CLINICAL REVIEW OF ANTIDIABETIC

DRUGS: IMPLICATIONS FOR TYPE 2

DIABETES MELLITUS MANAGEMENT

A JOURNAL READING
• Diabetes mellitus (DM) adalah penyakit kronis
kompleks yang dikaitkan dengan keadaan kadar
glukosa darah yang tinggi, atau hiperglikemia, yang
ter jadi akibat defisiensi sekresi insulin, ker ja insulin,
atau keduanya.

• Ketidakseimbangan metabolisme kronis dapat

berujung pada ter jadinya komplikasi makro dan
mikrovaskuler
• Diabetes mellitus tipe 2 (T2DM) dapat ter jadi bersamaan
dengan kondisi medis lainnya, seper ti diabetes
gestasional yang ter jadi selama trimester kedua atau
ketiga kehamilan atau penyakit pankreas yang
berhubungan dengan cystic fibrosis .
• T2dm juga dapat ter jadi karena induksi iatrogenik,
misalnya, penggunaan glukokor tikoid, agen antiretroviral
seper ti protease inhibitor dan nucleoside reverse
transcription inhibitors (nr ti) pada orang hiv-positif .
• Chemical diabetes atau gangguan toleransi glukosa juga
dapat berkembang dengan penggunaan diuretik seper ti
thiazide, agen antipsikotik atipikal, dan statin.
REKOMENDASI AMERICAN DIABETES ASSOCIATION
(ADA);  STANDAR PERAWATAN MEDIS DIABETES

tim multidisiplin kesehatan

• Screening profesional yang bekerja
• Strategi diagnostik bersama dengan pasien dan
keluarga

modifikasi pola makan dan

pemantauan kadar glukosa
gaya hidup serta
darah secara teratur
pengobatan yang tepat
DIAGNOSIS DM TIPE 2

DIAGNOSIS KLINIS DIABETES BERGANTUNG PADA SALAH

SATU DARI EMPAT KRITERIA:
• GLUKOSA PLASMA PUASA (> 126 MG / DL)
• GLUKOSA PLASMA 2 JAM DENGAN TTGO 75 G (> 200
MG / DL)
• GLUKOSA PLASMA SEWAKTU (> 200 MG / DL) DENGAN
TANDA DAN GEJALA KLASIK HIPERGLIKEMIA
• KADAR HEMOGLOBIN A1C> 6,5%.
• HBA1C ADALAH PENANDA KRONIS HIPERGLIKEMIA DAN MENCERMINKAN
KADAR GLUKOSA DARAH PASIEN SELAMA 3 -4 BULAN, BERTEPATAN DENGAN
MASA HIDUP SEL DARAH MERAH (RBC )

KELEBIHAN: TIDAK MEMBUTUHKAN PUASA DAN DAPAT DILAKUKAN KAPAN

SAJA SEPANJANG HARI

KEKURANGAN:
• TES INI LEBIH MAHAL DAN MUNGKIN TIDAK TERSEDIA DI SEMUA LOKASI.
• HBA1C MUNGKIN TIDAK AKURAT DALAM KONDISI SEPERTI ANEMIA,
HEMOLISIS, DAN HEMOGLOBINOPATI LAINNYA SEPERTI VARIAN SEL SABIT
DAN VARIAN HEMOGLOBIN SEPERTI HBC , HBE, DAN HBD

• DALAM KONDISI YANG TERKAIT DENGAN PENINGKATAN KERUSAKAN SEL

DARAH MERAH, SEPERTI PADA TRIMESTER LANJUT KEHAMILAN,
PERDARAHAN, HEMOLISIS INTRAVASKULAR ATAU TRANSFUSI ATAU
PENGOBATAN ERYTHROPOIETIN, ESTIMASI GLUKOSA DARAH DIGUNAKAN
UNTUK MENDIAGNOSIS DIABETES.
 Untuk mendiagnosis secara akurat diabetes dalam kondisis tidak ada hiperglikemia (GDS > 200mg/dL)
atau krisis hiperglikemia, perlu dilakukan pemeriksaan gula darah berulang untuk menegakkan diagnosis.
Dalam kondisi terdapat dua hasil berlainan dari dua test diagnostik, test yang positif harus diulangi dan
diagnosis ditegakkan setelah konfirmasi telah dilakukan. Untuk individu yang hasil pemeriksaannya
menjadi negatif untuk diabetes, pemeriksaan berulang dengan interval 3 tahun disarankan.

 ADA dan American Association of Clinical Endocrinologists merekomendasikan skrining untuk prediabetes
pada usia 45 tahun atau lebih awal untuk indivu yang asimptomatik dengan faktor resiko yang kuat,
seperti obesitas ( BMI ≥ 25 kg/m2), hipertensi dan riwayat keluarga (first degree relative dengan
diabetes).

 GDPT dengan kadar 100 – 125 mg/dL ( 5.6–6.9 mmol/L ), TGT dengan 2 jam post TTGO GDS diantara 140 –
199 mg/dL (7.9–11.0 mmol/L), atau HbA1C 5.7–6.4% mengindikasikan prediabetes.

 Pasien dengan kadar HbA1C > 6 % memiliki resiko tinggi untuk berkembang menjadi diabetes dan deteksi
awal adalah penting untuk mencegah keberlanjutan kondisi prediabetes ini.
 Pasien yang telah didiagnosis dengan prediabetes dapat dites ulang setelah
setahun, namun tanpa intervensi yang sesuai, 70% individu yang terdiagnosa
dengan prediabetes berkembang menjadi diabetes dalam 10 tahun atau kurang,
tergantung dari faktor resiko.

 Penting untuk mengingat bahwa diabetes berhubungan dengan obesitas,

dislipidemia, dan hipertensi. Perubahan gaya hidup seperi makan – makanan yang
sehat, aktivitas fisik dan berhenti merokok disertai dengan mulainya konsumsi obat
– obatan adalah penting untuk memberhentikan atau menunda timeline
perkembangan diabetes.
 Tatalaksana Klinis DM Tipe II
Tatalaksana komprehensif untuk pasien dengan diabetes membutuhkan evaluasi awal dari faktor resiko
pasien, ada atau tidaknya komplikasi DM, dan riwayat pengobatan sebelumnya. Inti dari tatalaksana
diabetes mencakup intervensi gaya hidup, bersamaan dengan terapi farmakologis dan monitoring glukosa
rutin.

1) Modifikasi Gaya Hidup

2) Modifikasi gaya hidup merupakan tindakan cost effective dalam mencegah atau menunda onset dari
diabetes dengan perkiraan 58% pengurangan resiko dalam 3 tahun. ADA sangat merekomendasikan
pasien dengn GDPT, TGT, atau HbA1C 5,7 – 6,4% untuk melakukan konseling perubahan gaya hidup,
mencakup diet dan olahraga.

3) Penurunan berat badan moderat ( 7% dari berat badan ) merupakan komponen penting dalam
mencegah dan tatalaksana diabetes, karena dapat memperbaiki kadar gula darah, dan mempengaruhi
tekanan darah serta kadar kolestrol.
 Studi menunjukkan bahwa latihan dapat meningkatkan kontrol glikemik ( menurunkan
kadar HbA1C 0,66% ) dengan atau tanpa penurunan signifikan pada berat badan.

 Menurut U.S. Department of Health and Human Services,, orang dewasa berusia ≥18
tahun harus berolahraga minimal 150 menit/minggu dengan latihan intensitas sedang (
contoh berjalan 15 – 20 menit ) atau 75 menit / minggu untuk aktivitas berat ( berlari,
aerobik ) dengan jarak dibagi dalam 3 hari/minggu dengan tidk lebih dari 2 hari berturut –
turut tanpa olahraga. Unruk pasien berusia ≥18 tahun, aktivitas fisik 60 menit sehari
adalah cukup.

 Gaya hidup lain yang harus dipertimbangkan pada pasien dengan diabetes adalah
konsumsi alkohol dan penurunan asupan natrium terutama pasien – pasien dengan
komorbid hipertensi, perokok, dan imunisasi tidak lengkap ( influenza, diphtheria,
pertussis, tetanus, pneumococcal, dan hepatitis B ).
 Tatalaksana Farmakologis

 Terdapat 8 mekanisme yang dapat terjadi sendiri atau kombinas yang berhubungan dengan
mekanisme terjadinya DM tipe II meliputi penurunan sekresi insulin dari sel β pankreas, peningkatan
sekresi glukagon dari sel α pankreas, peningkatan produksi glukosa pada hati, disfungsi
neurotransmitter dan resistensi insulin di otak, peningkatan lipolisis, peningkatan reabsorbsi glukosa
di ginjal, peningkatan efek inkretin pada usus halus, terganggunya uptake glukosa di jaringan perifer
seperti otot, hati, dan jaringan lemak.

 Kontrol glikemik yang baik merupakan dasar utama untuk mengelola DM tipe II, berperan penting
dalam mencegah onset dan progesivitas dari komplikasi diabetes.

 Pendekatan berbasis pasien dalam memberikan terapi farmakologis. Faktor – faktor yang harus
dipertimbangkan meliputi efektivitas, harga, efek samping, peningkatan berat badan, komorbid, resiko
hipoglikemia, dan keinginan pasien.
 Tatalaksana farmakologis pada pasien DM tipe II harus dimulai ketika kontrol
glikemik dari pasien tidak tercapai atau pabila HbA1C meningkat menjadi 6,5%
setelah 2 – 3 bulan intervensi gaya hidup.

 Tidak menunda tatalaksana dan memotivasi pasien untuk mengikuti terapi

farmakologis dapat dipertimbagnakn untuk mencegah resiko dari komplikasi
mikrovaskluar yang irreversibel seperti retinopati dan kerusakan glomerulus.

 Monoterapi dengan pengobatan glukosa oral harus dimulai berbarengan

dengan perubahan gaya hidup.
• Golongan utama dari obat antidiabetik oral meliputi biguanide,
sulfonilurea, meglitinide, thiazolidinedione ( TZD ), dipeptidyl
peptidase 4 (DPP-4) inhibitor, sodium-glucose cotransporter
(SGLT2) inhibitor, and α-glucosidase inhibitor.

• Apabila kadar HbA1C meningkat menjadi 7,5% setelah terapi atau

apabila HbA1C awal ≥9%, kombinasi terapi dengan dua agen atau
insulin dapat dipertimbangkan.
 Metformin

 Metformin merupakan obat golongan biguanide yang menjadi lini pertama obat antidiabetik oral untuk
semua kelompok umur.

 Metformin mengaktivasi adenosine monophosphate-activated protein kinase di hati, menyebabkan

ambilan glukosa hati berkurang dan menghambat glukoneogenesis.

 Metformin memiliki toleransi yang baik dan hanya mempunyai efek samping yang minimal, resiko
rendah hipoglikemia, dan resiko rendah peningkatan berat badan.

 Metformin mencegah progresivitas dari DM tipe II, menurunkan resiko komplikasi dan menurunkan
mortalitas degnan menurunkan glukoneogenesis dan meningkatkan sensitivitas reseptor insulin di
perifer.

 Bukti lain menunjukkan bahwa metformin menurunkan kada lipid plasma melalui mekanisme
peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-α sehingga menghambat kejadian kardiovaskular.
Metformin menyebabkan peningkatan berat badan minimal pada individu yang overweight dan
obesitas.
 Metformin dengan waktu paruh 5 jam diabsorbsi, didistribusikan di usus, hati, dan ginjal. Eliminasi utama
lewat ginjal, sehingga metformin dikontraindikasikan pada pasien dengan pasien dengan insufisiensi
renal tahap lanjut dengan GFR < 30mL/min/1.73m2.

 Apabila metformin digunakan ketika GFR buruk, dosis harus disesuaikan dan disarankan untuk berhenti
apabila mual, muntah, dan dehidrasi. Sangat penting untuk menilai fungsi ginjal sebelum menggunakan
obat – obatan ini.

 Metformin dapat menyebabkan gangguan saluran cerna, seperti diare, mual, dan dispepsia pada 30%
pasien.

 Penggunaan insulin dari dosis rendah meningkatkan toleransi.

 Sangat jarang, insulin dapat menyebabkan asidosis metabolik, terutama pada pasien – pasien dengan
insufisiensi renal.

 Efektivitas metformin dapat berkurang seiring dengan berjalannya kemajuan penyakit diabetes. Metformin
sangat efektif ketika terdapat produksi insulin yang cukup, namun ketika diabetes mencapai tahap
kegagalan sel β dan menjadi fenotip tipe I, metformin kehilangan efektivitasnya.

 Metformin dapat menyebabkan defisiensi vitamin B12 dan asam folat. Hal ini harus dimonitor terutama
pada lansia.
 Incretin Mimetic

 Incretin berperan dalam merangsang sekresi insulin. Efek incretin berperan dalam 50 – 70% dari total
sekresi insulin setelah intake glukosa oral. Terdapat dua hormon incretin yang memegang peranan
penting dalam memelihara kontrol glikemik : glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP, or
incretin) and glucagon-like peptide (GLP-1). Peptida ini yang memiliki waktu paruh pendek, dihidrolisis
oleh DPP 4 inhibitor dalam waktu 1 1/2 menit.

 Pada pasien dengan DM tipe II, efek incretin berkurang atau tidak ada. Aksi insulinotropik dari GIP
hilang. Incretin menurunkan pengosongan lambung dan menyebabkan penurunan berat badan.
Dengan demikian, obat – obatan ini digunakan untuk individu yang obesitas.

 Dua kelas obat ini, meliputi GLP-1 receptor agonists and DPP-4 inhibitors meningkatkan kontrol
glikemik dan menurunkan berat badan, menurunkan tekanan darah sistolik. Hipoglikemia jarang
terjadi ( kecuali apabila digunakan bersama – sama dengan sulfonylurea ) karena mekanismenya yang
glukosa dependen.
AGONIS RESEPTOR GLP-1
yang tersedia exenatide dan liraglutide
Obat-obat ini menunjukkan peningkatan resistensi terhadap degradasi
enzimatik DPP-4.
Efek : pada penurunan berat badan dan meningkatkan disfungsi
metabolisme.
KI : pasien dengan gagal ginjal.
EXENATIDE
Waktu paruh 2,4 jam dua kali sehari.
Pengobatan dengan 10 µg exenatide +metforminpenurunan berat
badan (2,8 kg)
Exenatide : ditoleransi dengan baik, efek gastrointestinal ringan hingga
sedang
LIRAGLUTIDE
•Durasi aksi yang panjang (24 jam).
•Penurunan 1,5% A1C (monoterapi atau kombinasi)
•↓berat badan; + metformin / sulfonylurea (−3,24 kg dengan 1,8 mg
liraglutide).
•↓Tekanan sistolik (rata-rata) (−2.1 hingga −6.7 mmHg).
•Ditoleransi dengan baik, efek samping mual dan hipoglikemia ringan
(risiko↑ + sulfonilurea).
INHIBITOR DPP-4

•sitagliptin, saxagliptin, vidagliptin, linagliptin, dan alogliptin.

•Dipeptidyl Peptidase -4 inhibitor kadar lipid postprandial. Pengobatan
dengan vidagliptin (4 minggu ) ↓ kadar trigliserida plasma postprandial
dan apolipoprotein B-48.
•Diabetes + PJK↑fungsi jantung dan perfusi arteri koroner.
•Efek samping  nasofaringitis, ISPA, dan myalgia.
INHIBITOR SGLT2

•Agen glukosurik baru, diantaranya adalah canagliflozin, dapagliflozin,

dan empagliflozin.
•↓glukosa  menghalangi reabsorpsi glukosa pada tubulus proksimal
ginjal melalui penhambatan SGLT2.
•↓ berat badan dan tekanan darah.
•ISK yang dapat menyebabkan urosepsis dan pielonefritis, serta mikosis
genital, dapat terjadi akibat penggunaan SGLT2 inhibitor. Inhibitor SGLT2
mungkin jarang menyebabkan ketoasidosis.
INSULIN

•monoterapi non-insulin  tidak mencapai atau mempertahankan target

A1C  + agen oral kedua dapat ditambahkan pada regimen, agonis
reseptor GLP-1, atau insulin basal.
•Insulin basal  regimen insulin awal (10 U).
•Penggunaan insulin basal lebih dari 0,5 U / kg  perlunya agen
tambahan.
•Insulin basal : + metformin oral + DPP-4 atau SGLT-2 inhibitor.
Jika insulin basal berkontribusi terhadap glukosa darah puasa tetapi A1C
tetap di atas target insulin saat makan perlu ditambahkan.
Analog insulin kerja cepat (lispro, aspart, atau glulisine)dapat diberikan
sesaat sebelum makan.
 Hiperglikemia berkepanjangan  merusak sekresi insulin

Pertambahan berat badan dapat meningkatkan

penghalang untuk penggunaan insulin pada pasien DM
tipe 2

Paparan insulin yang disuntikkan dihipotesiskan untuk meningkatkan

mortalitas kardiovaskular. Namun, setelah penyesuaian untuk kovariat
awal, tidak ada hubungan yang signifikan dari dosis insulin dengan
kematian karena kardiovaskular.

Hipoglikemia pada lansia dapat menyebabkan iskemia

jantung, aritmia, infark miokard, dan kematian mendadak.
Sulfonilurea
• Sulfonilurea menurunkan kadar glukosa darah dengan
meningkatkan sekresi insulin di pankreas dengan memblok saluran
K-ATP.
• Membatasi glukoneogenesis di hepar.
• Mengurangi perombakan lipid menjadi asam lemak
• Mengurangi pembersihan insulin di hati.
• Dua kelompok Sulfonilurea:
• Agen generasi pertama, yang meliputi klorpropamid, tolazamid,
dan tolbutamid
• Agen generasi kedua, yang meliputi glipizide, glimepiride, dan
glyburide.
Meglitinide
• Secretagog non-sulfonylurea.
• Pengikatan meglitinide ke reseptor lebih lemah dari sulfonilurea, dan dengan
demikian dianggap sebagai sekretagog insulin kerja pendek
THIAZOLIDINEDIONE
TZD meningkatkan kerja insulin.

Rosiglitazone dan pioglitazone adalah agen yang representatif. TZD

adalah agonis PPAR dan memfasilitasi peningkatan penyerapan
glukosa di banyak jaringan termasuk adiposa, otot, dan hati.
AGEN FARMAKOLOGIS PENURUN GLUKOSA LAINNYA
Pramlintide, analog amylin, adalah agen yang menunda pengosongan
lambung, mengeluarkan sekresi glukagon pankreas, dan meningkatkan rasa
kenyang.

Obat lain yang dapat menurunkan gula darah termasuk bromocriptine,

inhibitor alpha-glukosidase seperti voglibose dan acarbose, dan penyerapan
asam empedu.

Dapat dicatat bahwa metformin sequesters asam empedu dalam lumen usus
dan dengan demikian memiliki efek penurun lipid, juga mekanisme yang
sama dapat berkontribusi terhadap produksi gas dan gangguan pencernaan.
KOMPLIKASI
Cardiovascular disease
Aterosklerotik
Dislipidemia
Hiperkoagulopati
Disfungsi sel endotel
Nefropati
Retinopati.
PEMANTAUAN GLUKOSA
Monitor glukosa darah mandiri dan HbA1C adalah komponen integral dari
standar perawatan diabetes.

Kontrol glikemik optimal dicapai ketika FPG adalah 70-130 mg/dL, 2 jam
post prandial <180 mg/dL, dan glukosa sebelum tidur 90-150 mg/dL.
KESIMPULAN
Diabetes mellitus tipe 2 adalah salah satu penyebab utama gagal ginjal, penyakit
kardiovaskular atheroskelrosis, amputasi tungkai bawah non-trauma, kebutaan, dan kematian
di seluruh dunia.
Opsi pengobatan dapat disesuaikan secara individual dan obat dipilih berdasarkan faktor
risiko pasien, tingkat HbA1C saat ini, kemanjuran pengobatan, kemudahan penggunaan, biaya
pasien, dan efek samping seperti hipoglikemia dan kenaikan berat badan.
Efektivitas terapi harus dievaluasi sesering mungkin menggunakan tes darah diagnostik
(HbA1C), serta pemantauan untuk pengembangan komplikasi diabetes (mis., Retinopati,
nefropati, neuropati).
Bukti dari uji coba pencegahan DM tipe 2 yang penting menunjukkan bahwa modifikasi gaya
hidup lebih efektif, lebih murah, dan lebih aman daripada obat-obatan dan memberikan
manfaat berkelanjutan.
 Aerobik & resistance
Diet rendah kalori &
Bedah bariatrik training pada paruh
konsultasi ahli diet
baya & obese

Inflammatory pathway Obat agen anti

 peningkatan inflamasi u/ stomatitis
Jaga BB kehamilan 
penyimpanan jaringan aphthous, amlexanox
diabetes gestasional
adiposa  resistensi  agen baru untuk
insulin manajemen diabetes