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IMUNOLOGIA DE TUMORES

Msc. Mylla Spirandelli da Costa


CÂNCER

WHO: 8,8 milhões de mortes, 2015.

 Atividade proliferativa desregulada;


 Resistência à apoptose (p53);
 Metástase.
Sir Frank Macfarlane Burnet, 1950:
 VIGILÂNCIA IMUNOLÓGICA
OBJETIVO DA AULA:

Descrever os tipos de antígenos expressos por tumores malignos;

Como o sistema imunológico reconhece e responde a esses antígenos;

Como os tumores evadem da resposta imune do hospedeiro;

Aplicações de abordagens imunológicas para o tratamento de câncer.


ANTÍGENOS

Antígenos específicos de tumores

o Expressos apenas em células tumorais;


o Alguns exclusivos apenas à um tipo de tumor;
o Compartilhados por tumores de mesmo tipo.

Antígenos associados a tumores

o Constituintes de células normais;


o Porém sua expressão está aberrante ou desregulada.
ANTÍGENOS DE VÍRUS ONCOGÊNICOS
• Vírus de DNA:

Vírus Epstein-Barr (EBV) Papiloma Vírus Humano (HPV)

Linfoma de células B Carcinoma cervical

Carcinoma nasofaríngeo
ANTÍGENOS DE VÍRUS ONCOGÊNICOS

DNA VIRAL
DNA VIRAL

DNA VIRAL

↑ Imunogenicidade (vacinas);
Antígeno é compartilhado por todos os
tipos de tumores causados pelo vírus.
ANTÍGENOS DE VÍRUS ONCOGÊNICOS
• Vírus de RNA:

Vírus Linfotrófico da Célula T Humana (HTLV-1)


Leucemia de células T em adultos (TCD4+);
Pacientes altamente imunossuprimidos;
Não se sabe até que ponto desempenham papel
imunoprotetor (vacinas).
ANTÍGENOS ONCOFETAIS

 BIOMARCADORES
X
ANTÍGENOS ONCOFETAIS
• Antígeno α-fetoproteína (AFP):
Glicoproteína circulante;
Superexpressão: carcinoma hepatocelular,
tumores de células germinativas e ocasionalmente
em câncer hepático e gástrico;
Usado para monitorar a resistência ou recorrência
Fígado fetal humano: coloração imuno-
após tratamento (Hepático e células germinativas); histoquímica para alfa-fetoproteína usando NCL-
AFP. Observe coloração citoplasmática de
hepatócitos.
Limitações: também presente em pacientes com
cirrose hepática.
ANTÍGENOS ONCOFETAIS
• Antígeno carcino embrionário (CEA ou CD66):
Proteína integral de membrana (adesão intercelular);
Superexpressão: carcinoma de cólon, pâncreas,
estômago e mama;
Usado para monitorar a resistência ou recorrência após
tratamento;
Limitações: também presente em pacientes com
condições inflamatórias intestinais crônicas ou
hepáticas.
ANTÍGENOS GLICOLIPÍDICOS E
GLICOPROTEICOS ALTERADOS

• Gangliosídeos: GM2, GD2 e GD3; • Mucinas: CA-125, CA-19-9


• Expressos: neuroblastomas, (carcinoma de ovário);
melanomas e muitos sarcomas • MUC-1 (carcinomas de mama)

Terapia de anticorpos;
Imunização com vacinas de epitopos.
ANTÍGENOS COM DIFERENCIAÇÃO
TECIDO-ESPECÍFICOS
Tumores podem expressar moléculas que estão presentes somente nas
células normais de origem e não em células de outros tecidos.
 Alvos potenciais;
 Identificação do tecido de origem. Linfoma de células B

CD10 CD20

Linfomas não Hodkin


Anticorpo Anti-CD20
(Rituximab)
RESPOSTA IMUNOLÓGICA
CONTRA TUMORES
RESPOSTA IMUNOLÓGICA
CONTRA TUMORES
• Vigilância Imunológica: CÉLULAS NATURAL KILLER (NK)

IL-2, IL-12, IL-15 e IFN-γ

Citotoxicidade:
Degranulação e liberação
de enzimas
Liberação
de enzimas
lisossômicas;
ROS e NO Angiogênese
• MACRÓFAGOS
IFN-γ e TNF VEGF e TGF-β
RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS
ADQUIRIDAS A TUMORES
• LINFÓCITOS T
RESPOSTAS IMUNOLÓGICAS
ADQUIRIDAS A TUMORES
• ANTICORPOS
EVASÃO DA RESPOSTA IMUNE
EVASÃO DA RESPOSTA IMUNE

IL-10

M2
Macrófagos
IMUNOTERAPIA PARA TUMORES
IMUNOTERAPIA PARA TUMORES
(HOSPEDEIRO)

1. Vacinas Tumorais
IMUNOTERAPIA PARA TUMORES
(HOSPEDEIRO)
2. Aumento de citocinas e coestimuladores em células tumorais
IMUNOTERAPIA PARA TUMORES
(HOSPEDEIRO)
3. Administração sistêmica de citocinas

 IL-2 → estimula células T produzirem TNF e IFNγ (Ex. Melanomas e


Carcinomas Renais);

 IFNα → aumenta atividade de células NK e CTL (MHC-I) (Ex. Melanoma


maligno, linfomas e leucemias);

 TNF e IFNγ → graves efeitos colaterais tóxicos.


IMUNOTERAPIA PARA TUMORES
(HOSPEDEIRO)
4. Bloqueio de vias inibitórias para
promover Imunidade Tumoral

 CTLA-4 e PD-1: Desliga resposta


contra antígenos próprios;
 Promove resposta imune;
 Limitação: reações autoimunes;
 Células Treg.
IMUNOTERAPIA PARA TUMORES
(HOSPEDEIRO)
5. Estimulação inespecífica do
Sistema Imunológico

 Bacilos de Garmette-Guérin
(BCG) – micobactérias;
 Substância inflamatória;
 Administradas no local do
tumor;
 Estimula macrófagos.
IMUNOTERAPIA PARA TUMORES
(PASSIVA)

I. Terapia celular adotiva

 Linfócitos isolados do sangue ou do infiltrado


tumoral;
 Expandido em cultura de células (IL-2);
 Inseridos de volta ao paciente
(administração IL-2).
IMUNOTERAPIA PARA TUMORES
(PASSIVA)

II. Terapia com Anticorpos Antitumorais


• Células em alta mutação;
• Mudam os antígenos com frequência;
• Solução: coquetel de anticorpos específicos.

Drogas antitumorais
Moléculas tóxicas Terapias imunotóxicas:
Hepatoxicidade e
permeabilidade capilar
Radioisótopos (pode se tornar sistêmica)
Atuação indireta dos anticorpos
SISTEMA IMUNE NA PROGRESSÃO
TUMORAL
INFLAMAÇÃO
CRÔNICA

• H. Pylori (Gástrico) • Macrófago M2 (VEGF) • Radicais livres (Células imunes)


• Vírus da Hepatite B (Hepático) Dano ao DNA

Desafio: Controlar a inflamação sem comprometer a resposta imune!


CONCLUSÃO

Câncer exige muito do sistema imune do paciente, principalmente aquele


que está em tratamento;

Deve haver um balanço entre matar o tumor e não prejudicar tanto o


sistema imune do paciente;

Não existem a imunoterapia perfeita;

Estamos avançando na terapia do câncer, porém muitas situações ainda


precisam ser contornadas!
OBRIGADA!