Sindrome de Cushing

Insuficiencia Suprarrenal
Sindrome adrenogenital

HUGO C. ARBAÑIL H.
SERVICIO DE ENDOCRINOLOGÍA
HOSPITAL NACIONAL DOS DE MAYO
GLÁNDULA SUPRARRENAL:
Corteza Médula

CORTEZA SUPRARRENAL
Zona glomerulosa MINERALOCORTICOIDES
Zona fascicular : GLUCOCORTICOIDES
Zona reticular ANDRÓGENOS

MEDULA SUPRARRENAL:
CATECOLAMINAS
GLÁNDULA SUPRARRENAL:
Corteza Médula

CORTEZA SUPRARRENAL
Zona glomerulosa MINERALOCORTICOIDES
Zona fascicular : GLUCOCORTICOIDES
Zona reticular ANDRÓGENOS

MEDULA SUPRARRENAL:
CATECOLAMINAS
Control Neuroendocrino

 Eje hipotálamo-Hipófisis-adrenal
 Ritmo circadiano
 Respuesta al estrés
 Retrocontrol negativo
 Regulación de las zonas de la
corteza suprarrenal

 Zona glomerular :
Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona

 Zona fascicular y reticular : ACTH

HIPERCORTISOLISMO: ENTIDAD CLÍNICA EN LA
QUE PREDOMINAN LOS EFECTOS DEL AUMENTO DEL
CORTISOL, ASOCIADO O NO A HIPERSECRECIÓN DE
ANDRÓGENOS

El hipercortisolismo se conoce como

SINDROME DE CUSHING
SINDROME DE CUSHING

Adrenal, por hiperproducción autónoma de cor

Hipofisiario, por aumento secreción de ACTH
Ectopico, por secreción de ACTH, raro CRF
Iatrogénico, por administración exógena
prolongada de corticoides ( se
acompaña de hipofunción suprarrenal)
Gastrointestinal system
Gastric irritation, peptic ulcer
Acute pancreatitis (rare)
Fatty infiltration of liver (hepatomegaly) (rare)

Hemopoietic system
Leucocytosis
   Neutrophilia
      Increased influx from bone marrow and decreased migration from blood
vessels
Monocytopenia
Lymphopenia
      Migration from blood vessels to lymphoid tissue
Eosinopenia

Immune system
Suppression of delayed hypersensitivity
   Inhibition of leucocyte and tissue macrophage migration
   Inhibition of cytokine secretion or action
Suppression of the primary antigen response
Musculoskeletal system
Osteoporosis, spontaneous fractures
Aseptic necrosis of femoral and humoral heads and other bones
Myopathy

Ophthalmic
Posterior subcapsular cataracts (more common in children)
Elevated intraocular pressure or glaucoma

Neuropsychiatric disorders
Sleep disturbances, insomnia
Euphoria, depression, mania, psychosis
Pseudotumor cerebri (benign increase of intracranial pressure)
CLASIFICACION I
 Dependiente de ACTH
Por secrecion inapropiada ACTH
Hipofisiaria
Enfermedad de Cushing(75%)
Por Hipersecrecion ACTH ectopica
Produccion de ACTH tumores
malignos
Produccion de ACTH tumores
benignos
Secrecion de CRH ectopico
CLASIFICACION II
 Sindrome Cushing independiente ACTH
Adenoma Suprarrenal 20%
Carcinoma Suprarrenal
Hiperplasia Macronodular autonoma
Displasia Bilateral micronodular
 Cushing Iatrogenico :Uso de GC y ACTH
Enfermedad de Cushing

1.La lesion hipofisiaria es un Adenoma

(80%) Microadenoma (<10mm)
2.Macroadenomas
 Algunos casos por Hiperplasia de las
Corticotropas
 Hipersecrecion de ACTH
Hiperplasia bilateral Suprarrenal y difusa
Sindrome de Cushing
 Adenoma Suprarrenal es unilateral y esta
encapsulado ( 4cm de diametro)
 Carcinoma Suprarrenal es unilateral (>6 cm)
 Cushing Ectopico
Ca pulmon a celulas pequeñas
carcinoide bronquial
Ca pancratico
Ca timo
Diagnostico
 Dosaje de Cortisol plasmático (ritmo circadiano)
Cortisol libre urinario (orina 24 horas) > 100 gm
 Dosaje ACTH Plasmatico
 Pruebas de Supresion
Supresion nocturna con Dexametasona 1mg a
las 11 pm
mide Cortisol 8am
Menor 5ug/dl Supresion
No Hipercortisolismo
Pruebas - Localización
C. adrenal C. Pituitario Ectopico
ACTH bajo No No
Test CRF No responde responde Raro responde

Dexam. 8 mg No responde suprime Raro suprime

TAC-RMN masas N N
adrenal hiperplasia Hiperplasia*
RMN N tumor N
hipofisis
BIPSS No aplica 60% gradiente No gradiente
Pituitario/perif.
ADENOMAS HIPOFISIARIOS SECRETORES
ACTH

 TAMAÑO PEQUEÑO
 DIAGNOSTICO DIFICIL
 TAC SON ISO O HIPODENSOS
 ENFERMEDAD CUSHING
 NO DEFORMAN SILLA TURCA
RADIOLOGIA
RADIOGRAFIA DE CRANEO
 VOLUMEN SELAR
 AGRANDAMIENTO
SILLA TURCA
 EROSION APOFISIS
CLINOIDES
 EROSION DORSO
SELAR
 CALCIFICAIONES
PEQUEÑAS
RADIOLOGIA
RMN
 RMN SIN CONTRASTE
SENS
76%MICROADENOMAS
 RMN T1 SIN Y CON
CONTRASTE SENS
94%
Tratamiento
Qx transesfenoidal
80% curación
Recurrencia : radioterapia
RADIOLOGIA
TAC
 EXTENSION Y
LOCALIZACION
MACROADENOM.
 MICROADENOMAS
POR TAC DINAMICA
 CORTES 1MM AXIAL Y
CORONAL
Tratamiento Qx
 Transefenoidal
 Transfrontal
Radioterapia
TRATAMIENTO MEDICO SD.
CUSHING

Boscaro M. et al. The Lancet 2001; (357) 783 - 791

KETOCONAZOL

 Antimicotico derivado del imidazol, inhibidor

de síntesis de esteroides suprarenales y
gonadales.
 Inhibe fragmentación de las cadenas
colaterales del colesterol y a las enzimas
P450c17, C17,20liasa, 3Bohesteroide
deshidrogenasa y y P450C11 a dosis altas
 Tambien inhibe secreción de ACTH a dosis
terapeuticas
KETOCONAZOL

 Se usa en Sd de Cushing de diversas

etiologías dosis de 200 a 1200 mg/dìa
produciendo mejoría clínica
impresionante en algunos sujetos.
 EC: cefalea, sedación, nauseas, vómitos,
ginecosmatia, disminucion de libido,
hepatotoxicidad, teratogénico.
KETOCONAZOL

 El Ketoconazol gralmente es la primera droga usada

para tx oral, con inhibición rápida del cortisol (24hs)
 Iniciar 200 mg 3vs/día e incrementar rápidamente a
diario a 400 mg 3vs al día, dosis mayores raramente
eficaces.
 Si no hay control de secreción a dosis de 1200mg/día
añadir ejm Metirapone 250 mg 2 a 3 vs al día
incrementando rápidamente (evaluando cortisol en
suero y CLU), hasta dosis máxima de 4.5 gr/día
METIRAPONA

 Inhibe a la 11 B Ohlasa, a dosis altas inhibe

directamente la secrecion de ACTH
 A dosis de 4 gr al día disminuye la sintesis de
cortisol pero no lo lleva a rangos normales.
 Util en terapia adjunta en pacientes despues
de irradiación y en Sx de Cushing por
secreción autónoma de cortisol o ACTH.
 500 a 700 mg 3 a 4 vs al día.
 En embarazo eficacia incierta.
Tratamiento

 Tratamiento Medico
Centrales: Disminuyen CRH , disminuyen
secrecion ACTH
Ciproheptadina –antiserotoninergico
Bromocriptina-Agonista
Dopaminergico
Valproato- Inhibicion del GABA
Tratamiento

 Adrenostaticos
Inhiben secrecion corticosuprarrenal
Metapirona inhibe 11 hidroxilasa
Aminoglutetimida inhibe la desmolasa
Mitotane
Ketoconazol inhibe sintesis colesterol
,bloqueo P450
Tratamiento
Sindrome Ectopico ACTH
Reseccion Tumor
Benigno Maligno
Curado No controlado

Inhibidores Enzimaticos Adrenales

Controlado No controlado

Tto Medico/Quirurgico Adrenalectomia

Curado
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL-
HIPOCORTISOLISMO

La insuficiencia suprarrenal crónica primaria

se conoce cómo

ENFERMEDAD DE ADDISON
 INSUFICIENCIA SUPRARRENAL

Puede ser .
Primaria ( falla a nivel de la CSR)
Secundaria:-
- Hipopituitarismo total
- Defecto de ACTH(Raro)
- Frenación de ACTH por administración
prolongada de corticoides

Terciaria (deficiencia de CRF)

Secundaria iatrógenica a terapia esteroidea crónica
Sindrome de insuficiencia
suprarrenal
I.Adrenal primaria
 Astenia- fatiga Hiponatremia
 Perdida de peso hiperkalemia
 Anorexia
 Hipoglicemia Anemia normocitica
Eosinofilia
 Dolor abdominal Linfocitosis
 Vómitos hipoglicemia
Hipercalcemia
 diarreas
 Hipotensión
 Confusión – convulsiones-coma
Hiperpigmentación : ( ICSR primaria)
-
Mantención prolongada de bronceado solar
-Aparición de efélides
-Aumento de pigmentación de areolas y región perineal
-Aumento de pigmentación de zonas expuestas al sol y zonas
de presión ( codos, nudillos), pliegues palmares, cicatrices
-Melanoplaquias negroazuladas o gris pizarra en mucosa
buca, labios, encías y mucosas anal y vaginal.

Por aumento de producción de ACTH y MSH

hipofisiarias
Causas de insuficiencia
adrenal

 Autoinmune aislado o SAP*

 Hiperplasia adrenal congenita
 Hipoplasia adrenal congenita
 TBC,histoplasmosis,HIV
 Leucodistrofia adrenal
Sindrome autoinmune pluriglandular*

Adrenalitis autoinmune :calcificaciones, atrofia de la glandula

TBC o enf infiltrativa : gland. Adrenal aumentada (afecta corteza, medula)
Diagnóstico insuficiencia
adrenal
 Niveles bajos de cortisol plásmático
<5 ug/dl ( en el momento de estrés )
 En estado de no estrés , en condiciones
basales Cortisol (mañana) >10ug/dl
correlaciona un intacto eje Hipotálamo-hipófisis
–adrenal
 Test de ACTH
 Excluye el diagnostico de insuficiencia adrenal
un cortisol plásmático > 20 ug/dl
TESTS PARA EVALUAR
RECUPERACION DE EJE HPA
1. Test de Cortrosyn (ACTH): Bolo I.V. 250 ug
de corticotropina 1-24 y medición de cortisol
a los 30 – 60 min ( Resultado : 18 –20 ug/dl o
> buena recuperación).
2. Test modificado de Cortrosyn: 1 ug de
corticotropina 1-24 en vez de 250 ug.
3. Test de Hipoglicemia (cortisol, H.crecimiento)
4. Test de Metyrapone
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL AGUDA
CRISIS SUPRARRENAL

Colapso cardiovascular agudo o sub agudo

Exacerbación de todos los síntomas previos
Cefalea, dolor abdominal, vómitos, diarrea
Hiperpirexia, astenia, adinamia

Disminución de volumen circulante, déficit de sodio,

hiposmolaridad plasmática, hiperkalemia, hiponatremia,
uremia, hipoglicemia, acidosis
Definición
 Falla aguda real o relativa de las glandulas
suprarrenales en la secreción de
glucocorticoide o mineralocorticoide frente a
una condición de estrés
 Causas
Hemorragia adrenal bilateral
Con sepsis
Sin sepsis : anticuerpo antifoslipido
diatesis hemorragica
otros
 INSUFICIENCIA SUPRARRENAL AGUDA:

Durante una enfermedad preexistente:

Enfermo addisoniano no tratado, por interrupción
del tratamiento, o por estrés intenso.
Sin lesión suprarrenal previa
Por destrucción brusca de las SR por hemorragia,
trauma, tratamiento anticoagulante, coagulación
intravascular diseminada
Cuando aparece en el curso de una sepsis grave,
acompañada de lesiones purpúricas, se conoce como
síndrome de WATERHOUSE-FRIEDERICHSEN
 Biosíntesis esteroidea de la zona
fascicular y reticular
 Colesterol
 P450scc
 p450c17 p450c17 SK
 Pregnenolona 17 OH pregnenolona DHEA DHEAS

 3hsd/isom p450c17
 Progesterona 17OH progesterona Androstenediona
 p450c17
 P450c21
 Deoxicorticoxterona 11 deoxicortisol

 P450c11 P450c11
 Corticosterona Cortisol
HIPERPLASIA
SUPRARRENAL CONGENITA

 Defectos en la biosíntesis de esteroides

suprrarrenales en el hombre que
resultan en:

  síntesis de cortisol
  secreción ACTH ( feedback negativo)
  formación de andrógenos suprarrenales
HIPERPLASIA
SUPRARRENAL CONGENITA

 La forma más común es la deficiencia

de 21 hidroxilasa
  cortisol  Insuficiencia suprarrenal
   DHEA y androstenediona
 Masculinización en mujeres
 Desarrollo precoz de los hombres
Hiperplasia adrenal
congenita
 Hereditario ,autosómico recesivo (brazo corto
cromosoma 6)
 Riesgo conocido 1 hermano afectado
 Hiperplasia corteza adrenal (defecto
enzimático)
 Inicio temprano ,tardió, incompleto, completo
 Defecto 21 alfa hidroxilasa
 Incidencia 1-5% ; hispanos,judios,
esquimales,yuguslavos
HAC
 Tipo II
Tipo I Completa (Clásica)
 Inicio tardio  Inicio temprano RN
 Perdedora de sal
 Hirsutismo  Sexo fem: s.virilizac
 Oligoamenorrea  Sexo masc. macrogenitosomía
Incompleta o tardia
 Virilización  Hirsutismo,SOP,oligoamenorrea,
infertilidad
 SOP secundario HAC
 Edad osea acelerada  Virilización antes pubertad
 Pseudopubertad precoz
 Talla baja final heterosexua (F) e isosexual (M)l
 infertilidad
Sindrome Insuficiencia
suprarrenal aguda (SAG
forma clasica)
 Vómitos  Hiponatremia
 Perdida de peso  Hiperkalemia
 Poliurea  Hipoglicemia
 Hipotensión  Retención nitrogenada
 Respiración acidotica  Acidosis
Lactante  Neutropenia
 Hiperpigmentación  Linfocitosis relativa
 Genitales ambiguos  eosinofilia
 Respuesta inadecuada a
la terapia rehidratación
Diagnostico

 17 hidroxiprogesterona (VN < 300 ng/dl)

 Pregnatriol aumentado
 Androgenos adrenales aumentados

 Test de estimulación con ACTH

aumento exagerado 17 Hidroxiprogesterona
TRATAMIENTO
Medidas Generales
 Seguir el A,B,C...de la evaluación de
emergencia.
 Terapia de rehidratación : Generalmente
para estado de deshidratación severa.
 Utilizar Cloruro de Sodio al 9o/oo.
 Evitar el uso de potasio.
 Evitar el uso de bicarbonato de sodio.
TRATAMIENTO
Medidas Generales

 Terapia de rehidratación : De iniciarla

por vía oral, evitar el uso de
presentaciones que contengan potasio
(K+). En la terapia de mantenimiento
(asociada a uso de corticoides),
considerar reposición de K+de acuerdo a
control de electrolitos. Reinstaurar
prontamente la vía oral.
TRATAMIENTO
Medidas Específicas

 Corticoterapia:
 Glucocorticoide (Succinato de
hidrocortisona) a dosis de 100
mg/m2s.c./IM como dosis inicial, y
luego repartirla cada 8 hrs. hasta que el
paciente se encuentre en condiciones
de recibir hidrocortisona (opcionalmente
prednisona) por vía oral.
TRATAMIENTO
Medidas específicas
 Corticoterapia :
 Mineralocorticoide (Fluorhidrocortisona) a
dosis de 0.1 mg por día. Su presentación
es por vía oral (de ser posible puede ser
administrada por sonda nasogástrica).
Tener en cuenta que 20mg de succinato
de hidrocortisona por vía parenteral
equivalen a 0.1 mg de fluorhidrocortisona
Tratamiento Insuficiencia
adrenal crónica
 De mantenimiento
1. Corticoides
Prednisona 5 a 7.5 mg/d o Cortisona de
15 a 20 mg/d o dexametasona 0.25-0.75
mg/d
2. Fludrocortisona 0.05-0.2 mg
(acción mineralocorticoide)
PROBABLES EFECTOS ADVERSOS DE LA
SUPRESIÓN DE TERAPIA CORTICOIDEA
CRÓNICA

1. Reactivación de la enfermedad en
tratamiento.
2. Insuficiencia Adrenal Aguda: anorexia, fatiga,
nauseas, vomitos, disnea, fiebre, artralgia,
mialgia, hipotensión ortostática.
3. Síndrome de “suspensión” de
glucocorticoides (glucocorticoid withdrawal
syndrome): antecedente de reducción
gradual de dosis y tests de HPA normales.
 Glucocorticoid Equivalencies

Equivalent Glucocorticoid Mineralocorticoid Plasma half- Biologic half-

dose, mg potency potency life, min life, h

Glucocorticoids

Short-acting

Cortisol 20.0 1.0 2 90 8 - 12

Cortisone 25.0 0.8 2 80 - 118 8 - 12

Intermediate-acting

Prednisone 5.0 4.0 1 60 18 - 36

Prednisolone 5.0 4.0 1 115 - 200 18 - 36

Triamcinolone 4.0 5.0 0 30 18 - 36

Methylprednisolone 4.0 5.0 0 180 18 - 36

Long-acting

Dexamethasone 0.5 25 - 50 0 200 36 - 54

Betamethasone 0.6 25 - 50 0 300 36 - 54

Mineralocorticoids

Aldosteronea    0.3 300 15 - 20 8 - 12

Fludrocortisone 2.0 15.0 150 200 18 - 36

Desoxycorticosteron    0.0 20 70   
e acetatea

a
Natural glucocorticoid included to give a measure of activity for the synthetic analogs.

Adapted from Liapi and Chrousos [2].