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March 11,

2019

Funcion del higado


en el metabolismo

Dr. Jairo Cerrato Gonzalez


Toxicologo clinico

1 UNICA 2018
2 March 11, 2019

Introduccion

 El hígado tiene un papel central en el


metabolismo, debido a su situación
anatómica y a sus múltiples funciones
bioquímicas.
 Recibe sangre venosa del intestino, y por
tanto todos los productos de la digestión,
además de los fármacos ingeridos y otros
xenobióticos, pasan por el hígado antes de
entrar en la circulación sistémica.
 Las células del parénquima hepático, los
hepatocitos, tienen una amplia gama de
funciones sintéticas y catabólicas.
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Funciones del
higado

. Funcion
Metabolismo de Almacenamiento excretora:
los carbohidratos de vitaminas y Los productos de
y lipidos. metales. desechos son
Reserva Metaboliza y degradados por
desintoxica el
Metabolismo de
los aminoácidos xenobióticos Sistema biliar,
drena en el
Sintesis y intestino delgado;
degradación de los constituyentes
proteinas de la bilis se
excretan por las
heces
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El higado es un organo solido, 75% de su flujo proviene de la vena porta.


La sangre que sale del higado entra en el sistema venoso atraves de la vena hepática.

El componente biliar del higado


comprende la vesícula
biliar y los conductos biliares
Los sinusoides sanguineos están recubiertos
por dos tipos de celulas:
Primer grupo:
Celulas endoteliales vasculares.
No existe lamina basal entre las celulas
endoteliales y los hepatocitos, lo que
facilita el intercambio de metabolitos entre
el hepatocito y el plasma.
Segundo grupo :
Son las celulas de Kupffer(fagocitos
mononucleares.
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Metabolismo de los hidratos de carbono


El higado tiene la función fundamental en el metabolismo de la glucosa,
especialmente su concentracion. Esta función depende de su capacidad
de sintetizar glucogeno y gluconeogénesis.
Según las condiciones metabólicas el higado puede captar o producir
glucosa.

El higado posee Glucosa


6 fosfatasa que permite El higado del adulto en
la liberación de glucosa estado de ayuno liberan
El riñón posee actividad 9 gr de glucosa /hora.
libre a la sangre.
de glucosa 6 fostasta
Los músculos aunque pero en cantidades Al alimentarse , la
posean mas glucogeno menores a las del higado producción de glucosa
que el higado ,no hepática de la
El riñón no almacena gluconeogénesis es
poseen glucosa 6
glucogeno inhibida por la insulina.
fosfatasa y por tanto no
aportan directamente
glucosa a la sangre
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La glucosa que entra en la circulación


después de la alimentación; entra a la
celula atraves de transportadores

GLUT 1 GLUT 2 GLUT 4

La captación de
Presente en el glucosa por el
higado y páncreas La mayor parte de
Presente en el páncreas. determina la la glucosa
cerebro. secreción de ingerida es
Estos tejidos insulina de las
No es sensible a la captada por el
captan glucosa a celulas Beta y el
insulina. musculo y tejido
una velocidad transportador adiposo, estos
Permiten al proporcional a la GLUT2 y/o usan el
cerebro extraer concentracion hexocinasa transportador
glucosa a un ritmo plasmática de asociadas actuan dependiente de
estable, no influido glucosa. como sensores de insulina, siendo el
por la En higado la glucosa. principal destino
alimentación o el glucosa se de la glucosa en
ayuno Mutaciones de la
convierte a hexocinasa el postprandial
glucogeno pancreática son la
causa de MODY
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Higado y metabolismo
de las proteinas

Factores vitamina K
La mayoría de las
dependientes son el
proteinas plasmaticas se
mejor indice de la
sintetizan en el higado
función de síntesis del
hepatocito. Como
grupo su valoración
funcional se mide con
el TP
La albumina la
Las hepatopatías proteina mas
pueden alterar su abundante, se
sintesis tanto sintetiza
exclusivamente El higado sintetiza
cualitativa como globulinas alfa y beta del
cuantitivamente en el higado. En
patologias plasma; sus
hepáticas es concentraciones
frecuente la cambian en le
hipoalbuminemia enfermedad hepática y
sistémica, en este ultimo
es parte de la respuesta
de fase aguda
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Respuesta de fase aguda

La respuesta de fase aguda


Agresión aguda comprende todos os cambios
sistémicos en respuesta a
infeccion o inflamacion

Amplios cambios en la
sintesis de proteinas El higado sintetiza
proteinas de fase La producción de
aguda; que se estas proteinas es
definen como estimulada por
aquellas cuyas citocinas
concentraciones proinflamatorias
plasmaticas cambian liberadas por
mas de 25% en una macrófagos;
semana de agresión destacándose entre
inflamatoria o estos la IL-1,IL-6 y TNF
infecciosa.
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Las proteinas de fase aguda tiene distintas


funciones

Las proteinas de Los factores del


Los inhibidores de
unión(opsoninas) como complemento facilitan
proteasas; como la
la Proteina C la fagocitosis de la
alfa1- antitripsina y la
reactiva(CPR); se unen a molécula extraña.
alfa 1-antiquimiotripsina
macromoléculas La proteinas del inhiben las enzimas
liberadas por el tejido complemento de unen proteolíticas.
dañado o por agentes a la superficie del
infecciosos, y favorecen Favorecen el
patógeno; actuando
su fagocitosis. crecimiento de
como una alarma,
fibroblastos y la
Las opsoninas actuan avisando al sistema
producción de tejido
como puente entre la inmune para que lo
conectivo para reparar
partícula a fagocitar y el reconozcan y lo
y curar lesiones
fagocito destruyan
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Se necesita un aporte
importante de aminoácidos
como sustratos para el
incremento en la sintesis de
proteinas hepáticas

La magnitud de la respuesta Las concentraciones del PCR


proteica de fase aguda suele pueden aumentar en uno o dos
estar relacionada a la ordenes de magnitud, la
gravedad del proceso respuesta es rápida y tiene
inflamatorio o infeccioso vida media corta

Determinaciones Los cambios en la Estas propiedades y la


seriadas de las proteinas concentración sérica relativa facilidad de su
séricas de fase aguda de PCR son determinación convierte
proporcionan cuantitativamente las a la PCR sea de uso
información útil sobre el mas importantes de habitual como
progreso de la todas las proteinas de marcador de infeccion o
enfermedad y su fase aguda inflamacion
respuesta al tratamiento
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El ciclo de la urea es esencial


para eliminar el nitrógeno
generado por el metabolismo
de los aminoácidos

El catabolismo de los La alteración en la


aminoácidos genera eliminacion del amoniaco
amoniaco e iones amonio. causa lesión cerebral
El amoniaco es toxico

La mayor parte del El nitrógeno de


amoniaco es urea restante El ciclo de la urea es la
desintoxicado por entra a la vena principal vía por la que
amidación de porta como se excreta el nitrógeno
glutamato a glutamina amoniaco o de desecho. El déficit
que deriva como Alanina ; enzimático conduce a
principalmente del ambos utilizados hiperamonemia,
musculo y es utilizado por el higado condiciendo a la
con fuente de energía para la sintesis de encefalopatía
por los eritrocitos urea
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Metabolismo de
la bilirrubina

La bilirrubina es el La estructura en anillo del grupo hemo, se


producto catabólico del escinde oxidativamente para formar biliverdina
hemo. El exceso de por la hemooxigenasa.
bilirrubina causa ictericia La biliverdina es reducida enzimáticamente a
bilirrubina

75% de la bilirrubina deriva


de la hemoglobina de los
hematíes viejos; que son La bilirrubina es Por oxidación la
fagocitados por transportada al higado estercobilina se
mononucleares del bazo, atraves de la albumina. transforma en
medula osea e higado. estercobilina(color de
La bilirrubina se conjuga
La concentracion normal por la UDP- las heces)
es <1mg/dl. Glucoroniltransferasa. Una parte de la
Concentraciones >3mg/dl El hepatocito la segrega a estercobilina puede ser
producen ictericia. los canalículos biliares. reabsorbida del
intestino y puede ser
Mientras la biliverdina es En el intestino se forma
hidrosoluble; la bilirrubina excretada de nuevo por
estercobilinogeno. el higado o riñones
no lo es
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Metabolismo de la bilirrubina
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Metabolismo de los
ácidos biliares y
colesterol

Los ácidos biliares son


elementos claves en el
metabolismo de las
grasas

Los ácidos billares se Solubilizan los ácidos


sintetizan en el biliares y emulsifican la La bilis es la única ruta
hepatocito y tienen un grasa de la dieta en el de excreción del
efecto similar a un intestino para facilitar colesterol
detergente su digestión
15 March 11, 2019

Metabolismo de los farmacos


La baja especificidad de sustrato de algunas enzimas hepáticas origina una
amplia capacidad de metabolismo de los farmacos

La mayoría de los farmacos se Tres de las doce familias génicas


metabolizan en el higado. Este de Citocromos P450 comparten
metabolismo suele aumentar la la responsabilidad del
la hidrofilia de los farmacos y Fase II: metabolismo de los
por tanto su capacidad de ser Conjugación: Las enzimas farmacos(CYP1,CYP2,CYP3). Estos
excretados. citoplasmaticas conjugan los son responsables de la mayor
Algunos profármacos inactivos grupos funcionales de primera parte de la fase I.
se convierten en sus formas fase; atraves de 6
activas como resultado de su glucoronidación o sulfatación; enzimas(CYP1A2,CYP3A,CYP2C9,
procesamiento a nivel asi como acetilación y CYP2D6,CYP2E1 , son
hepático. metilación. responsables del 90% del
metabolismo de los farmacos.
El metabolismo tiene lugar en La síntesis hepática de
La CYP3A4 es una de las enzimas
dos fases: citocromo P450 esta inducida
mas importantes y constituye 50%
por determinados farmacos y de la actividad .
Fase I:
otros xenobióticos; lo que
Adición del grupo polar . La incrementa la velocidad de Cuando una persona toma una
polaridad del farmaco reaccion de fase I. sustancia inhibidora los sutratos
aumentapor oxidación, o por normales para CYP1A2 se
hidroxilación(citocromo metabolizan mas lentamente y
aumentan su concentracion
oxidasas P450 microsomales)
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Polimorfismos génicos del citocromo


p450 determinan la respuesta a
muchos farmacos

La variación alélica que


afecta a la actividad
catalítica del citocromo
P450 afectara a la
actividad de los farmacos

Se pueden identificar la Metabolizadores


capacidad de un pobres, intermedios ,
paciente para extensivos y
metabolizar un farmaco ultrarrápidos de los
concreto farmacos
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Hepatoxicidad
Los farmacos que ejercen sus efectos tóxicos sobre el higado
pueden hacerlo atraves de la producción de un metabolito toxico.
Un farmaco puede ser toxico en algunos individuos incluso a
concentraciones que normalmente son toleradas por la mayoría de
pacientes(toxicidad idiosincrásica)
En caso de sobredosis la La NABQI puede ser
capacidad de destoxificada por
conjugación de estas vias conjugación conglutation;
se sobrepasa, por que el pero en sobredosis de
Acetaminofén: acetaminofén es oxidado acetaminofén, estas
por una citocromo P450 reservas de glutatión
Analgésico que a dosis hepático y es convertido también están agotadas y
habituales se conjuga en N-acetilbenzo- aparee hepatotoxicidad.
con acido glucurónico o quinoneimina (NABQI),
sulfato, que luego es La N-
que puede causar
excretado por los riñones acetilcisteína(NAC)es el
peroxidación por
antídoto.
radicales libres de lipidos
de membrana y por tanto La determinación del
causar lesión paracetamol es un análisis
hepatocelular de mucha utilidad
18 March 11, 2019

Genómica de la
enfermedad
hepática

Algunas
enfermedades Enfermedades
hepáticas se deben
a trastornos génicos
únicos

Hemocromatosis Enfermedad de
hereditaria: Gilbert:
Existen Técnicas Los pacientes Alteración del gen
Enfermedad de de la UDP
genéticas para absorben excesivas
identificar la Wilson: glucoronil
cantidades de
probabilidad de hierro, lo que Causa hereditaria transferasa, lo que
presentar la conlleva a de cirrosis por provoca
enfermedad o disfunción deposito de cobre alteración en la
confirmar multiorgánica, en el higado captación
diagnostico en incluyendo la hepática de
pacientes cirrosis hepática bilirrubina no
afectados conjugada
19 March 11, 2019

Pruebas bioquímicas de laboratorio

Hepatopatías

Hepatocelulares
Colestásicos(obstructivos)
Mixtos

Hepatocelulares:
Síntomas:
Hepatitis virales,
hepatopatía Ictericia
alcohólica. Enfermedades Astenia
Predominan lesión,
inflamacion y necrosis
colestásicas Prurito
Colelitiasis, obstrucción Hemorragia digestiva
Mixtas:
maligna, cirrosis biliar Las alteraciones de las
Ambas características primaria, hepatopatías pruebas bioquímicas
inducidas por hacen la sospecha
farmacos, predominan
las características de
inhibición del flujo biliar
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Diversas pruebas bioquímicas permiten estudiar y manejar a los pacientes con disfunción
hepática, rara vez sugieren un diagnostico especifico y solo miden algunas de las
funciones del higado
No hay una sola prueba que permita valorar con exactitud la capacidad funcional total
del higado.
Es preferible utilizarlas como una batería, de estas las mas utilizadas en la practica clinica
son la bilirrubina, aminotransferasas, fosfatasa alcalina, albumina y TP

En la hepatitis viral entre


Bilirrubina sérica: Un incremento dela mas alta es la bilirrubina
fracción no conjugada sérica, mayor es el daño
Se encuentra en forma hepatocelular.
conjugada y no rara vez se debe a una
conjugada. La no hepatopatía (hemolisis y Bilirrubina urinaria:
conjugada (indirecta)es enfermedades geneticas)
La bilirrubina no
insoluble en agua y se une conjugada se une siempre
a la albumina en sangre. El aumento de bilirrubina a la albumina y no es
La conjugada(directa)es conjugada, casi siempre filtrada por el riñón, por
hidrosoluble y se excreta implica enfermedad tanto cualquier cantidad
por riñón hepática o de vias biliares. de bilirrubina que
aparezca en orina es
conjugada y su presencia
indica hepatopatía
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Enzimas que reflejan daño al hepatocito


Aminotransferasas(transaminasas)

Enzimas
hepáticas Se agrupan en 3 grupos:
están en bajas El aumento refleja lesión a los
concentracion hepatocitos
es, no tienen El aumento refleja colestasis
función
especifica Las que no siguen estos patrones

El incremento Pruebas que


de una miden la
enzima se Reflejan Colestasis función
considera un Reflejan daño en : biosintética
reflejo de su hepatocitos: del higado:
Fosfatasa alcalina
velocidad de Aminotransferasas Albumina
entrada en el GGT(gammaglutar
(AST, ALT) iltranspeptidadsa Globulina
suero desde
las celulas Factores de
hepáticas coagulacion
dañadas
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Las aminotransferasas son indicadores sensibles de lesión celular del


hepatocito y son muy utiles para detectar enfermedades hepatocelulares
agudas; como la hepatitis(valores normales= 10 – 40 UI/L)
No es necesario que se
produzca necrosis para la
AST(aspartato liberación de AST, por tanto
su incremento absolutos no En la mayoría de los
aminotransferasa), también trastornos hepatocelulares
llamada transaminasa determina de lesión
hepatocelular aguda. agudos, ALT es mas alta o
glutámicooxaloacetico igual que AST.
(TGO). ALT(alanina
aminotransferasa) también ASA rara vez supera las
Sr encuentra en higado 300UI/L en las hepatopatía
musculo cardiaco, musculo llamada transaminasa
glutámico pirúvica(TGP). alcohólica, mientras que ALT
esquelético, riñones, es normal.
encéfalo páncreas, Aumentos de 300UI/L son
pulmones, leucocitos y inespecíficas En la ictericia obstructiva las
eritrocitos. aminotransferasas no suelen
Aumentos mínimos de ALT estar muy altas, excepto en
AST se encuentra raras veces indica la fase aguda de la
predominantemente en hepatopatía grave. obstrucción biliar(1000-2000
higado y por tanto Elevaciones UI/L), lo cual se convierte
constituye un indicador mas pronunciadas(>1000UI/L) luego en patrón de
especifico de daño indican lesión hepatocelular colestasis
hepático en relacion a los extensa(hepatitis virales,
otros sitios isquemia hepática, toxicidad
por toxinas o farmacos
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En la colestasis la fosfatasa alcalina y la GGT suelen aumentar.


La fosfatasa alcalina se encuentra en la membrana canalicular biliar del
hepatocito, mientras GGT se encuentra en el reticuloendotelial y epitelio de los
conductos biliares.
GGT se encuentra mas difusa en el higado y por tanto es menos especifico de
colestasis que la fosfatasa alcalina

La fosfatasa alcalina esta En ausencia de ictericias o


formada por muchas Un incremento de fosfatasa
aminotransferasa altas un
isoenzimas distintas que alcalina de origen hepático
incremento de fosfatasa
proceden de higado, hueso, inferior de 3 veces el valor
alcalina de origen hepático ,
placenta, y menos frecuente normal puede observarse en
con mayor frecuencia sugiere
de intestino delgado. cualquier tipo de
colestasis temprana y en
hepatopatía.
Aumentos fisiológicos: menor frecuencia sugiere
Aumentos superiores a 4 infiltración hepático por tumor
Pacientes >60 años de edad, veces el valor normal de o granuloma.
pueden tener aumento leve fosfatasa alcalina , se
(1-1.5 veces lo normal) Otros trastornos que causan
producen en hepatopatías
incrementos aislados de FA,
Los pacientes con grupos colestásicas, infiltrativas,
son: enfermedad de
sanguineos O y B después de neoplasias malignas y
Hodgkin,diabetes,
una comida grasosa. trastornos óseos de recambio
hipertiroidismo, insuficiencia
rápido de hueso como la
Niños y adolescentes y en cardiaca y enfermedad
enfermedad de Paget.
embarazo en ultima etapa intestinal inflamatoria.
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Valoración de la función
biosintética de higado

Albumina Globulinas:
Grupo de proteinas que
incluyen las globulinas alfa
y beta producidas por los
Se sintetiza en el higado.
La hepatocitos.
Semivida de 18 a 20 días. hipoalbuminemia Las globulinas gamma son
Por su recambio lento no no es especifica de inmunoglobulinas
es un buen indicador de hepatopatía; puede
disfunción hepática producirse en la
aguda. desnutrición
En hepatitis valores de proteica,
albumina <3gr/100ml, enteropatías con Las gamma globulinas
hacen pensar en una perdidas de están altas en las
hepatopatía crónica. proteinas, Sd hepatopatías crónicas.
nefrótico o
La hipoalbuminemia es infecciones La IgG es frecuente en la
mas frecuente en los crónicas que se hepatitis autoinmunitaria.
trastornos hepáticos asocian a el El incremento de la IgM es
crónicos elevaciones frecuente en la cirrosis
prolongadas de biliar primaria.
interleucina 1 o TNF,
La IgA aumenta en la
que inhiben la
hepatopatía alcohólica
sintesis de albumina
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Resumen
 El hígado desempeña una función básica en el metabolismo
humano.
 Este órgano interviene en la síntesis y el catabolismo de los
hidratos de carbono, los lípidos y las proteínas.
 Sintetiza una serie de proteínas de fase aguda como respuesta a
la inflamación y a la infección, y las determinaciones de
laboratorio de estas proteínas son útiles clínicamente para
monitorizar el progreso de la enfermedad.
 Específicamente, interviene en el metabolismo de la bilirrubina
derivada del catabolismo del grupo hemo.
 Cuando está afectado por diversos procesos patológicos, suele
hacer que el paciente presente ictericia debida a
hiperbilirrubinemia.
 El hígado tiene un papel central en la desintoxicación de los
fármacos.
 Su función bioquímica se valora habitualmente y de forma
sistemática en la práctica clínica a través de una serie de
análisis de sangre, denominados pruebas de función hepática;
sus alteraciones pueden indicar la presencia de una
enfermedad que afecta a los sistemas hepatocelular o biliar.
26 March 11, 2019

Bibliografia
 Bioquímica clinica
Baynes tercera
edicion.
 Harrison principios
de medicina
interna 18 edicion
 Apuntes del video
tutorial