a velocidade de libertação do fármaco é proporcional à taxa de


degradação do polímero, escolhendo uma geometria de
superfície apropriada é possível obter uma cinética de libertação
de ordem zero.

Liberam a mesma quantidade de fármacos por unidade de


tempo
DISSOLUÇÃO

O processo de dissolução corresponde ao fenômeno em


que um fármaco no estado sólido se libera de sua forma
farmacêutica de administração e entra em solução.

Esta etapa é fundamental uma vez que o disponibiliza


para os processos subseqüentes na fase farmacocinética.
TEORIA DA DISSOLUÇÃO

➢Equação de Noyes-Whitney: em 1897, com base na Lei


de difusão de Fick. Relacionam o fenômeno de dissolução
com o gradiente de concentração da substância no meio:

dC/dt = K (Cs-Ct)

dC/dt – Velocidade de dissolução.


Cs – Conc. de saturação do fármaco na camada de difusão.
Ct – Conc. do fármaco no meio de dissolução no tempo t.
K – constante da vel. de dissolução
TEORIA DA DISSOLUÇÃO

➢Equação de Noyes-Whitney:

Esta equação mostra que a velocidade de variação de


concentração de material dissolvido com o tempo é
diretamente proporcional a diferença de concentração entre
os dois lados da camada de difusão.
TEORIA DA DISSOLUÇÃO

Em 1904, Nernst e Brunner modificaram a equação


de Noyes e Whitney, tendo incluído como parâmetros
influentes no processo o:
• coeficiente de difusão (D),
• a área de superfície (S),
•a espessura da camada de difusão (h)
•volume do meio de dissolução (V)
TEORIA DA DISSOLUÇÃO

A teoria de Nernst e Brunner é a mais aceita e dela se


constata que quando o volume do meio de dissolução é
suficientemente grande de modo que Ct é menor que Cs,
considera-se que a concentração de soluto no solvente não
afeta a velocidade de dissolução.

Cs – Conc. de saturação do fármaco na camada de difusão.


Ct – Conc. do fármaco no meio de dissolução no tempo t.
FORMAS FARMACÊUTICAS DE LIBERAÇÃO
MODIFICADA
• Vários modelos cinéticos descrevem a dissolução do
fármaco para sistemas de liberação modificada.
• Estes representam o perfil de liberação do fármacos, onde a
quantidade de substância dissolvida é representada
graficamente em função do tempo.
• A interpretação dos valores obtidos no ensaio de dissolução
é facilitada pelo uso de equações genéricas que traduzem
matematicamente a curva de dissolução em função de
algum parâmetro relativo a forma farmacêutica.
CINÉTICA DE LIBERAÇÃO

A vantagem da utilização destes modelos é a elucidação


dos mecanismos de transporte de massa e a possibilidade
de predizer o efeito do formato e composição dos sistemas
na taxa de liberação do fármaco o que facilita o
desenvolvimento de novos produtos farmacêuticos
CINÉTICA DE LIBERAÇÃO

A liberação do fármaco a partir de sistemas de liberação


imediata e modificada tem sido descrita por vários modelos
cinéticos dentre os quais podem-se citar os modelos:
• Zero-ordem,
•Primeira ordem
•Higuchi e Korsmeyer-Peppas.
CINÉTICA DE LIBERAÇÃO

Cinética de ordem zero

As formas farmacêuticas que seguem este perfil liberam a


mesma quantidade de fármaco por unidade de
tempo.Formas farmacêuticas que não desagregam.

Produzirá um gráfico da fração de fármaco dissolvido


versus tempo linear.
CINÉTICA DE LIBERAÇÃO

Esta relação pode ser aplicada a FFLM tais como


comprimidos matriciais que contenham fármacos pouco
solúveis.
CINÉTICA DE LIBERAÇÃO

Cinética de primeira ordem:


As formas farmacêuticas que contém fármacos
hidrossolúveis em matrizes porosas que seguem essa
cinética, liberam o fármaco de forma proporcional à
quantidade remanescente, sendo que a quantidade de
fármaco liberada diminui com o tempo.