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Hallmarks of Cancer: The Next

Generation
Douglas Hanahan1,2,* and Robert A. Weinberg3,*
1The Swiss Institute for Experimental Cancer Research (ISREC), School of Life
Sciences, EPFL, Lausanne CH-1015, Switzerland
2The Department of Biochemistry & Biophysics, UCSF, San Francisco, CA 94158,
USA
3Whitehead Institute for Biomedical Research, Ludwig/MIT Center for Molecular
Oncology, and MIT Department of Biology, Cambridge,
MA 02142, USA

Dra. Melissa Delgado Aradillas


ONCOLOGÍA MÉDICA
Bases moleculares del cáncer

• La evolución de una célula normal a una célula metastásica requiere


múltiples cambios epigenéticos y genéticos.
Oncogenes

• Definición
• Proto-oncogenes: genes responsables de la codificación de proteínas nucleares, citoplasmáticas y
de membrana implicados en la regulación de la proliferación y/o diferenciación celular
(homeostasis celular).
• Oncogenes: son proto-oncogenes mutados que participan en cascadas de señalización inducen
constitutivamente división celular, induciendo cáncer.
• Función oncogénica
• Los oncogenes afectan la regulación del ciclo celular, en las vías implicadas en diferenciación,
apoptosis o estimulación del ciclo celular.

• Genes supresores de tumores:


• Genes que reducen la probabilidad de que una célula se transforme en una célula cancerígena,
inhibiendo la proliferación celular
• Una mutación o una deleción de GST confiere pérdida de función.
• P53, Rb

• Mecanismos de acción de GST:


• Inhibiendo la progresión de las células a través del ciclo celular.
• Haciendo que las células entren en apoptosis.
• Manteniendo la estabilidad del genoma (replicación, reparación y segregación).
Hallmarks of Cancer: The next Generation
• Mantenimiento de la señalización de proliferación

• Evasión de los supresores de proliferación

• Resistencia a la muerte celular


Inflamación
• Inmoratlidad replicativa

• Inducción de la angiogénesis
Microambiente Inestabilidad
• Activación de la invasión y metástasis Tumoral del Genoma

• Reprogramación de la energía del metabolismo


• Evasión de la inmunidad
Capacidades adquiridas del cáncer
1. Mantenimiento de la señalización de
proliferación

Las células cancerígenas adquieren la capacidad de mantener las


señales de proliferación:

• Producción de ligandos a factores de crecimiento por sí mismas, a las que


responden con la formación de receptores, resultando en una estimulación
autócrina.

• Pueden mandar señales para estimular las células normales en el estroma


asociado a tumor, el cual recíprocamente le suple a las células cancerígenas
con factores de crecimiento.

• Elevan el número de proteínas receptoras expuestas en la superficie de la


célula cancerígena.

• Puede haber una activación de las vías de señalización de los receptores de


factores de crecimiento de manera independiente, obviando la necesidad de
que sean estimuladas por la activación mediante un ligando.
1. Mantenimiento de la señalización de
proliferación

• Mutaciones somáticas activan de manera adicional vías negativas para la


apoptosis
• Mutaciones en las subunidades catalíticas de la PI3 Kinasa se han encontrado en
una gran variedad de tumores
• 40% de los melanomas en humanos se han encontrado con mutaciones que
afectan la proteína B-Raf

• Mutaciones en el Feedback-Negativo que atenúan las señales de


proliferación
• Las mutaciones de los genes que codifican la oncoproteína ras comprometen la
actividad de la Ras GTpAsa, la cual opera con un mecanismo de feedback
intrínseco negativo que se asegura que las señales de proliferación transmitidas
sean transitorias.
• Otros ejemplos: mTOR, PTEN fosfatasa

• Excesiva señalización proliferativa puede desencadenar la sescenecencia


celular
• Oncoproteínas como RAS, MYC y RAF, pueden proocar contrarespuesta celular,
específicamente la senescencia celular inducida por la enzima B-galactosidasa.
2. Evasión de los supresores de proliferación

• Genes supresores de tumores


• RB (asociado a retinoblastoma)
• Integra información intracelular y extracelular, y decide si una célula puede proceder o no en el ciclo
de crecimiento y división celular
• Su defecto, permite la proliferación celular persistente
• Sus señales inhibitorias se producen la mayoría “fuera de la célula”

• P53
• Capta el estrés y anormalidades del interior celular
• Si el daño en el genoma es excesivo, o si los niveles de nucleótidos, señales promotoras de
crecimiento, glucosa y oxígeno son subóptimos, la TP53 puede detener la progresión celular hasta
que estas circunstancias se normalicen.
• Si el daño es irreparable, puede desencadenar la apoptosis.

• Mecanismos de inhibición por contacto y su evasión


• “Inhibición por contacot” puede ser abolida en varios tipos de cáncer
• Uno de los mecanismos involucrados es el gen ST NF2, implicado como gen supresor de tumor,
porque su pérdida conlleva a la neurofibromatosis
• La proteína epitelial LKB1 organiza la estructura epitelial e integridad del tejido, y su pérdida implica
que se pierda la integridad epitelial y las células epiteliales se vuelven susceptibles a transformación
inducida por el oncogen Myc.

• Corrupción de la vía TGF-B e IFN que tienen actividad antiproliferativa.


3. Resistencia a la muerte celular

• Mecanismos de estrés que inducen la apoptosis:


• Elevados niveles de señalización de oncogenes (como la oncoproteína Myc)
• Daño al DNA asociado a proliferación

• Dos circuitos reguladores:


• Extrínseco: El que recibe señales extracelulares: Ligando Fas/Receptor Fas,
• Programa intrínseco
• Ambos activan proteasas (caspasas 8 y 9)  incia cascada de proteólisis  fase de
apoptosis  la célula es desamblada y consumida

• Biomoléculas reguladoras de la apoptosis:


• 1)Inhibidoras: Bcl2, NIAP, XIAP, Survivina.
• 2)Activadoras: TNF, Fas, Caspasas, Apaf-1, BAX, BAK
• 3)Acción de p53: regula a nivel de Bcl2, de TNF, de Fas, y la expresión de las
las proteínas NOXA, y BH3afectando al potencial de membrana mitocondrial.
3. Resistencia a la muerte celular

• Condiciones celulares que evaden la apoptosis:


• Pèrdida del p53
• Aumentando la expresión de Bcl-2, Bcl-X, o señales de supervivencia como el IgF-
1/2
• Disminuyendo la producción de factores proapoptóticos como Bax, Bim, Puma,
• Acortando la vía de apoptosis inducida por ligandos extrínsecos

• La autofagia media la supervivencia celular y la muerte


• Puede ser inducida cuando hay deficiencia nutricional de la célula
• Permite a la célula que “rompa” los organelos celulares, permitiendo que los
catabolitos resultantes sean reciclados, y usados para la biosíntesis y energía
• La señalización PI3-kinasa, AKT y mTOR promueven la apoptosis, pero inhiben la
autofagia
• La proteína Beclin-1 es necesaria para la autofagia
• Las proteínas BH3 (Bid, Puma, Bad, etc.) pueden inducir apoptosis y/o autofagia
dependiendo de el estado fisiológico de la célula
• Paradójicamente, la RT y algunos citotóxicos, promueven la autofagia, impidiendo
las acciones de muerte celular, y “protegiendo” las células neoplásicas…
3. Resistencia a la muerte celular
3. Resistencia a la muerte celular

• La necrosis tiene un potencial pro inflamatorio y potencial promotor


de tumor
• La necrosis celular está bajo control genético en algunas circunstancias
• Libera algunas circunstancias proinflamatorias en el tejido circundante
• IL- 1 alfa estimula a las células a que proliferen, con el potencial de facilitar la progresión
de las células neoplásicas
• Las células necróticas pueden reclutar células inflamatorias del sistema
inmune
• Esto aumenta la angiogénesis, proliferación de células neoplásicas, y la invasividad.
• Libera
4. Inmortalidad Replicativa

• Hay dos barreras para la proliferación


• Senescencia celular: un estado reversible no proliferativo de la célula, en el que se mantiene
viable,
• Crisis celular: implica la muerte de la célula

• Ciclos repetidos de división celular  senescencia celular  crisis celular

• En algunas ocasiones las células emergen de una población celular en “crisis”, y


exhiben un potencial de replicación ilimitado: INMORTALIZACIÓN

• Los telómeros, protegen los cromosomas, y están involucrados en la capacidad


de las células para proliferar ilimitadamente.
• Se acortan progresivamente en las células no inmortalizadas
• Su “longitud” indica cuantas generaciones de células puede procrear

• La telomerasa es una enzima, que agrega telómeros a los extremos del DNA
telomérico:
• Se expresa en el 90% de las células inmortalizadas
• Se correlaciona con la resistencia para senescencia celular y crisis/apoptosis.
4. Inmortalidad Replicativa

• La senescencia celular
• Cuando es inducida por una señalización excesiva o no balanceada de los
oncogenes, se convierte en un mecanismo protector de la neoplasia
• Barrera protectora para la expansión neoplásica, que puede ser
desencadenada por anormalidades asociadas a la proliferación, incluyendo:
• Altos niveles de señalización oncogénica
• Acortamiento subcrítico de los telómeros

• La activación tardía de la telomerasa, puede tanto limitar como


fomentar la progresión neoplásica
• El desarrollo de algunas neoplasias, puede ser abortada por la falta de
telomerasa, mucho antes de que se conviertan en neoplasias macroscópicas
• Pero también la adquisición tardía de la telomerasa, sirve para generar
mutaciones promotoras de tumor,
• La activación subsecuente, estabiliza el genoma mutado, y confiere la
capacidad replicativa ilimitada
4. Inmortalidad Replicativa

• La senescencia celular
• Cuando es inducida por una señalización excesiva o no balanceada de los oncogenes, se convierte
en un mecanismo protector de la neoplasia
• Barrera protectora para la expansión neoplásica, que puede ser desencadenada por anormalidades
asociadas a la proliferación, incluyendo:
• Altos niveles de señalización oncogénica
• Acortamiento subcrítico de los telómeros

• La activación tardía de la telomerasa, puede tanto limitar como fomentar la progresión


neoplásica
• El desarrollo de algunas neoplasias, puede ser abortada por la falta de telomerasa, mucho antes de
que se conviertan en neoplasias macroscópicas
• Pero también la adquisición tardía de la telomerasa, sirve para generar mutaciones promotoras de
tumor,
• La activación subsecuente, estabiliza el genoma mutado, y confiere la capacidad replicativa
ilimitada

• Nuevas funciones de la telomerasa


• Su subunidad proteica TERT tiene la habilidad de amplificar la señalización en la vía Wnt, como
cofactor, y sus efectos incluyen:
• Aumento de la proliferación celular, y/o resistencia a la apoptosis
• Involucra en la reparación del DNA dañado,
• Función de RNA polimerasa, dependiente de RNA
5. Induciendo la Angiogénesis

• El “switch” de la angiogénesis se activa y permanece activado,


haciendo que la vasculatura normal quiescente, se expanda, y siga
formando nuevos vasos, para mantener el crecimiento neoplásico.

• Inductor de la angiogénesis: VEGF-A


• Inhibidor de la angiogénesis: Trombospondina- 1

• VEFG-A:
• Codifica ligandos que se involucran en el crecimiento de vasos celulares
• Se encarga de la supervivencia homeostática de las células endoteliales
• La expresión de los genes VEFG está condicionada por:
• Hipoxia
• Señalización de oncogenes: en algunos tumores oncogenes dominantes como Ras y
Myc, pueden regular la expresión de factores angiogénicos,
5. Induciendo la Angiogénesis
5. Induciendo la Angiogénesis

• Inhibidores endógenos de la angiogénesis son barreras tumorales


• Sirven como moduladores fisiológicos que modulan la respuesta angiogènica
transitoria en la remodelación de tejido, y son una barrera intrínseca para la
inducción y persistencia de la angiogénesis en tumores.
• TSP-1
• Angiostatina
• Endostatina

• Pericitios son importantes componentes de la vasculatura


• Los tumores asociados a vasculatura, carecen de éstas células

• Varias células de la médula ósea contribuyen a la angiogénesis


• Células progenitoras vasculares  migran a las lesiones neoplásicas  se
intercalan en la neovasculatura como pericitos o células endoteliales.
6. Invasión y Metástasis

• Proceso de diseminación de las células cancerosas del tumor primario a través del
torrente sanguíneo hasta otro tejido formando un tumor secundario.

• Requisitos previos:
• 1)Proceso angiogénico completo
• 2)Adquisición del fenotipo invasivo

• Fases de la metástasis:
• 1)Intravasación (capilares torrente sanguíneo).
• 2)Tránsito vía linfática o sanguínea
• 3)Interacción de las moléculas de superficie de la célula tumoral con las del endotelio.
• 4)Extravasación
• 5)Formación de micrometástasis
• 6)Formación del microambiente tumoral
• 7)Colonización completa.
6. Invasión y Metástasis
Características emergentes de las células
neoplásicas
Vías de señalización que operan dentro de las
células tumorales
Interacciones en las vías de señalización