Reunión clínica Neurología:

Convulsiones neonatales
Status Epileptico Neonatal
Microlisencefalia
Dr. Fernando Subercaseaux
Becado neonatología U Chile
Rotación Neurología Infantil
Abril 2014
Caso clínico G.J.A. 1
Antecedentes prenatales:
Madre M2. Padres no consanguíneos
Mal control embarazo (particular).
Consumo marihuana y alcohol durante embarazo. Además
de medicamentos naturales “adelgazantes”
Solo registro eco previas a las 29+1 y 31+6 semanas
Eco urgencia: RCIU- SFA (PBF): 22/3
 Obs. sufrimiento fetal agudo, LA normal, doppler normal,
anatomía normal, EPF 2140 gramos, 37 semanas
 RCIU <p3

Se indica cesárea urgencia

Caso clínico G.J.A. 2
Antecedente parto:
Fecha nacimiento 22/3/2014 22:14 horas
Nace deprimido, requiere ventilación a presión positiva.
Peso nacimiento 2100, talla nacimiento: 44, CC 29, edad
gestacional 37 semanas.
Sexo masculino.
Apgar 7-8
Gases cordón: pH 7,4, po2 25, pco2 35, be -2
 G.J.A SEGUNDO HIJO
RNT PEG 22/3/2014 Padres sanos
2100- 44 – 329 No consanguíneos
Apgar: 7-8
Crisis clónicas 4 extrem Crisis igual
Responde a terapia AC
5-10 segundos características

2 24 horas 36 horas
horas
ingreso

UCI NEO: microcefalia  Examen: Tac cerebral: micro-

< p3. hipospadia-? VM Sigue en vm, pocoLisencefalia con hipoplasia
reactivos Cerebelar (Dr. camelio)
 Glicemia - amonio EEG: severamente

 función renal Alterado, actividad

 GSA – ELP, ca-p- Re control metabólico Epileptiforme centro

 Screening Infección Básico normal Temporal bilateral

Ecoscopia cerebral no 4 crisis con clínica

concluyente
Carga Fenitoína 15 mg/k

Midazolam bic 0,1

Midazolam 0,2 mg/k Fenobarbital + mdz Piridoxina 100 mg/d
Exámenes iniciales
Examen 23/3 01,30 19,50
Na /k/cl 134/4/105 132/3,6/102
Gases PH 7,4, po2 75, pco2 31, PH 7,35, pco2 41, po2 69,
bic 20 be -6, sat 99 Bic 22 be -2
Creatinina 1 0,4
Glicemia 122
Amonio 1,29 ug/ml 0,8
Láctico 12
Ca/p/mg 9/4,9/- 8,3/
Nitrógeno ureico 19
Hemograma Recuento blancos 8850, Leucocitos 13800, hto 48,
hto 45, plaquetas 272000 plaquetas 329000
Pcr 0 0
TP /TTPK 55/41 63/39
Informe eeg
• EEG 24/3/14: (1)
 severamente alterado,

 trazado base desorganizado,

 actividad epileptiforme centro temporal bilateral
independiente.
 Registro de paroxismos generalizados de alto voltaje
 frecuentes periodos de depresión de voltaje post descarga.

 Se registran 4 crisis de inicio generalizada que luego focalizan

zonas centro temporal derecha (2) e izquierda (2), con correlato
clínico
Foto eeg
Foto eeg
Tac cerebral 24/3
 G.J.A
RNT PEG 22/3/2014
2100- 44 – 329
Apgar: 7-8

Sin crisis Crisis 3-4 /día

Crisis  LZP sos
pero mas cortas

2
2-6 7-8 días 9-12 días
horas
días

UCI NEO: En VM

en VM
En VM
Evaluación multi sistema Aminoacidemia
Cardio: HTP leve, refluj
TORCH negativo Aminoaciduria
Tricuspideo
Oftalmo: fondo ojo N
Niveles FB y FNT normal Láctico
Infecto: sugiere TORCH ATB x neumonía asociada Amonio  todo normal
Genética: cariograma a ventilación mecánica
Endocr: sin patología
LZP-FB-piridoxina
FNT- levetiracetam
MDZ-FB-FNT-piridoxina

MDZ $ ; LZP sos
FB-FNT-piridoxina
 G.J.A
RNT AEG 22/3/2014
2100- 44 – 329
Apgar: 7-8

Crisis 2-3 día Sin crisis Status: 4 crisis > 5 min

13-15
2 días 16-21 días 22-26 días
horas

UCI NEO:
en VM Extubación: cpap Reconexión a VM

Eeg control (3)

Cambio atb a cipro tazonan Eeg control 4
X cultivo + serratia m

LZP sos--piridoxina
LVT- mdz bic 0,3
LZP-FB-LVT-piridoxina
FB-LVT-piridoxina
$ FB
LZP sos
$ Fenitoína
Primidona- lidocaína
Informe eeg
EEG 14/4/14: (4)
Severamente anormal, crisis eléctricas subintrantes de
inicio focal central izquierdo (C3) con generalización
secundaria y generalizadas con máxima negatividad
central
Frecuentes paroxismos generalizados con máxima
negatividad central con periodos electrodecrementales
post carga
Actividad epileptiforme multifocal independiente foco
predominante central izquierdo
Foto eeg (4)
Foto eeg (4)
Diagnósticos:
Sindromatico
Síndrome convulsivo neonatal
Status epiléptico neonatal
Localizatorio
Cerebral difuso
Etiológico
Microlisencefalia
Hipoplasia cerebelosa
Generales
RNT PEG – exposición a tóxicos antenatales
Insuficiencia respiratoria
Síndrome apneico
Neumonía asociada a ventilación mecánica
Introducción
Las convulsiones neonatales (CNN) son el evento
neurológico mas frecuente en el recién nacido
Puede ser la manifestación clínica de eventos
prenatales, peri parto o post natal del SNC
Son un signo marcador de disfunción de SNC que
requiere diagnostico y tratamiento urgente

Neurología del recién nacido, 5ª edición,

Volpe: Capitulo 5, Convulsiones
neonatales,
Definición
Descarga paroxística repetitiva y estereotipada de un
grupo de neuronas dentro de los primeros 28 días de
vida de un RNT o hasta 44 semanas corregidas en RNPT
Duración al menos 10 segundos, patrón repetido –
evolutivo con amplitud mínima de 2 uV (peak a peak)
Uno o mas canales del EEG
Altera función cerebral
EEG  Gold standard
Eventos que duran < 10 segundos: descarga rítmica corta
(BRD) o intermitentes (BIRD)  neurodesarrollo ?
Neurología del recién nacido, 5ª edición, Volpe:
Capitulo 5, Convulsiones neonatales,
CNN: Generalidades
Las convulsiones neonatales se caracterizan por tener
patrones muy poco organizados y difíciles de reconocer
Fundamental monitoreo en EEG
Representan una emergencia medica
1. Puede ser manifestación de enfermedad
grave/tratamiento especifico
2. Produce daño per se, por disminución de reserva
energética cerebral y liberación de neurotransmisores
excitatorios
3. Episodio convulsivo puede desestabilizar situación
clínica del recién nacido
Neurología del recién nacido, 5ª edición, Volpe:
Capitulo 5, Convulsiones neonatales,
CNN: Generalidades
La mayor parte de las convulsiones se originan de
regiones central- temporal o vertex
Recomendación ACNS para eeg: p3-p4 (canal único) y
c3-p3 y c4-p4 (doble canal eeg)
Foco frontal y occipital son raros  sugiere lesión
focal
Evolución en frecuencia, morfología, ubicación ayuda
a diferenciar convulsiones de patrones rítmicos no
ictales y descargas Neurología del recién nacido, 5ª edición,
Volpe: Capitulo 5, Convulsiones
neonatales,
Incidencia
Estudios poblacionales sugieren incidencia de 1-3/1000
de los recién nacidos vivos
Sin embargo aumenta en población seleccionadas
11-30% en prematuros (inversamente proporcional a EG)
La mayor parte ocurre durante la primera semana (80%)

Saliba et al 1999; Silverstein y Jensen, 2007

Fisiopatología
Crisis  descarga eléctrica repentina, sincrónica y
excesiva de un grupo neuronal
Despolarización causada por
1. Disminución de producción energía y falla bomba Na-K
2. Liberación excesiva de glutamato y consumo reducido
células
3. Déficit de neurotransmisor inhibitorios: Gaba, déficit
piridoxina
4. Hipocalcemia e hipomagnesemia: inhibe el traspaso de
Na a las neuronas
Neurología del recién nacido, 5ª edición,
Volpe: Capitulo 5, Convulsiones
neonatales,
Fisiopatología
Crisis RN son diferentes a otras etapas de la vida
El desarrollo de estructuras subcorticales y límbicas
están relativamente avanzadas
La mielinización y fonación sinapsis corteza cerebral
están relativamente incompletos

mas frecuente crisis sutiles, apneas

Fisiopatología
Receptor glutamato: En RN NMDA y AMPA
sinapsis, sitios no están sobre expresados, y
sinápticos, neuronas y además su composición
células gliales lo hace mas excitables
3 tipos inotrópicos:
NMDA, Antagonista NMDA
AMPA, Ketamina, meperidina
kainato (pero sedantes)
Antagonista AMPA
topiramato
Fisiopatología
Receptor GABA: “compensa” 
excitabilidad, pero hay poco
en EG precoz
Además su activación
produce excitación en vez de
inhibición (por homeostasis
canales cloro)
 desbalance entre NKCC1 y
KCC2
Maduración de caudal a
rostral (manifestación
motora y luego eléctrica) Neurología del recién nacido, 5ª edición,
Volpe: Capitulo 5, Convulsiones
neonatales,
Jensen, update on mechanism and management cl
perinatology, 2009 881-900
Clasificación
Ocasionales:
Cuadro agudo por agresión puntual SNC (90%)
EJ: encefalopatía hipóxica isquémica, trastorno cerebro
vascular, infecciones SNC, trastornos metabólicos transitorios
10-20% evolucionaran a epilepsia
Epilepsias verdaderas
Crisis recidivantes con expresión EEG definida
Etiología (la mayor parte) desconocida
EJ: convulsión idiopática benigna, epilepsia neonatal
sintomática, convulsión familiar benigna neonatal,
encefalopatía mioclónica precoz
Neurología del recién nacido, 5ª edición, Volpe:
Capitulo 5, Convulsiones neonatales,
Clasificación (VOLPE)
clónicas

tónicas

Tipo convulsión

mioclónica

sutiles
Clasificación: Clónicas
La crisis típica del RNT. (25-30%)
Movimientos rítmicos y lentos con correlato eeg
Pueden ser focales, repetidas y localizadas
Habitualmente no hay compromiso conciencia
No implican daño local
Multifocal: tiene carácter migratorio, de una
extremidad a otra, tiene correlato eeg y pueden ser
causadas por un compromiso severo SNC
Clasificación: Tónicas
5 % de las CNN
Movimientos lentos y sostenidos
Tiene correlato eeg
Pronostico reservado
Puede ser
focal (cambio mantenido de 1 extremidad o tronco, apnea o
cianosis)
generalizada (mov brusco de flexión de eess y
extensión/abducción –aducción eeii) o flexo extensión 4
extremidades
 simula descerebración/decorticación
Clasificación: Mioclónica
15-20% de las CNN
Movimientos flexión brusca o sacudidas de
extremidades
Focal o generalizadas
Generalmente secundaria a patología difusa cerebro
Importante descartar patología metabólica
Clasificación: Sutiles
50% de las CNN
Pueden presentarse junto a las otras
No tienen correlato eeg
Pueden no ceder con tratamiento anticonvulsivo
EJ: parpadeo, ojos permanentemente abiertos,
chupeteo, pedaleo, natatorios, fenómenos
autonómicos (hipertensión, taquicardia, bradicardia),
apnea
Diagnostico diferencial
Temblores
Sin fenómenos oculares, orobucales, autonómicos
Se suprime al sujetar extremidad
Ojo con hipoglicemia, hipocalcemia, depravación, EHI
Mioclonías benignas del sueño
Movimientos mioclónicos que solo ocurren durante sueño.
Pueden durar varios minutos.
EEG normal
Se resuelve después de los 2 meses
Hiperekplexia
Respuesta sobresalto exagerada a la manipulación y estimulo auditivo/visual
Autosómico dominante  hiperexcitabilidad neuronas reticulares
EEG normal
Desaparece después de los 2 años
Neurología del recién nacido, 5ª edición, Volpe:
Capitulo 5, Convulsiones neonatales,
Etiología
1. Encefalopatía hipóxico isquémica: (50% CNN)
 En general 1as 24 horas de vida
2. Trastorno cerebro vasculares (12-20% de las CNN)
 Hemorragia intracraneana:
 Intraventricular: > RNPT; en primeros 3 días de vida.
 Subaracnoideas / Subdurales: >en RNT
 Lesión isquémica cerebral:
 es la 2ª causa CNN
 Trombosis in situ /embolismo placenta –cardiaco
 Amerita estudio hipecoagulabilidad (prot c-s- factor v leiden)
Crisis sub clinica izquierda RN asfixiado grave
Etiología
3. Alteraciones metabólicas transitorias (5-20%)
 Hipoglicemia, hipocalcemia, hipernatremia,
hiponatremia, hipomagnesemia
4. Malformaciones SNC (5-10%)
5. Infecciones SNC (3-20%)
 Sospecha en RN febril o con factores de riesgo para
infección SNC
 PL mandatoria para diagnóstico/tratamiento
Etiología
6. Errores congénitos del metabolismo
 periodo libre de síntomas  intoxicación
 Rechazo alimentario, letargia, trastorno respiratorio,
convulsiones
 Los mas frecuentes son alteración metabolismo
aminoácidos/ciclo de urea (amonio elevado, anión gap
elevado, cetonemia,
 Hiperglicinemia no cetosica  solo convulsiones
7. Síndrome depravación drogas
8. Desconocido: 10%
Neurología del recién nacido, 5ª edición,
Volpe: Capitulo 5, Convulsiones
neonatales,
Factores de riesgo para CNN
Maternos Intraparto Recién nacido
Edad materna > 40 años Sufrimiento fetal agudo RNPT
Nulípara Desprendimiento RN bajo peso
placenta, prolapso cordón
DM gestacional o pre Fiebre materna, RN post termino
gestacional corioamniolitis
Sexo masculino

Vasudevan, Semanas in fetal and neonatal

medicina 18 (2013)
Síndromes epilépticos neonatales
Existen pocos identificados en este periodo
A la fecha son 4 (2 benignos y 2 malignos):
 Convulsión idiopática neonatal
 convulsión benigna familiar
 encefalopatía epiléptica neonatal con estallido
supresión:
 encefalopatía mioclónica precoz
 encefalopatía epiléptica infantil precoz o síndrome Ohtahara
Síndromes epilépticos neonatales
Convulsiones benignas familiar
Herencia dominante
Diagnostico exclusión
RNT – peso normal –Apgar >7
Luego de intervalo libre primeras convulsiones inician en
día 2 o 3 de vida. Pueden durar 1-6 meses
Condición neurológica normal. (a lo mas hipotonía
transitoria)
Crisis son aisladas, duran 1-3 minutos, pueden recurrir
Se han identificado genes que codifican canal potasio
KCNQ2 (cromosoma 20q) + KCNQ3 (cromosoma 8q)
Síndromes epilépticos neonatales
Convulsiones neonatales idiopática benignas:
Reportado en Australia y Francia 1977
Prevalencia 4-38% en otros reportes.  probable solo 4%
Primeras convulsiones entre día 1-7 (y 90% entre 4-6)
Crisis multifocales clónicas, parciales, alterna lados, apneas,
nunca tónicas.
Rara vez generalizadas.
Duran 1-3 minutos.
EEG interictal es normal, discontinuo o alterado por alteraciones
focales o multifocales.
 60% presenta alternancia theta punta
Relacionado con niveles bajos de Zinc
Síndromes epilépticos neonatales
Encefalopatía Encefalopatía
mioclónica precoz epiléptica infantil
Inicio 1ª semana precoz (sd. Ohtahara)
Causa desconocida Inicio primeros 3 meses
EEG patrón estallido Acompañados de
supresión encefalopatía severa
Persiste mas allá del 1er Resistente a tratamiento
años de vida Mal pronostico (muere
Mal pronostico o RDSM severo)
Diagnostico
Anamnesis:
antecedentes maternos,
familiares,
embarazo y parto,
monitorización en parto,
tipo de parto,
características LA,
Apgar,
gases cordón
Diagnostico
Examen físico completo:
Descripción del evento
 Existen estudios concordancia neo/staff/neuro/eeg  no
buena correlación (Malone 2009)  50%
 80-90% de convulsiones neonatales al EEG no tienen correlato
clínico (Bye y flanagan 1995; Clancy 1998-2005; Lawrence
2009, otros)
 Convulsiones focales clónicas tienen mejor pronostico en gral

 Convulsiones sutiles/subclínicas  peor pronostico

Diagnostico
Laboratorio básico:
Sangre: glicemia, calcemia, mg, elp, gases, láctico,
amonio, hemograma, pcr, hemocultivos, tándem mass
Orina: aminoaciduria, Screening metabólico orina
LCR: cultivos, cito químico, amonio, acido láctico,
estudio metabólico
Diagnostico
Neuroimagen
Ecografía cerebral
Tac cerebral
RNM
EEG:
Monitorización es primordial (disociación electro
clínica)
EEG 12 canales Gold estándar
aEEG  continuo, útil en RNT y RNPT
 Según zona de crisis, puede no detectar. No reemplaza EEG
EEG en RN
Interpretación es diferente que en niños mas
grandes/adultos
Ausencia de patrones típicos de convulsión no
descarta crisis origen cortical
Siempre realizar con piridoxina
Características
Interictales: presencia de onda punta focales
intermitente temporales pueden ser normales
Ritmo de base: informa sobre grado severidad lesion
EEG característicos
¿Qué niños deben ser monitorizados?
RN con clínica sugerente convulsiones
RN con antecedentes de evento hipóxico- isquémica
RN con EHI moderada severa
Rn en hipotermia (especialmente en recalentamiento)
RN con Neuroimagen alterada
RNPT de extremo bajo peso (<1000)
Tratamiento: Generalidades
El cerebro del RN es mas propenso a las crisis
Crisis prolongadas y recurrentes perjudican el cerebro
en desarrollo
Retraso de perdida neuronal
Disminución neurogenesis
Reorganización sináptica
Cambios en la plasticidad del hipocampo
Disminución densidad dendritas en neuronas

Patel, 2011: recognition and management

of neonatal seizurez, paediatrics and Child
health
Tratamiento
General:
vía venosa, estabilización funciones vitales, metabólicas,
iniciar terapia especifica si corresponde (SG, ATB, etc..)
No requiere eeg para iniciarse
Especifica anticonvulsiva:
No hay estudios con suficiente # pacientes sobre una
superioridad absoluta de 1 droga sobre otra
La terapia + usada  fenobarbital
Balancear beneficios vs efectos adversos/riesgos
Tratamiento – drogas AC
Fenobarbital sódico: (primera línea)
Agonista GABA
carga 20 mg/k/dosis en 10 minutos.
Si persisten convulsiones repetir a los 15 minutos
Mantención 3-5 mg/k/d, fraccionado cada 12 o 24 horas
Controla con éxito 50% crisis eléctricas
Larga vida media (2-4 días), penetra BHE
Mantención en RNPT < 28 semanas mas errática,
requiere niveles
Tratamiento – drogas AC
Fenitoína:
Reduce conductancia eléctrica neuronal mediante
estabilización canales de sodio
Carga 20 mg/k/dosis, lento 20-30 minutos (depresión
cardiaca)
Dosis mantención 5 mg/k/d (ev.)  oral no por errática
Combinación FB + FNT control convulsión 65-
70%
Tratamiento – drogas AC
Levetiracetam
Cada vez mas usado pro su efectividad.
No se han descrito efectos adversos
Mecanismo desconocido
No requiere medición niveles plasmáticos
Puede ser usado como monoterapia mantención
Carga 50 mg/k, mantención 10-40 mg/k/día fraccionado
c/12 horas
Tratamiento – drogas AC
lidocaína
Bloquea la entrada de Na a la neurona
Opción de segunda línea (Suecia). Yugula convulsiones
70-92%
Dosis 2 mg/k carga 30 minutos, luego 6 mg/k/h por 12
horas.
 Disminuir dosis en 2 mg/k/h según respuesta c/12 horas hasta
suspender
Efectos adversos: arritmias (4-8% puede tener arritmia
durante BIC), hipotensión
No indicarla si se ha recibido Fenitoína
Tratamiento – drogas AC
benzodiacepinas
Agonistas GABA
Clonazepam: dosis 0,01 mg/k (vida media 24-48 horas)
Midazolam: bolo 0,1 -0,2 mg/k y luego infusión continua 0,05-0,4
mg/k/hora.
 Si responde mantener 24 horas y disminuir lentamente
 Puede producir Mioclonías

 Vida media 6 horas

Lorazepam: dosis 0,05-0,1 mg/k.

 efecto inicio a los 2-3 min
 Duración efecto 6-24 horas

Piridoxina:
100 mg por 3 días. Si hay respuesta  mantener
Otras terapias
Topiramato
Antagonista glutamato mediante bloqueo receptor
AMPA y bloqueador canal Na
Se ha utilizado con éxito en RNT en hipotermia
Bumetanida
Diurético asa 40x mas potente que furosemida.
Disminuye la concentración intracelular de cloro 
disminuye acción depolarizante de GABA
Otras terapias
Acido valproico
En convulsiones intratables
Riesgo hiperamonemia/hepatotoxicidad limitan en RN
carbamazepina
Eficaz en control convulsiones
Absorción oral es muy errática en RNPT
Piridoxina:
Sospecha en crisis clónicas multifocales resistentes tratamiento
50- 100 mg ev bajo monitorización EEG
Si hay respuesta  mantener
Acido folínico:
Leucovorina 2,5 mg/ev
Si no responde a piridoxina
tratamiento
Xenón?
Gas monoatómico, altamente soluble
Inhibición no competitiva de NMDA,
efecto anti apoptótico y neuroprotector
 Estudio en RNT asfixiados con EHI en hipotermia + aEEG:
convulsiones cesan durante la administración, reaparecen tras
suspensión
Duración tratamiento
No hay consenso sobre duración una vez que crisis han
cedido
Medicamentos AC tienen efectos adversos, pero
además en animales favorecen apoptosis neuronal
Riesgo recurrencia:
<10% lactantes con EEG normal
> 50% con examen neurológico anormal y/o EEG con
actividad de base anormal
Pronostico
• Mortalidad CNN ha disminuido
• Trastorno en neurodesarrollo 10-20% de los
niños con CNN
Status Epiléptico Neonatal
SEN
Emergencia neurológica
Definido en pediatría/medicina como crisis epiléptica
que dure mas de 30 minutos o varias crisis sin que haya
recuperación completa de conciencia
En neo  no tan clara definición
La mayoría de las crisis en RN duran < 5 min
Por clínica no puedo asegurar que entre crisis el RNPT
vuelva a “normal” (crisis sutiles, etc.)
El RNPT si bien al parecer resiste convulsiones mejor, el
efecto multi sistémico no siempre es así
SEN
Otras definiciones: mas del 50% de un determinado
tiempo de observación, 5 minutos, 10 minutos.
En HCSBA: usa definición operativa de crisis única o
varias de mas de 5 min de duración sin recuperación
entre ellas
Incidencia:
20/100,000 habitantes
Distribución bimodal, tasas mas altas el 1er año y >60 años
En neo desconocida  subdiagnosticado? aEEG, video
EEG
SEN
Causas:
 febril, idiopática, infecciosa, errores innatos metabolismo,
tóxicos, abuso sustancias, tumores cerebrales, trauma,
enfermedades cerebro vascular, hipoxia/anoxia
 Además en pacientes con pacientes epilepsia y tratamientos
crónicos que suspenden bruscamente terapia.
 Sin causa 10-30%
SEN
tratamiento:
 febril, idiopática, infecciosa, errores innatos metabolismo,
tóxicos, abuso sustancias, tumores cerebrales, trauma,
enfermedades cerebro vascular, hipoxia/anoxia
 Además en pacientes con pacientes epilepsia y tratamientos
crónicos que suspenden bruscamente terapia.
 Sin causa 10-30%
SEN
Tratamiento:

3°
SEN

1°
Microcefalia y
Lisencefalia
Introducción
Las malformaciones cerebrales son una causa
significativa de morbilidad neurológica en niños
Abarcan numerosos trastornos  difícil clasificarlos.
Clasificación actual basada en etapa de desarrollo
cerebral
1. Trastorno proliferación celular (microcefalia)
2. Trastorno migración celular (Lisencefalia)
3. Trastorno organización cortical
Microcefalia
Descrita por Giacomini en 1885
Condición en la que el cerebro no logra un crecimiento
normal (mas una observación clínica que diagnostico)
Definición:
Microcefalia menor a – 3 DE (ajustado por edad/sexo)
Discapacidad intelectual grado variable
Ausencia de otro trastorno neurológico o de crecimiento
Microcefalia
Clásicamente se presenta al momento de nacimiento
Puede llegar a ser cc -12 DE
Epilepsia es poco común (pero se ha reportado y no es
criterio de exclusión)
Tiene patrón herencia autosómica recesivo, en la
ultimas décadas se ha comprendido mas 
heterogenicidad genética
Microcefalia
Se han descrito 8 (al menos) loci con esta condición
llamados MCPH1 (o microcefalina) hasta 8
Y se han descrito 5 genes asociados: MCPH1,
CDK5RAP2, ASPM, CENPJ Y STILL
No hay clara correlación genotipo-fenotipo, por lo que
la clínica de un especifico caso no es posible saber cual
gen esta predominando
Radiológicamente la estructura cerebral esta
generalmente conservada, pero con simplificación del
patrón de giro en pacientes con ASPM y MCPH1
Microcefalia
Se han descrito además heterotopias nodulares peri
ventriculares en familias con MCPH1, aunque no es
exclusivo para MCPH1
ASPM (MCPH5) es la causa mas común de microcefalia.
Reportado en 40% de casos con origen pakistaní, árabe o
europeo
Mas de 50 mutaciones ASPM descritas
Existen otras mutaciones independientes descritas para
otros genes de microcefalia, pero su espectro clínico esta
menos definido
Microcefalia
Los genes descritos en microcefalia participan en división
celular y regulación de ciclo celular
ASPM, CDK5RAP2, CENPJ Y STILL  codifican proteínas
centrosoma
ASPM
homologo para gen Drosophila asp (huso anormal): proteína
mantención integridad centrosoma y huso mitótico (modelo
animal)
Además es importante en la mantención de la orientación en el
plano de división celular en progenitores neurales  depleción
precoz de células progenitoras  insuf neurona (microcefalia)
Microcefalia
CDK5RAP2: también participa en mantención de
cohesión de centrosoma
MCPH1 esta implicada en la reparación de ADN y
condensación de cromosomas
Parcialmente tiene la misma vía de señal que ATR
(ataxia-telangectasia-RAD3 relacionado), el cual esta
mutado en algunos Síndrome Sequel (microcefalia, talla
baja y dismorfias faciales)
Función en localización y división de centrosoma
¿rol en factores de crecimiento/división cerebral?
Lisencefalia
Grupo de trastornos caracterizados por una corteza
anormalmente liso
Dividido en 2 categorías: clásica (tipo 1), y empedrado (tipo 2)
Empedrado: defecto bioquímico O-glicosilacion de α-
dextroglicano
Compromete integridad de superficie pial  sobre migración de
neuronas corticales a través de superficie pial
Estas heterotopias forman nódulos “empedrados” en la
superficie cerebral
Otros “empedrados” en Walker-Warburg, síndrome musculo-
ojo, distrofia muscular Fukuyama
Lisencefalia
En Lisencefalia clásica, la integridad de la superficie
pial esta intacta, pero la corteza cerebral esta
anormalmente engrosada
Y la estructura de 6 capas severamente comprometida
El primer gen identificado fue LIS1: localizado en
cromosoma 17p13.3.
dos entidades clínicas asociadas: síndrome Miller
Dieker y secuencia Lisencefalia aislada
SMD: dismorfia facial
(frente prominente,
hueco bitemporal, nariz
corta con narinas hacia
arriba, labio superior
prominente, comisuras
delgadas, maxilar
pequeño)
ILS: solo Lisencefalia,
sin características de
SMD
Lisencefalia
ILS  deleción pequeña o mutación LIS1.
MDS + grande: involucra LIS1 y 40 genes vecinos
La mayor parte son mutaciones de novo (baja
recurrencia)
Pero se han descrito casos con translocaciones
balanceadas (familias)
DCX (doblecortina): gen ubicado en cromosoma X
Causa Lisencefalia en hombres (hemicigotos), en mujeres
casos mas leves (bandas heterotopias subcorticales)
LIS1 y DCX  ¾ de los casos de ILS
Lisencefalia
TUBA1A: gen que se encuentra mutado en pacientes con
Lisencefalia clásica (4% casos)
Microcefalia congénita, diplejía espástica o cuadriplejia,
discapacidad intelectual.
Existen casos mas leves  compromiso lenguaje, logran
marcha
Son mutaciones habitualmente de novo, pero su patrón de
herencia es de autosómico domínate
Otros genes: RELN, VLDLR y ARX: “variantes de
Lisencefalia”: no comparten características rx con LIS1,
DCX, TUBA1A
Lisencefalia
Funciones gen Lisencefalia: relacionado
estrechamente con micro túbulos
Proteínas LIS1 interactúa con dineina y en conjunto con
NDEL regula el motor micro túbulo
Proteínas DCX: une micro túbulos y estabiliza
polimerización
Proteínas TUBA1A: componente estructural de micro
túbulos (isoforma α-tubulina)
Lisencefalia
Otros:
RELN: proteína secretada por células Cajal-retzius en la
capa 1 de la corteza cerebral. Inhibe migración neuronal
(señal stop)
VLDLR: actúa como receptor (junto con receptor 2
apolipotroteina E) para proteína RELN
 Clasificación malformaciones
de desarrollo cortical (2012)
Malformaciones IA microcefalia
secundaria a IB megalencefalia
Grupo
anormalidades prolif IC disgenesia cortical y prolif
I sin neoplasia
o apoptosis neuronal
y glial ID disg cortical y prolf c/ neo

IIA heterotopia
Malformaciones IIB Lisencefalia
Grupo IIC heterotopia subcortical y
debido a migración
II displasia sub lobar
neuronal anormal
IID empedrado

IIA polimicrogiria y
Malformaciones esquicencefalia
Grupo secundarias a IIC displasias subcortical
III desarrollo post IIID microcefalia post
migración anormal migración
referencias