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IMUNOLOGIA

Vanessa Rodrigues – Médica Residente (R3) em Reumatologia.


Tópicos:

• Imunidade mediada pelas células T


• Mecanismos efetores da imunidade mediada por células T
LINFÓCITOS

• São células de defesa;

• São responsáveis pela IMUNIDADE MEDIADA POR CÉLULAS;

• Temos dois tipos de infecção;

• Resposta imune rica em leucócitos ativados;

*Produção de anticorpos;

• Reconhecimento de antígenos.
Figura exemplificando os dois tipos de infecção que são
combatidos pela IMC.

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• Etapa das respostas de células T:

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• Os linfócitos T reconhecem os antígenos virgens nos órgãos linfoides
periféricos e são capazes de se proliferarem e se diferenciarem em
dois tipos de células, as efetoras e as células de memória.

• Obs: As células virgens não são capazes de eliminar microrganismos.

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• Secreção de citocinas;
• Expansão clonal;
• Diferenciação: células T imaturas em células efetoras e em
células de memória;
• Após algum tempo, temos somente as células de memória.

Obs: Comum para LT CD4+ e LT CD8+, porém as propriedades e


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as funções efetoras dessas células são diferentes.
• Células efetoras: São responsáveis por eliminar os microrganismos.
Podem permanecer nos linfonodos ou fornecer sinais para que a célula
B promova uma resposta humoral.

• Células de memória: Vida longa;


São funcionamente inativas e
Rapidez a repetidas exposições.

• Estado de repouso!!

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Reconhecimento e coestimulação de um antígeno:

• Reconhecimento dos ligantes situados nas APC.

• Primeiro sinal para ativação das células T * ( receptor para antígeno e


correceptor CD4 18 reconhecem, juntos, o complexo formado por
antígenos peptídicos e moléculas MHC nas APCs).

• TCR (receptor das células T) possuem duas cadeias: alfa e beta e um


pequeno conjunto de células T expressa TCR as cadeias gama e
sigma.

• Cada célula T restrita ao MHC que atingiu a fase madura expressa a


molécula CD4 e CD8 (são denominadas correceptores pois se ligam a
molécula do MHC junto com o TCR).
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• A CD4 reconhece o MHC II Em um local afastado da fenda de
• A CD8 reconhece o MHC I ligação do pepetídeo.

• A CD4 reconhece antígenos ingeridos a partir de microrganismos EC.


• A CD8 reconhece peptídeos derivados de antígenos citosólicos ou
nucleares.

• Sinais bioquímicos para ativação de células T: Conjunto de proteínas e


outras, como a PHA (fito – hemaglutinina) e os superantígenos*.

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Reconhecimento do
antígeno e transdução de
sinal durante a ativação
de células T.
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Papel das moléculas de adesão na atividade de células T:

• Estabilizam a ligação das células T com as APCs.


• As moléculas de adesão responsáveis são: integrina (LFA-1) – antígeno
1 associado à função de leucócito cujo ligante é o ICAM (molécula de
adesão intercelular 1).
• Ativação total de células T:

2o SINAL

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• Adjuvantes: Micobactérias mortas;
Receptores Toll.
• Expressam coestimuladores na superfície das APCs e as estimulam a
secretar citocinas que são responsáveis pela ativação de células T;
• Enganam o sistema imune.
• Importância: Interação B7 (prot.) com CD28: tratamento da AR, DI,
rejeição de enxertos.
CD40 – CD40L: DI e receptores de transplantes.

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Ativação das células T CD8+:

• MHC classe I

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Vias bioquímicas da ativação de células T

• Expressão de proteínas que estão envolvidas na proliferação,


diferenciação e funções efetoras das células;
• Ativação de enzimas;
• Recrutamento de proteínas adaptadoras;
• Produção de fatores de transcrição ativos.
CD69: Marcador de ativaçào da cél. T envolvido na migração celular

CD40: Molécula efetora de células T

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Vias de transdução de sinais nos
LT.

Motivo de ativação do imnunorreceptor via


tirosina

Isoforma gama 1 da fosfolipase C


específica para o fosfatidilinositol

Quinase regulada por sinais EC


Quinase c-Jun amino(N)-terminal

Akt: Serina-treonina quinase

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Fator nuclear de céls. T ativadas Proteina ativadora 1
Vias de sinalização:

• Ca – NFAT (fator nuclear de células T ativadas): Iniciada pela


fosforilação mediada pelo ZAP – 70 (prot. de 70kD associado a zeta);
• CICLOSPORINA* (imunossupressor usado na rejeição de enxertos).
• Via Ras/Rac – MAP quinase;
• Ativação da isoforma ᶱ da serina – treonina quinase (PKC ᶱ ).

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Respostas funcionais dos LT aos antígenos e
coestimulação:

• Secreção de várias citocinas: principalmente a IL-2, cujo receptor é


uma molécula com 3 cadeias.

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Expansão clonal:

• Os LT ativados por antígenos começam a se proliferar dentro de 1 a 2


dias resultando na expansão de clones específicos para os antígenos;
• Quando em contato com os antígenos os clones aumentam mais de
10.000 vezes (CD8+) e 100 a 1000 vezes (CD4+).

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Expansão
Clonal

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Diferenciação de células T virgens em células efetoras:

• Ocorre junto com a expansão clonal;


• Ocorre após 3 a 4 dias.
• Células T CD4+ auxiliares são responsáveis por ativar os fagócitos e
linfócitos B, secretam citocinas. A proteína mais importante da
superfície é o ligante CD40: Ligação com CD40L.
▪ Imunidade celular:

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▪ Imunidade humoral:

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Diferenciação das células TCD4+ em subclasses:

• TH1
• TH2
• TH17

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• TH1: Extermínio de microrganismos.
Citocina mais importante é a INF – gama: Potente ativador de
macrófagos.
Quando houver deficiência de TH1?

Célula T CD4+ aux.

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• TH2: Estimulam imunidade independente de fagócitos, mediada por
eosinófilos (eficaz contra parasitas helmintos).
Produção de IL-4.

Célula T CD4+ aux.

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• TH17: Induzem inflamação – destruição de bactérias extracelulares e
fungos (candidíase mucocutânea).
Doenças: EM, DII e AR.
Secreção de citocinas*
Célula T CD4+ aux.

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Portanto:

• TH1: IL-12 e INF – gama.


• TH2: IL-4.
• TH17: IL-6, 1, 23 e (produzidas em resposta ao ataque de fungos e
algumas bactérias) eTGF beta.

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• Diferenciação de células T CD8+ em CTL: Destroem células
infectadas que expressam antígeno.

Desenvolvimento de LT de memória:

▪ Sobrevivem mesmo após a infecção ter sido erradicada;


▪ Presentes nos tecidos linfoides e em órgãos periféricos;
▪ Dois subgrupos: Célula de memória CENTRAL: Presente nos tec.
linfoides e rápida expansão clonal após a reexposição ao antígeno;
Célula de memória EFETORA: em mucosa e
tecidos periféricos.

• Declínio da RI: Morte de células por apoptose.

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Mecanismos efetores da imunidade mediada por células T:

• As células T são fundamentais na eliminação de microrganismos que


sobrevivem e se replicam no interior de células e para a erradicação de
infecção por microrganismos extracelulares, com frequência pelo
recrutamento de outras células para eliminar os patógenos infecciosos.

• Tipos de reações imunes mediadas por células:

• CT CD4+ aux.: secreção de citocinas;


• CT CD8+ citotóx.: matar a célula infectada.

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Os patógenos podem
ser: Vírus (replicação
no citoplasma),
bactérias, fungos,
protozoários
(mecanismos de
resistência e
sobrevivem em
vesículas e citoplasma).

CT reconhecem os
antígenos proteicos em
dois estágios!!!

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Migração de LT em reações imunes mediadas por células:

• Temos dois tipos de atividade migratória:

• CT virgens migram até as células dendríticas que apresentem os


antígenos reconhecidos por células T;
• Células T virgens ativadas se transformam em células efetoras.

• A migração é controlada por 3 famílias de proteínas: SELECTINAS,


INTEGRINAS e QUIMIOCINAS.
• As células T virgens expressam a L-selectina (CD62L) e o receptor
para quimiocinas (CCR7), possibilitando a ligação;
• OBS: As células não ativadas não expressam essas proteínas.
• Ação do SIP (fosfolípide esfingosina 1- fosfato) que controla a entrada
e saída de CT – fármaco Fingolimod (tratamento para EM). 36
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Funções efetoras de LT auxiliares CD4+:

• Breve resumo:

• TH1 – Destruição de microrganismos;


Reconhecimento peptídeo associado à classe MHC II;
Expressão de CD40L ou CD154 com ligação ao CD40
receptor;
Resultado final: ativação de macrófagos.

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• TH17:

• Recrutam Ne e monócitos;
• Inflamação;
• Produção de defensinas;
• Deficiência da resposta de TH17: os pacientes são suscetíveis ao
desenvolvimento de abscessos bacterianos e de candidíase
mucocutânea.

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• TH2: Defesa contra helmintos;
Produção de citocinas.

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Funções efetoras dos LT CD8+ citotóx.:

• Reconhecem MHC – I sobre células infectadas e destroem essas


células;
• Destruição das células por meio de: Granenzima B, Perforina e CTL;
• Consequência final: Destruir as células infectadas.

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Resistência de microrganismos patogênicos à imunidade
mediada por células:

Exemplos.:

• Vírus: Inibem a apresentação de antígeno associado ao MHC classe I.

• Micobacterium tuberculosis Inibem a fusão de fagossomos


Legionella pneumophila ou criam poros na membrana dos
fagossomos, permitindo o
Listeria monocytogenis
escape.

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Referência Bibliográfica:

• ABBAS, A.K.; LICHTMAN, A.H.; PILLAI, S. Imunologia Básica –


Funções e Distúrbios do Sistema imunológico, 4a edição, pág 93-
130.

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