NEOPLASIAS

NEOPLASIAS

• Masa anormal de tejido cuyo crecimiento excede al tejido normal y no esta

coordinado con el, persiste de la misma forma excesiva tras finalizar el estimulo que
suscito la alteración.
• Carece de finalidad.
• Es virtualmente autónomo.
 NEOPLASIAS BENIGNAS Y MALIGNAS
CARACTERÍSTICAS
• Criterios de diferenciación
1. Diferenciación y anaplasia
2. Velocidad crecimiento
3. Invasión local
4. Metástasis
 DIFERENCIACIÓN Y ANAPLASIA

• Pleomorfismo celular
• Hipercromacia nuclear
• Cromatina nuclear en grumos gruesos
• Mitosis atípicas
• Perdida de la adhesividad
 VÍAS DE DISEMINACIÓN

• Siembras a cavidades corporales

• Diseminación linfática _(carcinomas)
• Diseminación hematógena (sarcomas)
 EPIDEMIOLOGIA
FACTORES RELACIONADOS
• Geográficos (ambientales)
• Edad
• Viral- bacteriana
• Sustancias químicas
• Profesionales
• Herencia
 BASE MOLECULAR

• Mutación: daño genético no letal

• Herencia- en la línea germinal
• Adquiridas (células somáticas)
• Hipótesis genética: expansión monoclonal
 BASE MOLECULAR

PROTO-ONCOGENES:
Genes celulares que promueven el crecimiento y la diferenciación normal.
ONCOGENES:
Formas mutantes de proto-oncogenes que emiten señales que promueven el crecimiento
celular injustificado.
ANTI-ONCOGENES:
Regulan el crecimiento celular (genes supresores del cáncer)
GENES REGULADORES DE APOPTOSIS
p53
 BASE MOLECULAR

• ONCOPROTEINAS:
• Son sintetizadas por los oncogenes, carentes de elementos reguladores.
• Factores de crecimiento.
• Receptores de factores de crecimiento.
• Proteínas transductoras de señales.
• Proteínas reguladoras nucleares (transcripción del ADN)
 Autosuficiencia de las señales de crecimiento:
oncogenes

Genes celulares no
Protooncogenes
mutados

Genes que fomentan el

Oncogenes crecimiento celular
autónomo de las células
cancerosas
Codifican “oncoproteinas”, que
Se generan por mutaciones inducen el crecimiento celular sin
de los protooncogenes que exista la señal normal
correspondiente.

Portan mutaciones que a menudo, inactivan los

elementos reguladores internos, y por este
motivo, proliferan en exceso.
 Evasión de la muerte celular
programada (apoptosis)

La acumulación de células neoplásicas podría deberse no solo a

• Activación de oncogenes promotores del crecimiento
• Inactivación de genes supresores de tumores
• Inactivación de genes supresores del crecimiento

Sino también a
mutaciones en los genes que regulan la apoptosis
Activación normal de la BAX y Proteínas
apoptosis BAK proapoptosicas

BCL-2,
Proteínas
BCL-XL,
Se inicia con la antiapoptósicas
MCL-1
activación de una de
las dos vías.
BAD Proteínas exclusivas
BID de BH3
PUMA detectan los
Activación de estímulos
caspasas que inductores de la
destruye la muerte y fomentan
célula la apoptosis,
neutralizando las
acciones de
proteínas
antiapoptósicas

Mecanismos utilizados por
las células tumorales para
eludir la muerte celular
BCL-2
Protección de células
linfoides malignas
frente a la apoptosis

Los linfomas foliculares de los

linfocitos B portan una
translocación característica
+ afectada vía
mitocondrial
(14;18) (q32;q21)

14q32 18q21

Sobreproducción de
BCL2
Contribuye a la
supervivencia de los
linfocitos b
transformados
La sobreexpresión de otros miembros de la familia BCL2 se relaciona también con la supervivencia
de las células cancerosas y la resistencia a la medicación

MCL-1

Mutación de p53 Inhibe su función pro-apoptosica que induce apoptosis de las

células incapaces de reparar el daño del ADN

Niveles
Disminuyen la sensibilidad de las células tumorales en
reducidos de
la apoptosis por CD95/FasL
CD95/ Fas

Niveles
reducidos de Evita activación de caspasa 8
FLIP
 Angiogenia

Un tumor solido, aunque muestre todas las aberraciones genéticas necesarias

para la transformación maligna, no puede crecer por encima de un diámetro de
1- 2mm, a menos que pueda inducir la angiogenia.
Neovascularizacion Tiene un doble efecto sobre el crecimiento tumoral

Crecimiento de
Perfusión
células adyacentes

Precisa el aporte de Al secretar factores de crecimiento, como:

- O2 - Factor de crecimiento insulinico
- Nutrientes necesarios - PDGF

Sin embargo la
vascularización tumoral
resultante no es normal Patrón de
Vasos
conexiones es
permeables y
aleatorios
dilatados

Al facilitar el acceso de células

tumorales a estos vasos
anómalos, contribuye también a
la
metástasis
 La angiogenia esta controlada por un equilibrio entre los promotores y los
inhibidores de la misma; en los tumores angiógenos, este equilibrio se inclina a los
promotores

Células tumorales
Células inflamatorias Liberación
Liberan al factor
(macrófagos) de
de crecimiento
proteasas
Células estrómales de fibroblastos
Mayor asociadas a tumores básico ((bGFB)
Proangiogeno
producción de
factores
angiógenos
Primeras etapas del Estadio de latencia
Conmutación angiogena
desarrollo vascular.

Tumores Tumores Perdida de

pequeños in situ factores
angiógenos.
Inhibidores de la angiogenia
- Angiostatina
- Endostatina
Son producidos por escicion proteolítica del
- Plasminogeno
- Colageno
respectivamente
 El equilibrio entre los factores
angiógenos y antiangiogenos
depende de algunos elementos

Hipoxia

Desencadena
la angiogenia a
través de las
acciones del
HIF1

Activacion de Regula la
VEGF y bFG ligandos de la ramificación y
via Notch densidad de los
nuevos vasos

Gradiente angiogeno que estimula la

proliferación de células endoteliales
y crea el crecimiento de los nuevos
vasos hacia el tumor
 • Inhiben la expresión de moléculas antiangiogiogenas
Mutaciones en p53 • Aumenta la expresión de moléculas proangiogenas, como la
trombospodina 1.

La señalización de Regula al alza la expresión del VEFG y estimula la

RAS y MAP angiogenia.
Bevacizumab Inhibidores de la VEFG

Anticuerpo monoclonal que neutraliza

la VEGF y esta tratado para autorizar
diversos tipos de Ca y prolonga la
evolución clínica, pero no resultan
curativos
 Evasión de defensas del anfitrión

Capacidad del sistema inmunitario para configurar y moldear

Inmunoedición del las propiedades inmunógenas de las células tumorales, de
cáncer forma que al final se produce una selección darwaiana de le
los subclones mas dotados para evitar la eliminación
inmunitaria.
 Antigenos Los antígenos inducen una respuesta inmunitaria, se
tumorales pueden clasificar de acuerdo a su estructura molecular y
su origen

Principales categorías

Productos de genes Proteínas celulares Antígenos tumorales Antígenos

mutados sobreexpresadas o producidos por virus oncofetales
expresadas de oncogenes
manera aberrante

Glucolípidos y Antígenos de
glucoproteínas diferenciación
alterados de la específicos del tipo
superficie celular
Productos de genes Se debe a alteraciones genéticas de los protooncogenes y de
mutados los genes supresores de tumores.

Sin embargo, el azar puede hacer Origen a variantes de

La mayoría resulta que algunas de las mutaciones las proteínas que
ser pasajera pasajeras incidan en las secuencias actúan como
codificantes de los genes antígenos tumorales

Entran a la vía de procesamiento

de los antígenos de la categoría I Estos productos
y ser reconocidos por linfocitos T • Productos oncogénicos, proteínas RAS se traducen en
CD8+ y de fusión BCR/ABL mutadas el citoplasma de
• Productos del gen supresor de las células
tumores : proteína p53 mutada tumorales
 Mecanismos efectores
Interferón
antitumorales gama

Linfocitos T Linfocitos citoliticos

Macrófagos
citotoxicos CD8+ naturales NK

Función
protectora Capacidad para destruir Destruyen células a
frente a células sin necesidad de través de mecanismos
neoplasias sensibilización previa , similares para matar
asociadas a por lo que presentan la microorganismos (ej.
virus (VEB, primera línea defensiva Especies reactivas de
VPH) frente a ellas oxigeno)
INESTABILIDAD
GENÓMICA
 Las aberraciones
genéticas

Aumentan las tasas de mutaciones

Aceleran la adquisición de las

mutaciones conductoras

 Requeridas para transformación y

posterior progresión del tumoral.
• Las personas que nacen con defectos hereditarios de las
proteínas reparadoras del ADN corren un gran riesgo de
padecer cáncer, los defectos de los mecanismos reparadores
se dan en determinados tipos de canceres humanos
esporádicos.
• La inestabilidad genómica ocurre cuando desaparecen las dos
copias del gen reparador del ADN.

• Los tres tipos de sistemas reparadores de ADN

• (Reparación de emparejamientos erróneos, reparación

mediante escisión de nucleótidos y reparación por
recombinación) contribuyen a los diferentes tipos de canceres.
• Síndrome hereditario de cáncer de colon sin poliposis.
• Las personas heredan una copia anómala de gen reparador de
errores de emparejamiento, genes reparadores MSH2 Y MLH1

• Xerodermia pigmentaria: presentan mas riesgo de cáncer de piel

tras exposición de luz ultravioleta estas producen entrecruzamiento
de los residuos de pirimidina impidiendo la replicación normal del
ADN, este daño es reparado por el sistema de reparación de
escisión de nucleótidos.
• Los síndromes con defectos del sistema de reparación del ADN
por recombinación homologa constituyen un grupo de
trastornos (síndrome de Bloom, ataxia telangiectasia y anemia
de Fanconi que se caracterizan por hipersensibilidad a los
agentes lesivos del ADN como las radiaciones ionizantes,
BRCA1 Y BRCA2 que mutan en los canceres familiares de
mama intervienen en la reparación del ADN.
Las mutaciones de las células
linfoides debidas a la
expresión de productos
génicos que inducen
inestabilidad genómica

 RAG1 Y RAG2 son una

causa importante de las
neoplasias linfoides.
• Inflamación favorecedora de cáncer: Reacción inflamatoria crónica.
• Los efectos de las células inflamatorias y de las células estromales
residentes que favorecen del cáncer comprenden lo siguiente:

• Liberación de factores que inducen la proliferación.

• Eliminación de supresores del crecimiento.
• Aumento de la resistencia a la muerte celular.
• Inducción de la angiogénica
• Activación de la invasión y las metástasis
• Evasión de la destrucción inmunitaria
• Las células tumorales pueden adquirir diversos tipo de
mutaciones oncogenas tipo:
 Traslocaciones: linfoma de
Burkitt cromosoma 8q24 gen
MYC, cromosoma filadelfia
gen ABL

Deleciones: cromosoma Ampliaciones

13q14 gen RB se asocia a génicas: El NMYC se
retinoblastoma amplifica en un 25% de
los neuroblastomas
 AGENTES CARCINÓGENOS INDIRECTOS

• Sustancias químicas que necesitan conversión metabólica a un carcinógeno

final para ser activos.
• Ejemplos:
Hidrocarburos poli-cíclicos
Benzopireno
Combustión por tabaco
Epóxidos ( producción de adicción)
Aminas aromáticas y colorantes azóicos
• Iniciación

• Neoplasia maligna

• Promoción
 VÍAS ALTERNAS METABÓLICAS

• Detoxificacion

• “La potencia cancerígena de una sustancia química está determinada por su

derivado electrolitico, el equilibrio de activación metabólica y sus reacciones
de inactivación.”
 ¿QUIÉN METABOLIZA?

• La moonoxigenasas dependientes del citrocromo P-450

• Los genes de dichas enzimas son polimorfos , por lo que tienen una capacidad
de activación distinta en cada persona

• Su uso va a ser específico en la valoración del riesgo

Variaciones no genéticas
Edad
Sexo
Estado nutricional
 DIANA MOLECULAR DE CARCINÓGENOS

• El ADN es la principal Diana molecular para los carcinógenos químicos.

• Los oncogenos y supresores tumorales que es común que estén mutados son
p53 y RAS (ej: anflatoxina B)

NITRITOS
Son conservadores alimenticios que
provocan nitrosilación de Aminas.
GRADIFICACIÓN Y ES TADIFICACIÓN
 DIAGNÓS TICO DE LABORATORIO

1) Métodos histologicos y citologicos

2) Inmunohistoquímica
3) Citometría de flujo
4) Diagnóstico molecular
5) Marcadores tumorales
6) Pérfiles moleculares de tumores