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Antimicrobianos…
Antimicrobiano
“Sustancia capaz de actuar sobre los microorganismos, inhibiendo su
crecimiento o destruyéndolos”
Prontosilo
Penicilina
ANTIBIOTICO
El término antibiótico
fue propuesto por
Wasman, descubridor
de la estreptomicina
Antecedentes históricos…
Bacterias Hongos
Micromonospora spp. Penicillium spp.
- Gentamicina
- Penicilinas
Bacillus spp.
- Griseofulvina
- Polimixina
- Bacitracina
Streptomyces spp. Cephalosporium spp.
- Streptomicina - Cefalosporinas
- Tetraciclinas
- Eritromicina
- Kanamicina
- Rifampicina
- Neomicina
- Nistatina
Historia de los antibióticos
Linea temporal de eventos
- Espectro de acción.
- Acción bactericida o bacteriostática
- Mecanismo de acción
- Estructura Química
Según su estructura química
• Betalactamicos
• Aminociclitoles
• Polipéptidos
• Macrolidos
• Lincosamidas
• Quinolonas
• Sulfamidas
• Antifungicos
Según su MECANISMO DE
ACCIÓN
1.- Especificidad:
Se refiere al espectro de la actividad antimicrobiana
• Se realiza en el laboratorio
• Junto con la identidad de la bacteria aislada
• Ciertos factores del hospedero
“Técnica de Kirby-Bauer”
“(Técnica de Kirby-Bauer)”
Resistente Sensible
(No hay halo de (Presencia de halos
inhibición) de inhibición)
Definiciones…
Recuperación
rápida
Aislamiento e
identificación del
gérmen causante de la
infección
Definición del
tratamiento efectivo
para el paciente
Identificación y Sensibilidad
Un Experto a su lado
Mayor productividad
tecnología
Tiempo ganado
Montaje: 1m 58s 1 x ID/AST
Source: bioMerieux
ECCMID 2005
Mayor productividad
1 Preparación de la
Muestra
2 Entrada
código barras 3 Carga
en el sistema
Simplicidad
Sólo 3 pasos MANUALES
Resultados rápidos
Tiempo respuesta - 80% aislamientos
E. coli 5
K. pneumoniae 5
P. aeruginosa 6
P. mirabilis 4
E. faecalis 4
S. aureus 5
S. pneumoniae 5
S. epidermidis 6
ENLACE
PEPTÍDICO
G M G M G
ANTIBIÓTICOS
BETALACTÁMICOS
dsavalos@yahoo.com
Antibióticos que inhiben la síntesis de pared celular…
Se definen quimicamente porque poseen un
-lactámicos...Estructura anillo Betalactamico
Penicillium........ Penicilina
Cephalosporium... Cefalosporina
Transpeptidasa: Quita un resto de D-Ala de la secuencia terminal del penta peptido
y lo une a otra cadena de polisacarido.
Mecanismo de acción
• Se unen a las proteínas fijadoras de penicilinas (PBP)
con lo que se bloquea la síntesis del peptidoglicano,
principal componente de la pared bacteriana.
• Retira o inactiva un
inhibidor de enzimas autolíticas
en la pared celular
Son habitualmente
bactericidas, destruyendo
bacterias que están en
crecimiento activo, pero no a
las que están en reposo.
B-Lactamicos: Penicilinas
Penicilinas
Historia
sulbactam
Acido clavulamico
Tazobactam
Penicilinas
Clasificación
Penicilinas naturales
Penicilinas penicilinasas
resistentes
Meticilina No disponible
Oxacilina Prostafilina
Nafcilina Nafcil, unipen
Cloxacinina Prostafilina A
Dicloxacilina Diclocil
Clasificación de las Penicilinas:
Aminopenicilinas
Carbenicilina No disponible
Ticarcilina Ticapen
Ureidopenicilinas
Mezlocilina Mezlin
Azlocilina Azlin
Piperacilina Pipracil
Clasificación de las Penicilinas:
•Química
Ceftobiprol
Carbapenemes
• El grupo esta
conformado por:
• Imipenem
• Meropenem
• Ertapenem Su estructura básica
consiste en un anillo ß-
• Doripenem lactámico fusionado a uno
pirrolidínico compartiendo
un nitrógeno.
BETALACTAMICOS
Monobactamas: son
derivados del ácido 3-
aminomonobactámico.
Aztreonam
Glicopeptidos
Se incluyen en este grupo:
• Vancomicina: producido
por Amycalaptosis orientalis, un
actinomiceto aislado de suelo (1956)
• Teicoplanina
• Daptomicina
Futuro
• Oritavancina
• Telavancina
• Dalbavancina
Glicopéptidos. Vancomicina
• Son péptidos que
contienen azúcares
ligados
a aminoácidos
• Complejo
• PM 1500 d
• Bactericida
GLICOPÉTIDOS
Actúa sobre la 2da fase de la sintesis de la pared.
Inhibe la síntesis de peptidoglucano encerrando
dentro de un bolsillo a D-ala-D-ala del pentapeptido .
Inhibe asi la transglicosilacion y/o la transpeptidacion.
Alteran la permeabilidad de membrana e inhiben la
síntesis de ARN
VANCOMICINA
INHIBICIÓN DE
LA ELONGACIÓN
Inhiben la sintesis del PG en su fase final, en la etapa mas externa de la pared celular. Impide la accion de las
PBP y bloquean la elongacion. No son activos sobre los G-. Mediante la formación de un complejo con la porción
D-alanina-D-alanina del pentapéptido precursor.
SÍNTESIS DE PRECURSORES
Actua al inicio de la sintesis de PG en la fase
FOSFOMICINA citoplasmatica por inhibicion de la enzima clave de la
sintesis del precursor; la piruvil-transferasa.
La estructura del ATB es similar al sustrato de la
enzima
N-Acetilglucosamina
Fosfoenolpiruvato
N-Acetilmurámico
TRANSPORTE A TRAVÉS DE
MEMBRANA
G--M--BPP BP
BACITRACINA
BPP
G--M
Se une al Bactoprenol, molécula lipídica de
membrana que transporta las subunidades
de peptidoglicáno hacia la cara externa de
la membrana.
Síntesis de proteínas
Ribosomas bacterianos :
Subunidades: 30S y 50S F-Met
50S
A U G C G C G G A U C
ARNm
30S
Síntesis de proteínas
Iniciación.
Elongación:
Transferencia
Reconocimiento
Translocación
Terminación.
Síntesis de proteínas
Su estructura química
se compone de
aminoazúcares unidos
por enlaces glucosídicos
a un alcohol cíclico
hexagonal con grupos
amino (aminociclitol).
SÍNTESIS DE PROTEÍNAS
ELONGACIÓN: RECONOCIMIENTO
Tetraciclinas
F-Met
Actuan inhibiendo
la sintesis
proteica al unirse
a la subunidad
30S del Ribosoma
y no permitir la
union del RNA de U A C Tetraciclinas
Transferencia A U G C G C G G A U C
(tRNA) a este.
ARNm
Tetraciclinas
Son Antibioticos de amplio
espectro. Bacteriostaticos
Tetraciclina
Clorotetraciclina
Doxiciclina
Minociclina
Oxitetraciclina
Demeclociclina
Metaciclina
Rolitetraciclina
Limeciclina
Tetraciclinas
H3C CH3
HO CH3 H H N
OH
Tetraciclina
OH CO-NH 2
OH O OH
O
H3C CH3
H3C CH3
N N
7 6 H 5
H4
3 OH
8 Minociclina
9 12a 2
10 11 12 OH 1 CO-NH 2
OH O OH O
4,7 bis(dimetilamino) 3,10,12,12ª- tetrahidroxi-1,11-dioxonaftaceno-2-carboxamida.
Tigeciclina
• Grupo de las glicilciclinas.
Derivados sintéticos análogo
de las tetraciclinas.
Esta modificación en la molécula, le confiere estabilidad frente a los
mecanismos de resistencia de las tetraciclinas y mantiene el efecto
antibacteriano. bacteriostático.
G C G G C G
A U G C G C G G A A U G C G C G G A
ARNm ARNm
Eritromicina
Constituida por
un anillo lactonico
de gran tamaño.
14 carbonos 16 carbonos
Eritomicina Espiramicina
Roxitromicina 15 carbonos
Josamicina
Claritromicina Azitromicina
Diritromicina
SÍNTESIS DE PROTEÍNAS
ELONGACIÓN: Lincosamidas
Se unen a la sub-unidad ribosomica 50S e inhiben la sintesis de
proteinas
ANTIBIÓTICO
U A C G C G UA C G C G
A U G C G C G G A U C A U G C G C G G A
ARNm ARNm
Lincosamidas
Cloranfenicol:
Mecanismo de Acción
• Se une a la enzima peptidil transferasa en la subunidad 50S
F-Met
Oxazolidinonas
50S
U A C
A U G C G C G G A U C
Se fija a la subunidad S, inhibiendo las
formacion del complejo 70S que es
ARNm
30S
para la replicacion del ADN
INHIBEN FUNCIONES DEL DNA
Esta acción se realiza de 3 formas:
H3C N N
CH3
Ác. nalidíxico
1ra generacion
2da generacion
La síntesis de la norfloxacina resultó el puntapié inicial para
la obtención de una nueva familia de compuestos:
FLUOROQUINOLONAS
Quinolonas de 2ª generacion
O O
F COOH F COOH
N N N N
N N O
H3C H3C
Pefloxacina Ofloxacina
O
F COOH
N N
HN
Ciprofloxacina
Quinolonas
3ra generacion
Levofloxacina
4ta generacion
Moxifloxacina
SÍNTESIS DE ÁCIDOS NUCLEICOS
TOPOISOMERASAS:
ADN-girasa
Topoisomerasa IV
ADN-GIRASA
ADN
bacteriano Topoisomerasa IV
Mecanismo de acción:
1. FQ moleculas anfotericas penetran con facilidad al citoplasma bacteriano por
difusion pasiva a traves de porinas
2. Actuan sobre la ADN girasa (topoisomerasa II) y topoisomerasa IV
(enzimas que controlan y modifican el estado topologico del ADN mediante
enrollamientos y desenrrollamientos con rupturas transitorias y reparaciones)
Subunidades
catalíticas
Quínolonas
ADN bacteriano Subunidades
Síntesis de los ácidos núcleicos
Enzima
A
A Quinolona
B
B
Muerte celular
Inhibidores de vías metabólicas
Las sulfas actúan como un inhibidor competitivo del ácido para-
aminobenzoico (PABA).
PABA es el sustrato de una reacción que lleva a la síntesis de
ácido fólico.
Es una coenzima para la síntesis de purinas y pirimidinas.
En presencia de sulfas, la enzima se une a la droga en vez del
PABA y previene la producción de ácido fólico.
PABA Sulfonamidas
Las sulfas son usadas frecuentemente en combinación con trimetoprin.
Trimetoprin bloquea la conversión de dihidrofolato a tetrahidrofolato.
Por lo tanto esta combinación produce un doble bloqueo en la síntesis de
ácido fólico.
INHIBICIÓN DE LAS FUNCIONES
DE LA MEMBRANA CELULAR
Anfotericina B:
Antifúngico extraído del Streptomyces nodosus, una
bacteria filamentosa, obtenido inicialmente en 1955 en el
suelo del río Orinoco en la región de Venezuela
Se fija a los esteroles de la membrana de las células
eucariotas, con mayor afinidad al ergosterol de los hongos,
alterando la permeabilidad de la membrana con salida de iones
sodio, potasio e hidrogeniones, provocando la muerte del
hongo.
INHIBICIÓN DE LAS FUNCIONES
DE LA MEMBRANA CELULAR
IMIDAZOLES
Antibacterianos y antiprotozoarios: Metronidazol.
GRAM NEGATIVAS
COLISTINA
Desorganización de la
membrana Citoplasmática:
altera la permeabilidad. Si
la integridad funcional de
la membrana se altera los
iones y macromoléculas se
escapan y la célula se
lesiona y muere
Isoniacida
Etambutol
Metronidazol
Resistencia adquirida
i) se debe a la adquisición de genes que codifican para
resistencia.
ii) o a la mutación de algunos genes (generalmente genes de las
proteínas blanco).
...es una propiedad específica de cada cepa (no todas las
bacterias son transformables)...
RESISTENCIA A LOS ANTIMICRIBIANOS
MODIFICACIONES DE LA PERMEABILIDAD DE LA
MEMBRANA (Porinas)
• Resistencia cromosómica
Plasmidos
• Resistencia extracromosómica
Transposones
Mecanismos de Resistencia…
1. Modificación química del antibiótico...
-lactamasas...
O
R C NH S
CH3
N CH3
O
COOH
Activa
O
R C NH S
CH3
O C N CH3
H COOH
Inactiva
PARED: SITIO BLANCO DE ATB BETA-LACTAMICOS
betalactamasas
Mecanismos de Resistencia…
1. Modificación química del antibiótico...
b. Inactivación de Cloramfenicol (50S)
NH CO CHCl2
Cloranfenicol Acetil O2N CH CH CH2
Transferasa (CAT) OH OH
AcCoA
NH CO CHCl2
O2N CH CH CH2
O O CO CH3
CO CH3
Mecanismos de Resistencia…
1. Modificación química del antibiótico...
c. Inactivación de Aminoglicósidos (30S)
-lactámicos (pared):
Cambios (mutaciones) en las PBP (Penicillin Binding Proteins)… disminuye
la afinidad. Más común en Gram +.
NO -lactámicos (pared):
Involucra varios genes. Cambia la cadena lateral D-ala-D-ala por D-ala-D-
hidroxibutirato en la síntesis de PG….
Este cambio es reconocido por las enzimas de síntesis de PG...pero no por
la Vancomicina…
Ampicilina
Vancomicina
PBP modificadas, que no pueden ser
reconocidas por el antibiótico
Mecanismos de Resistencia…
2. Modificación química de la molécula blanco...
Macrólidos (30S):
Eritromicina: una rRNAmetilasa introduce 2 grupos metilo en 2 adeninas
del rRNA de 23S de la subunidad mayor del ribosoma...no hay unión.
Ac. Nalidíxico
Eritromicina
Mecanismos de Resistencia…
3. Disminución de la disponibilidad intracelular...
Figura 4
Bombas de expulsión o eflujo
Canal de
Membrana
externa
Membrana externa
Membrana
citoplasmática
Proteína
transportadora
EFLUJO
LA BACTERIA ES CAPAZ DE EXPULSAR EL ATB MEDIANTE UN
MECANISMO DE TRANSPORTE ACTIVO QUE CONSUME ATP
Figura 6
R” de Repaso....
Repaso mecanismos de acción de los antimicrobianos
2 Pared celular
3 DNA girasa
Isoniazida: ác micólico
Etambutol: LAM Ac. Nalidixico
Bacitracina Quinolonas:
Fosfomicina Ciprofloxacino
Levofloxacino
Glicopéptidos: Moxifloxacino
Vancomicina
Teicoplanina
Beta-lactámicos:
RNA polimerasa-
Penicilinas
Cefalosporinas DNA dependiente
Monobactámicos
Carbapenémicos Rifampicina
Macrólidos:
2 Síntesis proteica Eritromicina
5. Metabolismo Claritromicina
ácido fólico Azitromicina 4. Membrana
Tetraciclinas Telitromicina
Doxiciclina plasmática
Sulfas Lincosamidas:
Minociclina Lincomicina
Trimetroprim/ Tigeciclina Polimixina
Clindamicina
sulfametoxazol Estreptograminas: Colistin (E)
Aminoglicósidos:
Estreptomicina Quinupristin
Gentamicina Dalfopristin
Amikacina Cloramfenicol
Oxazolidinonas:
Linezolid