UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE NAYARIT

UNIDAD ACADÉMICA DE MEDICINA

Inmunología

“MECANISMOS DE
INMUNOREGULACIÓN”

• Diana Casas Guzmán
• Eleyra Llanos Parra
• Fernanda Martínez Díaz
2° “B”
• Kimberly Huerta Moreno
Dr. Aurelio Flores • Lizeth Robles Enríquez
06 de Marzo, 2019 • Leonardo Barrera Rivera
• Antonio Rodriguez
La tolerancia inmunitaria se define como una falta de ANTIGENOS QUE INDUCEN
respuesta a un antígeno inducida por la exposición anterior a TOLERANCIA= TOLERÓGENO
ese antígeno.

La tolerancia a los antígenos propios, también

llamada tolerancia frente a lo propio, y no tolerar
lo propio da lugar a reacciones inmunitarias
contra antígenos propios (autógenos). Tales
reacciones se llaman autoinmunidad, y las
enfermedades que causan se llaman
enfermedades autoinmunes.

TO L E R A N C I A I N M U N I TA R I A
GENERALIDADES DE
TOLERANCIA
I N M U N I TA R I A
Los sujetos normales toleran sus propios antígenos porque los linfocitos que reconocen los antígenos
propios mueren o son inactivados o porque la especificidad de estos linfocitos cambia.

La tolerancia se debe al reconocimiento de antígenos por linfocitos específicos.

La tolerancia frente a lo propio puede inducirse en linfocitos autorreactivos inmaduros en los órganos
linfáticos generadores (tolerancia central) o en linfocitos maduros en zonas periféricas (tolerancia periférica)
La tolerancia central se produce durante una fase de la maduración de los linfocitos en la que el encuentro con
el antígeno puede llevar a la muerte celular o ala sustitución del receptor para el antígeno autorreactivo por
uno que no sea autorreactivo.

La tolerancia periférica se induce cuando los linfocitos maduros reconocen antígenos propios y mueren por
apoptosis, o se hacen incapaces de activarse tras exponerse a ese antígeno.

Algunos antígenos propios son secuestrados por el sistema inmunitario y otros pueden ser
ignorados.

La inducción de tolerancia inmunitaria se ha explotado como un método terapéutico para evitar

respuestas inmunitarias lesivas
 TOLERANCIA
DE LOS
LINFOCITOS T
 TOLERANCIA CENTRAL

Durante su maduración en el timo, muchos linfocitos T

inmaduros que reconocen antígenos con avidez alta son
eliminados y algunas de las células supervivientes de la
línea CD4+ evolucionan a linfocitos T reguladores.
 Tolerancia periférica en el linfocito T
Los mecanismos de la tolerancia periférica
son la anergia (falta de respuesta
funcional), la supresión de los linfocitos T
reguladores y la eliminación (muerte
celular).
ANERGIA
 La exposición de los linfocitos T CD4+
maduros a un antígeno sin coestimulación
o inmunidad innata puede hacer a las
células incapaces de responder a ese
antígeno.

Las células autorreactivas

no mueren, sino
que pierden su capacidad
de responder al antígeno.
La señal 1 prolongada (es decir, el reconocimiento del
antígeno) sola puede llevar a la anergia.
• La anergia se debe a alteraciones bioquímicas que reducen la capacidad de los
linfocitos de responder a las señales de sus receptores para el antígeno.
 varias vías
bioquímicas cooperan en el mantenimiento de
este estado de
falta de respuesta.

La transducción de la El reconocimiento de un Cuando los linfocitos T

antígeno propio puede reconocen antígenos
señal inducida por el TCR
activar ubicuitina ligasas propios, pueden unirse a
se bloquea en las células celulares, que ubicuitinan receptores inhibidores de la
anérgicas. proteínas asociadas al TCR y familia del CD28.
las dirigen a la degradación
proteolítica en los
proteasomas o los
lisosomas.
El resultado neto es la
pérdida de estas moléculas
transmisoras de señales y
la activación defectuosa
del linfocito T .
MECANISMO
DE LA
ANERGIA DEL
LINFOCITO T
Mecanismo de
acción del CTLA-4
Idea General: el resultado del
reconocimiento del antígeno por
los linfocitos T Linfocitos TCD4,
determinado en un equilibrio
entre la unión a su ligando de
receptores activadores e
inhibidores.
 Receptores e
inhibidores de
importancia: Los estudios de estos  Nuevos métodos
terapéuticos de
receptores inhibidores
CTLA-4 han aumentado
manipulación de las
respuestas inmunitarias.
PD-1 nuestro conocimiento
 Mecanismos de
tolerancia.
 CTLA-4:
Antígeno asociado a
linfocitos T citotóxicos.

PD-1:
“Receptor proteico de
muerte celular
programada”.
 Experimentos con genes inactivados que carecen de CTLA-4 presentan
una activación incontrolada del linfocito con un aumento masivo de los
ganglios linfaticos y del bazo, e infiltrados y del bazo, e infiltridados
CTLA-4 multisistémicos mortales indicativos de una autoinmunidad sistémica.

Este mecanismo de control y su eliminación da lugar a un fallo en la

 Es el primer punto de
tolerancia periférica y a una enfermedad grave mediada por el linfocito T.
control inmunológico
usado como blanco
Bloqueo del CTLA-4 con anticuerpos también potencia las
clínico.
enfermedades autoinmunes, y la diabetes inducida por linfocitos T
reactivos con antígenos de las células B de los islotes pancreáticos.
 Es miembro de la
súper-familia de las
Los polimorfismos del gen CLTA-4 se asocian a varias enfermedades
inmunoglobulinas
autoinmunes en los seres humanos, incluidas la diabetes del tipo I y la
cd28:B7,
enfermedad de Graves.

Funciones del CTLA-4 mantienen controlados los linfocitos T

autorreactivos.
 CTLA-4
 Es el primer punto de
control inmunológico
usado como blanco
clínico.

 Es miembro de la
súper-familia de las
inmunoglobulinas
cd28:B7,
 Función fisiológica más importante se ejerce a
través de distintos efectos en los dos subconjuntos
principales de células T CD4+:

 Disminución de la actividad de las células T

Importancia de cooperadoras (Th1).
CTLA-4 en la  Potenciamiento de la actividad inmunosupresora de
activación de las células Treg.

células T
 • Tamaño masivo de
Ganglios linfáticos y del • Fallo tolerancia
bazo. Indicativos: periférica
Genes inactivados que
carecen CTLA-4 Autoinmunidad
• Infiltrados sistémica • Enfermedad
presenta una activación linfociticos grave mediada
incontrolada del multisistémicos por Linfocitos T
linfocito mortales

 Diabetes Tipo 1
 Enfermedad de Graves
IgG contra el receptor
del TSH en la célula
folicular de la tiroides.

Enfer medad Autoinmune

Diabetes Mellitus Tipo 1: Autoinmune.

CTLA-4
Mantienen controladas
continuamente a los
linfocitos T, autorreactivos
Expresión CTLA-4 ↓ en la mayoría de los linfocitos T
Activadas por el antígeno ↑
Expresado CTLA-4
Se expresa en Linfocitos T
reguladores
Termina la activación
continua de estos linfocitos T-
respondedores
Media función supresora
de estas células al inhibir
la activación de los
linfocitos T vírgenes
 Actividad inhibidora
mediante dos mecanismos
principales:

1. Bloqueo de la señal

2. Reducción de la
disponibilidad de B7
 Reconoce dos ligandos:
PD-L1 Reacciones Autoinmunes: Nefropatía
lúpica y artritis.
PD-L2
PD-1  Inhibe la estimulación con el antígeno Inhibición de linfocitos T.
(Muerte Celular
Programada 1)
 Receptores PD-1
CTL-4
inhibidores de  Importante para terminar las
 Importante para controlar la
la misma activación inicial de linfocitos T
CD4+ en los órganos linfáticos:
respuestas periféricas de los
linfocitos T reguladores

familia  Mediador de la función

supresora de los linfocitos T
 TCD8+
 Puede no ser necesario para la
reguladores función de los linfocitos T
reguladores.
L I N F O C I TO S T
REGULADORES
 Son un subgrupo de
linfocitos T CD4+ cuya
función es suprimir las
respuestas inmunitarias
y mantener la tolerancia
frente a lo propio.
El factor de
transcripción FoxP3 es
fundamental para el
desarrollo y función de
la mayoría de los
linfocitos T reguladores.
La célula cuya función
reguladora está mejor
establecida es CD4+
Foxp3+ CD25, utilizando
la IL-2 como factor de
crecimiento y
supervivencia.
Expresan cantidades
altas de CTLA-4
necesaria para su
función.

Abbas, A., Litchman, A., Pillai, S.. (2015). Inmunología celular y molecular. Madrid: Elsevier Saunders.
 El reconocimiento del
antígeno sin respuestas
inmunitarias innatas
fuertes favorece la
generación de células
reguladoras a partir de
linfocitos T vírgenes CD4+

Estos linfocitos T
reguladores se han
llamados adaptativos o
inducibles, pueden ser
específicas ante antígenos
propios o extraños.

Abbas, A., Litchman, A., Pillai, S.. (2015). Inmunología celular y molecular. Madrid: Elsevier Saunders.
 Acción de los linfocitos T reguladores

• Parecen suprimir las respuestas inmunitarias

en múltiples pasos:
• En la inducción de la activación del
linfocito T en los órganos linfáticos y en la
fase efectora de estas respuestas en los
tejidos.
• También pueden suprimir directamente la
activación del linfocito B e inhibir la
proliferación y diferenciación de los
linfocitos citolíticos naturales (NK)

Abbas, A., Litchman, A., Pillai, S.. (2015). Inmunología celular y molecular. Madrid: Elsevier Saunders.
MECANISMOS DE SUPRESIÓN
 PRODUCCIÓN DE LAS CITOCINAS
INMUNODEPRESORAS IL-10 Y TGFΒ

• Estimula la expresión de Fox P3, el factor

de transcripción necesario para el
desarrollo y funcionamiento de los
linfocitos T reguladores

• Si TGFβ estuviera ausente, llevarían a

enfermedades inflamatorias sistémicas por
una activación de linfocitos incontrolada
por deficiencia de los linfocitos T
reguladores funcionales.

Abbas, A., Litchman, A., Pillai, S.. (2015). Inmunología celular y molecular. Madrid:
Elsevier Saunders.
 CAPACIDAD REDUCIDA DE LAS APC DE ESTIMULAR A LOS
LINFOCITOS T

• Depende de la unión del CTLA-

4 situado en los linfocitos
reguladores a moléculas B7
situadas en las APC

Abbas, A., Litchman, A., Pillai, S.. (2015). Inmunología celular y molecular. Madrid:
Elsevier Saunders.
 CONSUMO DE IL-2

• Debido al nivel de expresión

del receptor para la IL-2, estas
células pueden absorber IL-2 y
privar a otras células de su
factor de crecimiento, lo que
reduce la proliferación y la
diferenciación de otras células
dependientes de IL-2.

Abbas, A., Litchman, A., Pillai, S.. (2015). Inmunología celular y molecular. Madrid:
Elsevier Saunders.
Citocinas inhibidoras
producidas por los
linfocitos T reguladores
  El TGF-B y la IL-10 participan en la generación y funciones de los linfocitos Treg
 Estas citocinas los producen y actúan sobre muchos otros tipos celulares,
además de los linfocitos reguladores

TGF-B IL-10
 TGF-B

 Se descubrió como un producto tumoral que promovía la

supervivencia de las células tumorales en el laboratorio
 Es una familia de moléculas muy relacionadas codificadas por
Factor de genes diferentes:
crecimiento  TGF-B1
transformador  TGF-B2

B  TGF-B3
 Las células del sistema inmunitario sintetizan sobre todo TGF-B1
 Producidos
• Linfocitos Treg CD4+ Se sintetiza
por:
• Macrófagos activados
Precursor inactivo
• Otros tipos celulares
Se escinde
Homodímero

Se secreta de forma latente

TGF-B1 Se une a
Receptor para la TGF-B1
Consiste en:

TGF-BRI TGF-BRII

Fosforilan factores de transcripción

SMAD
El TGF-B ejerce muchas
funciones importantes y
diversas en el sistema
inmune
El TGF-B
inhibe la
proliferación y  El TGF-B inhibe la activación clásica del macrófago

las funciones  El TGF-B también suprime la activación de otras células

(neutrófilos y células endoteliales)
efectoras de  El TGF-B controla las respuestas inmunitarias e inflamatorias
los linfocitos T
y la activación
de los
macrófagos Macrófago
activado
TGF-B
 El TGF-B regula la diferenciación de subgrupos de linfocitos T
con funciones diferentes

 El TGF-B estimula el desarrollo de los linfocitos Treg FoxP3+

periféricos

Induce Factor de
Subgrupo transcripción
TGF-B IL-1 IL-6
Th17 ROR γt

 La capacidad del TGF-B de suprimir las respuestas inmunes, es un

ejemplo interesante de como una sola citocina puede tener acciones
diversas y a veces opuestas
 El TGF-B también puede inhibir el desarrollo de subgrupos Th1 y Th2
El TGF-B
promueve la  La TGF-B estimula la síntesis de colágeno y la producción de
reparación del enzimas modificadoras de la matriz en los macrófagos y los
fibroblastos y la promoción de angiogenina
tejido después
de que las
reacciones TGF-B Colágeno
inmunitarias e
inflamatorias
locales han
disminuido
IL-10 IL-10

Inhibidor de los macrófagos y células dendríticas activados y participa en el control de las

reacciones inmunes innatas y de la inmunidad celular
 Miembro de una familia de citoquinas heterodiméricas que incluye IL-22. IL-27 y otras
 El receptor para la IL-10 pertenece a la familia de receptores para citocinas tipo II y consta de
2 cadenas:

Receptores
JAK1 TYK2 STAT3
para IL-10

 La IL-10 también la producen algunos linfocitos B

 Los efectos de la Il-10 se deben a su capacidad de inhibir muchas de las funciones de los
macrófagos y células dendríticas activados
 La IL-10 inhibe la producción de IL-12 por las
células dendríticas y macrófagos activados

IL-10 IL-12

 Como la IL-12 es fundamental para la secreción de IFN-γ, la IL-10 suprime tales

reacciones.
 La IL-10 fue identificada por primera vez como una proteína que inhibía la
producción de IFN- γ
La IL-10 inhibe la expresión de coestimuladores y moléculas de
la clase II del MHC en las células dendríticas y los macrófagos

IL-10 Linfocito T

 Debido a estas acciones, la IL-10 inhibe la activación del linfocito T y termina

las reacciones inmunitarias celulares
Funciones de los linfocitos T reguladores en la
tolerancia frente a lo propio y la autoinmunidad
El síndrome IPEX y la enfermedad murina análoga causada por mutaciones en el gen Foxp3 es una prueba convincente
de la importancia de los linfocitos Treg en el mantenimiento de la tolerancia frente a lo propio y de la homeostasis en el
sistema inmune

Se están llevando a cabo numerosos intentos de identificar defectos en el desarrollo o la función de los linfocitos Treg
en la enfermedades autoinmunes e inflamatorias más frecuentes en seres humanos

Hay además una posibilidad de expandir los linfocitos Treg en cultivos e inyectarlos de nuevo en los pacientes para
controlar las respuestas inmunes patológicas

También se está intentando administrar la citocina IL-2 en dosis o formas que hagan que se una preferentemente al
CD25 y así active los linfocitos Treg
• Se ha demostrado que los linfocitos Treg realizan otras muchas funciones
• Hay subpoblaciones de linfocitos Treg con firmas transcripcionales únicas en muchos
tejidos y parecen realizar funciones que son especialmente beneficiosas para esos tejidos
• Los linfocitos Treg promueven la reparación, proliferación y diferenciación de las células
troncales
• Los Treg del tejido adiposo controlan el metabolismo graso
• Los linfocitos Treg son también cruciales para mantener la tolerancia fetal y evitar el
rechazo de los fetos
• Es posible que se el papel de estas células en diferentes tejidos se relacione con su
reconocimiento de los antígenos expresados en ellos
Fuentes  Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai (2018) –
Inmunología Celular y Molecular 8° Edición. Editorial Elsevier
bibliográficas

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  El reconocimiento del antígeno sin respuestas
inmunitarias innatas fuertes favorece la generación de
células reguladoras a partir de linfocitos T vírgenes
CD4+, los linfocitos T reguladores pueden desarrollarse
después de reaccione inflamatorias.
 Estos linfocitos T reguladores se han llamados
adaptativos o inducibles, pueden ser específicas ante
antígenos propios o extraños.

Abbas, A., Litchman, A., Pillai, S.. (2015). Inmunología celular y molecular. Madrid: Elsevier Saunders.
Hay dos probables mecanismos de muerte de los linfocitos t maduros inducida por
antígenos propios.

ELIMINACIÓN DE LINFOCITOS T MEDIANTE

LA MUERTE CELULAR APOPTÓSICA
El reconocimiento del antígeno
estimula la producción de
proteínas proapoptósicas en los
linfocitos induciento la apoptosis
c e l u l a r.
 VÍA MITOCONDRIAL VÍA DEL RECEPTOR
(INTRÍNSECA) MORTAL (EXTRÍNSECA)

Regulada por proteínas de la familia del BcI-2

Activación por privación de factor de crecimiento, de estímulos

nocivos, de una alteración del ADN. Receptores homólogos a los receptores para TNF se unen a sus
LA VÍA MITOCONDR I A L Sque
Iigandos, I R Vson
E homólogos
PA R A a la citocina TNF.
Las proteínas con un solo dominio BH3 AM sonP detectores
LIFICAR delLestrés
AS SEÑALES DEL RECEPTOR
celular, que pueden unirse a efectores y reguladores de la muerteM O R TActivan
A L . proteínas adaptadoras citoplásmicas ensamblan la
celular e influir en ellos. procaspasa 8 caspasa 8 activa nuevas caspasas

Bim se une a Bax y Bak membrana permeabilidad apoptosis

mitocondrial
Bid se une Bax y Bak apoptosis por vía mitocondrial
Citrocomo C sale al citosol

Activan caspasas (9) que culminan en muerte apoptósica.

 VÍA MITOCONDRIAL

Alteraciones son reconocidas por receptores de fagocitos.

Cuerpos y células apoptósicas son engullidas y eliminadas con rapidez,

sin respuesta inflamatoria

Los linfocitos T que reconocen antígenos propios sin coestimulación

pueden activar Bim, lo que da lugar a la apoptosis por la vía
mitocondrial.
 EJEMPLO RATONES

Ausencia especifica de respuesta del sistema

inmune frente a un antígeno, ya se propio
(autoantígeno) o extraño.
 RESPUESTA INMUNITARIA NORMAL
• Linfocitos que responden reciben señales del TCR,
coestimuladores y factores de crecimiento.
• Estimulan la expresión de proteínas antiapoptósicas
de la familia del Bcl-2 (Bcl-2, Bcl-XL
• Impiden la apoptosis
• Promueven la supervivencia celular
 RECEPTOR MORTAL-LIGANDO
• Proteína Fas (CD95) y su
ligando (FasL) Estímulo repetido de
• En linfocitos T activados. T

• La unión del FasL al Fas

puede induce apoptosis Coexpresión de
receptores mortales y
ligandos

Unión a los receptores

Muerte apoptósica
 Síndrome Niños con una enfermedad que portan mutaciones en
Linfoproliferativo
el gen que codifica Fas o en los genes que codifican
Autoinmune (ALPS).
las proteínas de la vía mortal mediada por Fas.
 TOLERANCIA PERIFÉRICA EN LOS LINFOCITOS TCD8+

• Linfocitos T CD8+ reconocen a los péptidos asociados a la clase I del MHC sin coestimulación ni
ayuda del linfocito T
• Anérgicos
• PD-1 suprime activación T CD8+ y pueden participar en la terminación de sus respuestas
(agotamiento)
• Los linfocitos T CD25+ reguladores pueden inhibir T CD8+ o suprimir T CD4+ cooperadores
necesarios para las respuestas de linfocitos T CD8+ completas.
• Los linfocitos T CD8+ que se exponen a elevadas concentraciones de antígenos propios también
pueden sufrir una muerte celular apoptósica.
 FACTORES QUE DETERMINAN LA TOLEROGENICIDAD
DE LOS ANTÍGENOS PROPIOS

La naturaleza de la célula dendrítica que presenta los

antígenos a los linfocitos T es un determinante importante de
la respuesta consiguiente
 Se cree que la causa de la
autoinmunidad es la acumulación de
linfocitos b y t cooperadores
autorreactivos, debido a que no son
eliminados por apoptosis en la periferia.