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Cyrillo Cavalheiro Filho

Departamento de Hemostasia e Trombose


Instituto do Coração – Hospital das Clinicas
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo
Professor Colaborador Médico da FMUSP – Hematologia e Hemoterapia
Coordenador das Sub-Comissão de Prevenção de Tromboembolismo
Venoso – InCor HCFMUSP

cyrillo.filho@incor.usp.br

InCor – HCFMUSP
Cyrillo Cavalheiro Filho
• Conflito de interesses
Palestrante: Aulas Remuneradas
SANOFI
Bayer Schering Pharma

Ex - Advisory Board
SANOFI - Clexane
Bayer Schering Pharma – Xarelto
Pfizer – Eliquis
Bristol-Myers Squib - Eliquis

InCor – HCFMUSP
Cyrillo Cavalheiro Filho
Anticoagulante
em
Cirurgia Cardíaca
A procura de um novo anticoagulante
Histórico - Anticoagulantes

•Pesquisadores da Universidade de Wisconsin: Dicumarol


•1941 – Primeira Patente

•WARFarina (1946 – Wisconsin Alumni Research Foundation)


•Homenagem
Histórico - Anticoagulantes

Presidente dos EUA :


Dwight Eisenhower

24 de setembro de 1955 – IAM


Warfarina: 35 mg/semana

08 de junho de 1956
Obstrução Intestinal – Cirurgia / Transfusões

25 de novembro de 1957 – AVCI transitório


Warfarina
Mecanismo de Ação e Farmacogenicidade

• Inibidor da Carboxiliação-Gamma (Fatores II, VII, IX,X, prot C e S)


• Fatores biologicamente inativos
• Fase pró-coagulante
• Meia-Vida dos Fatores de Coagulação (Efeito Pró-Trombótico):
Fator II: 60 horas
Fator VII: 6 horas
Fator IX: 24 horas
Fator X: 40 horas
Proteína S:30 horas
Proteína C: 6 a 7 horas

Farred, J et al. Annu. Ver. Pharmacoll. Toxicol. 2012. 52: 79-99.


Fase Pró-Trombótica da Warfarina

http://www.your-
Fase Pró-Trombótica da Warfarina

http://www.angiologist.com/warfarin-skin-
Fase Pró-Trombótica da Warfarina

Roberto Abi Rached – InCor


Fase Pró-Trombótica da Warfarina

Roberto Abi Rached – InCor


Sangramentos em Cirurgias Cardíacas
Sangramentos em Cirurgias Cardíacas
• Fibrinólise
• Ativação Inflamatória
• Consumo de Fatores da Coagulação
• Diluição
• Hipotermia
• Fatores Cirúrgicos
• Medicamentos
Managing clotting: a North American perspective. Sniecinski, R.; Karkouti, K.; Levy, J. H. Curr Opin Anesthesiol 2012, 25: 74-79
Sangramento : Medicamentos
• Heparina (HNF e NBPM)
• Protamina
• Aspirina
• AINH
• Clopidogrel
• Gingko-Biloba
• Warfarina
Sangramento : Medicamentos
• Heparina (HNF e NBPM)
• Protamina
• Aspirina
• AINH
• Clopidogrel
• Gingko-Biloba
• Warfarina
Atuais “Antigos” Anticoagulantes
Warfarina

• Estreita faixa terapêutica

• Interação com Alimentos e Medicamentos

• Frequente Monitorização

• Resposta interindividual

• Associados a severos efeitos adversos

Farred, J et al. Annu. Ver. Pharmacoll. Toxicol. 2012. 52: 79-99.


Interação com Medicamentos, Condições Clínicas e Alimentos
• Medicamentos
Potencializa: Metronidazol, Cefalosporinas, Fluoconazol, Quinidinas,
Amiodarona, Salicilatos, Alopurinol, etc..
Inibem: Rifampicina, Contraceptivos Orais, Barbiturato, etc.

• Condições Clínicas
Potencializa: Hipertiroidismo, Diarreia, Doença Hepática, Neoplasias
Inibe: Hipotireoidismo, Dislipidemias

• Alimentos/Bebidas
Pontecializa: Álcool
Inibem: Folhas Verdes (Espinafre, Mostardas, Brócolis, etc.), Chá Verde

Farred, J et al. Annu. Ver. Pharmacoll. Toxicol. 2012. 52: 79-99.


Visão geral da interação entre Warfarina e 29 genes e da biotransformação de Warfarina e Vitamina K
Situações Especiais:
Anticoagulação Oral no Idoso

• Taxa hemorrágica - geral:


– > 75 anos: 5,1%/ano
– Jovens: < 1,0%/ano
• Pacientes (> 65 anos) apresentam maior dificuldade de manter o valor de
RNI na faixa terapêutica desejada:
– Fragilidade capilar e outros fatores predisponentes ao sangramento ??
– INR elevado:
• Oscilação na dieta
• Interação medicamentosa
• Agravos clínicos mais frequentes / Traumas / M. Alzheimer
• Fracionamento de medicamentos
• Maior dificuldade na adesão adequada ao tratamento
• Taxa hemorrágica – adequadamente / excessivamente anticoagulados
• Recomendação:
– Acompanhamento rigoroso dos fatores complicadores
– Controle do INR em intervalos menores

Pengo V, et al. Thromb Haemost 2001; 85:418-422.


Yousef ZR, et al. Heart 2004; 90: 1259-62.
Pautas E, et al. Drugs Aging 2006; 23: 13-25.
Fracionamento Irreal
Fracionamento Irreal

Para Sr ...........................

Uso interno

Warfarina 5 mg cps

Tomar 1/8 comprimido às 3ª e 5 ª feiras,


e 3/4 comprimido nos restantes dias da semana, Via
Oral.

Dr .......................................

Imagem: http://interrogacaonumalampada.wordpress.com/about/
INR at the Time of Stroke or Bleeding
Efficacy and Safety of Warfarin

20

15 Ischemic Stroke Intracranial bleeding


Odds Ratio

10

1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0

International Normalized Ratio

Fang MC, et al. Ann Intern Med 2004; 141:745.


Hylek EM, et al. N Engl J Med 1996; 335:540.
Associação de Agentes Antitrombóticos e Risco de Sangramentos

• Princípio: PCI + Stent


– AVK VS AAS+Clopidogrel
• PCI + Stent em paciente com indicação de AVK *:
– AAS + Clopidogrel: 1,8%
– AAS + Coumadin: 6,5%
– Varfarina + AAS + Clopidogrel: 6/65 (9,2%)
• Sangramento  transfusão: 2/65 (3,1%)
• Paciente inespecífico:
– AAS isolado: 0,7%/ano **
– Varfarina isolado: 1,3%/ano **
– AAS + Varfarina : 1,4%/ano **
– Clopidogrel + Varfarina ~ Varfanina isolada ****
• Conclusão: associação de 3 agentes   risco hemorrágico */***

* Orford JL, et al. Am Heart J 2004;147:463–7


** 7o Guidelines CHEST 2004; S 126
*** Buresly K, et al. Arch Intern Med. 2005;165:784-
789
**** Lidell C, et al. Thromb Haemost 2003; 89: 842-6
Warfarin: Vantagens

1. INR acesso aos níveis de anticoagulação


2. Disponíveis múltiplos antídotos
3. Omissão por um ou dois dias usualmente não causa problemas
clínicos significativos
4. Introduzido em 1954. Ela “tem resistido ao teste do tempo”
5. Não é hepatotóxico
6. Capacidade de manter INR alvo está melhorando (Agora > 60%)
7. Point of Care (equipamentos domiciliares para realização do INR)
8. Barato
Emergency Hospitalizations for Adverse Drug
Events in Older Americans (2007 – 2009)

Budnitz, D. S. N Engl J Med 2011;365:2002-12


Emergency Hospitalizations for Adverse Drug
Events in Older Americans (2007 – 2009)

Budnitz, D. S. N Engl J Med 2011;365:2002-12


Emergency Hospitalizations for Adverse Drug
Events in Older Americans (2007 – 2009)

Budnitz, D. S. N Engl J Med 2011;365:2002-12


Emergency Hospitalizations for Adverse Drug
Events in Older Americans (2007 – 2009)

Budnitz, D. S. N Engl J Med 2011;365:2002-12


Emergency Hospitalizations for Adverse Drug
Events in Older Americans (2007 – 2009)

Budnitz, D. S. N Engl J Med 2011;365:2002-12


Emergency Hospitalizations for Adverse Drug
Events in Older Americans (2007 – 2009)

Budnitz, D. S. N Engl J Med 2011;365:2002-12


Emergency Hospitalizations for Adverse Drug
Events in Older Americans (2007 – 2009)

Budnitz, D. S. N Engl J Med 2011;365:2002-12


Emergency Hospitalizations for Adverse Drug
Events in Older Americans (2007 – 2009).

Budnitz, D. S. N Engl J Med 2011;365:2002-12


The Last 70 Years

1993 1998
LMWH Direct thrombin inhibitors

2001
Fondaparinux

1940s
UFH

Apixaban
Edoxaban
1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010
Betrixaban
YM150
1954 2008
Warfarin Dabigatran etexilate
Rivaroxaban
Primeiro “Novo” Anticoagulante Oral

Ximelagatran
FDA Experience with Hepatotoxins “Hy’s Law” with Ximelagatran

Analysis of long-term data showed initial signs of liver injury within the first
30 days for six study subjects who went on to develop severe liver injury, of
which four cases adjudicated as causally related to ximelagatran
Advisory Committee voted that potential benefits of ximelagatran did not
outweigh the risks
10 September 2004

Drug not approved in the US


AstraZeneca submitted an application for marketing authorisation to the EMEA
on 28 December 2005.

The withdrawal of ximelagatran 36-mg film-coated tablets follows AstraZeneca’s


announcement on 14 February 2006 to voluntarily withdraw all marketed
melagatran- and ximelagatran-containing medicinal products because of a new
adverse event report of severe liver injury during longer-term (more than 11 days)
treatment. Abnormal hepatic laboratory values had been previously reported
during short-term treatment. In Europe, melagatran and ximelagatran are
authorised in some Member States through the mutual recognition procedure as
Exanta/Exarta. The approved indication is for the prevention of venous
thromboembolic events (VTE) in patients undergoing elective hip- or knee-
replacement surgery.
Anticoagulante Ideal

Pelo menos tão eficaz quanto a Warfarina

Resposta previsível

Ampla janela terapêutica

Baixa incidência e gravidade de efeitos adversos

Dose fixa oral

Sem necessidade de monitoramento rotineiro da anticoagulação

Baixo potencial de interações alimentares ou medicamentosas

Início e término rápidos do efeito anticoagulante

Custo-benefício favorável

Adaptado do Lip GY et al. EHJ Suppl 2005; 7: E21-5


Novos Anticoagulantes
John W. Eikelboom and Jeffrey I. Weitz. Circulation 2010, 121:1523-1532
Anti-Xa or Anti-IIa: considerações farmacológicas

Anti-Xa Anti-IIa
“Inibe etapas mais precoces “Age na via final e comum da
da coagulação” ativação da coagulação”
Inibe a geração de trombina Inibe a atividade da trombina

Mantém o feedback de Bloqueia o feedback de


ativação ativação
Inibe indiretamente a Inibe diretamente a ativação
ativação plaquetária plaquetária
“Soluções Clínicas” x “Problemas Cirúrgicos”
Reunião 16 de março de 2011

• Antiagregantes Plaquetários
– Prasugrel
– Ticagrelor
– Cangrelor
• Anticoagulantes
– Dabigatrana
– Rivaroxabana
– Apixaban
“Soluções Clínicas” x “Problemas Cirúrgicos”
Reunião 15 de agosto de 2012

• Antiagregantes Plaquetários
– Prasugrel
– Ticagrelor
– Cangrelor
• Anticoagulantes
– Dabigatrana
– Rivaroxabana
– Apixaban
Novos Anticoagulantes
Dabigatrana
Rivaroxabana
Apixaban
Dabigatran Etexilate

• Pradaxa® (Boehringer Ingelheim)


• Pró-droga
– Dabigatran Etexilate)
• Sem atividade farmacológica
– Dabigatran
Dabigatran Etexilate

• Pradaxa ® - Fibrilação Atrial (FDA, EMEA,


ANVISA), Profilaxia de Cirurgia Ortopédica ATQ
e ATJ (EMEA, ANVISA)
• Provas Hemostáticas: prolonga TTPA, TP, TT
• Função renal:
– CrCl > 30 ml/min (dose:150 mg 2 x dia)
– CrCl 15 a 30 ml/min (dose: é 75 mg 2 x dia)
Dabigatran Etexilate

• Farmacodinâmica e Farmacocinética
– Ação específica, potente, competitiva e reversível na
trombina
– Trombina ligada à Fibrina, livre e a Agregação
Plaquetária induzida por Trombina
– Concentração plasmática máxima em 2 horas
– Meia-vida (12 a 17 horas)
– Eliminação por via renal (80%)
– Não é metabolizado pelo Citocromo P450
RE-LY Study

Connolly, S.J. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrilation.
N Engl J Med. 361: 1139 – 1151, 2009.
Mortalidade

• Warfarina ….…………………..4.13% pa
• Dabigatran 110mg ……...…3.75% pa .ns
• Dabigatran 150mg …………3.64% pa .ns

Connolly, S.J. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrilation.
N Engl J Med. 361: 1139 – 1151, 2009.
Infarto do Miocárdio

• Warfarina ………………....0.53 %
• Dabigatrana 110mg ...…0.72 % p= 0.07
• Dabigatrana 150mg ……0.74% p= 0.048

Connolly, S.J. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrilation.
N Engl J Med. 361: 1139 – 1151, 2009.
AVC hemorrágico

• Warfarina …………................. 0.38%


• Dabigatrana 110mg ……….... 0.12%
• Dabigatrana 150mg ……….…. 0.10%

• NNT = 370
• “significante”

Connolly, S.J. et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrilation.
N Engl J Med. 361: 1139 – 1151, 2009.
GI sangramento e desconforto gastrico

• Warfarina ……………....….……. 10.2% pac


• Dabigatrana 110mg ……...…..14.5% pac
• Dabigatrana 150mg …………..15.5% pac
Rivaroxabana

• Xarelto ® - Fibrilação Atrial (FDA, EMEA,


ANVISA), TEV (EMEA, ANVISA), ATQ e ATJ
(FDA, EMEA, ANVISA)

– Bayer HealthCare AG
– Johnson & Johnson Pharmaceutical Research &
Development
Rivaroxabana
• Farmacodinâmica e Farmacocinética
– Inibidor direto e seletivo do Fator Xa
– Uma molécula de F Xa é capaz de gerar mais de 1000
moléculas de trombina
– Prolonga TP, TTPa
– Concentração máxima após 2 a 4 horas da ingestão
– Eliminação 2/3 (50 % - Renal e 50% fecal) 1/3 (Renal)
– Metabolizada por meio de CYP 3AP, CYP (Fígado)
– Meia-vida (Jovens : 5 a 9 horas) (Idosos: 11 a 13 horas)
ROCKET AF – Desenho
Fatores de Risco
•AVC, AIT ou embolia
Fibrilação Atrial sistêmica prévia
ou
• ICC
(não valvular) • HAS
≥ 2 FR
•Idade  75
• Diabetes

Randomizado
Duplo-Cego
Rivaroxabana Double dummy Warfarina
Event driven
20 mg 1 vez ao dia INR target: 2.5
(15 mg 1 vez ao dia (entre 2.0–3.0 )
para CrCl 30–49 ml/min)

Monitorizacão Mensal
Aderência aos protocolos de diretrizes

Desfecho Primário: AVC ou embolia sistêmica


Principais critérios de inclusão e exclusão

Inclusão Exclusão
≥ 18 anos com FA documentada
+
• Doença valvular
Farores de risco para AVC • FA transitória decorrente de
causa reversível
§
• Risco hemorrágico alto
• AVC, AIT ou ES prévia • Cardioversão planejada
ou
• ≥ dos seguintes FR
• ICC ou FE do VE ≤ 35%
• DM
• Idade ≥ 75 anos
• HAS
Primary Efficacy Outcome
Stroke and non-CNS Embolism
6
Rivaroxaban Warfarin
5 Warfarin
Event
1.71 2.16
Rate
Cumulative event rate (%)

3
Rivaroxaban

2 HR (95% CI): 0.79 (0.66, 0.96)


P-value Non-Inferiority: <0.001
1

0
0 120 240 360 480 600 720 840 960
Days from Randomization
No. at risk:
Rivaroxaban 6958 6211 5786 5468 4406 3407 2472 1496 634
Warfarin 7004 6327 5911 5542 4461 3478 2539 1538 655

Event Rates are per 100 patient-years ROCKET-AF. Study Investigators: Rivavorxan once daily, oral direct factor Xa inhibition compared with
Vitamina K antagonims for prevention of stroke and embolism Trial in atril fibrilation: rationale and design
Based on Protocol Compliant on Treatment Population of the ROCKET AF study. Am Heart 159: 340-7. 2010
ROCKET AF – Segurança -Sangramento

Rivaroxabana Warfarina
(N=7111) (N=7125)
Hazard ratio
Parâmetro n (% per year) n (% per year) (95% CI)
Segurança : Desfecho 1475 (14.9) 1449 (14.5) 1.03 (0.96,1.11)
Primário
Sangramento Maior 395 (3.6) 386 (3.4) 1.04 (0.90,1.20)

Queda Hb (≥2 g/dl) 305 (2.8) 254 (2.3) 1.22 (1.03,1.44)*

Transfusão 183 (1.6) 149 (1.3) 1.25 (1.01,1.55)*

Sangramento clinicamente 1185 (11.8) 1151 (11.4) 1.04 (0.96,1.13)


relevante (non major)

Patel et al. NEJM 2011, August 10th


ROCKET AF – Segurança -Sangramento

Rivaroxabana Warfarina
(N=7111) (N=7125)
Hazard ratio
Parâmetro n (% per year) n (% per year) (95% CI)
Segurança : Desfecho 1475 (14.9) 1449 (14.5) 1.03 (0.96,1.11)
Primário
Sangramento Maior 395 (3.6) 386 (3.4) 1.04 (0.90,1.20)

Queda Hb (≥2 g/dl) 305 (2.8) 254 (2.3) 1.22 (1.03,1.44)*

Transfusão 183 (1.6) 149 (1.3) 1.25 (1.01,1.55)*

Sangramento clinicamente 1185 (11.8) 1151 (11.4) 1.04 (0.96,1.13)


relevante (non major)

Patel et al. NEJM 2011, August 10th


Segurança
Sangramento de orgão crítico

133 (1.2)
Hemorragia intra-craniana *
140
120 91 (0.8)
84 (0.7)
100
90
80
* 80

55 (0.5) 60
70
60 40
50 20
40 0
30
20
10 Sangramento Fatal
0 55 (0.5)
60
*
50

40 27 (0.2)
Rivaroxabana 30

* P < 0,001 20
Varfarina 10

0
SEGURANÇA
Sangramento não maior
Sangramento maior Clinicamente Relevante

1185 (11.8) 1152 (11.4)


450 395 (3.6) 386 (3.4) 1200
400 1100
350 1000
300 900
250 800
200 700
150 600
100 500
Rivaroxabana Varfarina Rivaroxabana Varfarina
Conclusões
Rivaroxabana é administrado uma vez ao dia, dose fixa (20mg/d)
Demonstrou não inferioridade em relação a terapia padrão para
prevenção de AVC ou embolia sistêmica em pacientes com FA
Tratamento se mostrou eficaz em pacientes de alto risco
sendo 87% dos CHADS2 ≥ 3

Frequência semelhante de sangramentos e de eventos adversos


Menos hemorragias intracranianas, sangramentos de órgãos críticos e
menos hemorragias fatais com rivaroxabana
Segurança em pacientes com insuficiência renal moderada
FDA Rejects ACS Indication
for Rivaroxaban (Xarelto)
21 de junho de 2012
Apixaban (BMS 562247)
• Bristol-Myers Squibb e Pfizer
• Inibidor reversível do Fator Xa
• ATJ e ATQ (EMEA, ANVISA)
• Eliminação
– 25% Renal
– 55% Fezes
• Pacientes com doença Renal ou Hepática podem
ser tratados?
Harbrecht, H.Old and new anticoagulants. Hämostaseologie, 31: 21-27, 2011

Eriksson, B. I. et al. Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral direct thrombin and Factor X a inhibitors in development.
Clin Phramacokint 48(1), 2009
Apixaban versus Warfarin in Patients with
Atrial Fibrillation
Results of the ARISTOTLE Trial

Presented on behalf of the ARISTOTLE Investigators and Committees

Sponsored by Bristol-Myers Squibb and Pfizer


Atrial Fibrillation with at Least One Additional Risk
Factor for Stroke
Inclusion risk factors Randomize Major exclusion criteria
 Age ≥ 75 years double blind,  Mechanical prosthetic valve
 Prior stroke, TIA, or SE  Severe renal insufficiency
 HF or LVEF ≤ 40%
double dummy  Need for aspirin plus
 Diabetes mellitus (n = 18,201) thienopyridine
 Hypertension

Apixaban 5 mg oral twice daily Warfarin


(2.5 mg BID in selected patients) (target INR 2-3)

Warfarin/warfarin placebo adjusted by INR/sham INR


based on encrypted point-of-care testing device

Primary outcome: stroke or systemic embolism


Hierarchical testing: non-inferiority for primary outcome, superiority for primary outcome,
major bleeding, death
Primary Outcome
Stroke (ischemic or hemorrhagic) or systemic embolism

P (non-inferiority)<0.001
21% RRR

Apixaban 212 patients, 1.27% per year


Warfarin 265 patients, 1.60% per year
HR 0.79 (95% CI, 0.66–0.95); P (superiority)=0.011

No. at Risk
Apixaban 9120 8726 8440 6051 3464 1754
Warfarin 9081 8620 8301 5972 3405 1768
Efficacy Outcomes
Apixaban Warfarin
(N=9120) (N=9081)
Outcome HR (95% CI) P Value
Event Rate Event Rate
(%/yr) (%/yr)
Stroke or systemic embolism* 1.27 1.60 0.79 (0.66, 0.95) 0.011
Stroke 1.19 1.51 0.79 (0.65, 0.95) 0.012
Ischemic or uncertain 0.97 1.05 0.92 (0.74, 1.13) 0.42
Hemorrhagic 0.24 0.47 0.51 (0.35, 0.75) <0.001
Systemic embolism (SE) 0.09 0.10 0.87 (0.44, 1.75) 0.70
All-cause death* 3.52 3.94 0.89 (0.80, 0.998) 0.047
Stroke, SE, or all-cause death 4.49 5.04 0.89 (0.81, 0.98) 0.019
Myocardial infarction 0.53 0.61 0.88 (0.66, 1.17) 0.37

* Part of sequential testing sequence preserving the overall type I error


Major Bleeding
ISTH definition

31% RRR

Apixaban 327 patients, 2.13% per year


Warfarin 462 patients, 3.09% per year
HR 0.69 (95% CI, 0.60–0.80); P<0.001

No. at Risk
Apixaban 9088 8103 7564 5365 3048 1515
Warfarin 9052 7910 7335 5196 2956 1491
Bleeding Outcomes
Apixaban Warfarin
(N=9088) (N=9052)
Outcome HR (95% CI) P Value
Event Rate Event Rate
(%/yr) (%/yr)
Primary safety outcome:
2.13 3.09 0.69 (0.60, 0.80) <0.001
ISTH major bleeding*
Intracranial 0.33 0.80 0.42 (0.30, 0.58) <0.001

Gastrointestinal 0.76 0.86 0.89 (0.70, 1.15) 0.37


Major or clinically relevant
4.07 6.01 0.68 (0.61, 0.75) <0.001
non-major bleeding
GUSTO severe bleeding 0.52 1.13 0.46 (0.35, 0.60) <0.001
TIMI major bleeding 0.96 1.69 0.57 (0.46, 0.70) <0.001
Any bleeding 18.1 25.8 0.71 (0.68, 0.75) <0.001

* Part of sequential testing sequence preserving the overall type I error


Subgroups for Stroke and Systemic Embolism
(1 of 2)
Subgroups for Stroke and Systemic Embolism
(2 of 2)
Subgroups for Major Bleeding
(1 of 2)
Subgroups for Major Bleeding
(2 of 2)
Adverse Events and Liver Function
N (%) Tests Apixaban
(N=9088)
Warfarin
(N=9052)
Total patients with an adverse event 7406 (81.5) 7521 (83.1)
Total patients with a serious adverse event 3182 (35.0) 3302 (36.5)
Serious adverse events reported in ≥ 1% of patients in
either treatment group
Atrial fibrillation 301 (3.3) 287 (3.2)
Pneumonia 202 (2.2) 231 (2.6)
Discontinuations due to an adverse event 688 (7.6) 758 (8.4)
ALT or AST > 3X ULN and total bilirubin > 2X ULN 30/ 8788 (0.3) 31/ 8756 (0.4)
ALT elevation
> 3X ULN 100/ 8790 (1.1) 89/ 8759 (1.0)
> 5X ULN 45/ 8790 (0.5) 47/ 8759 (0.5)
> 10X ULN 16/ 8790 (0.2) 20/ 8759 (0.2)
> 20X ULN 8/ 8790 (<0.1) 12/ 8759 (0.1)
Compared with warfarin, apixaban (over 1.8 years) prevented

4 hemorrhagic
• 6 Strokes
2 ischemic/uncertain type
• 15 Major bleeds

• 8 Deaths

per 1000 patients treated.


Summary
Treatment with apixaban as compared to warfarin in patients
with AF and at least one additional risk factor for stroke:
• Reduces stroke and systemic embolism by 21% (p=0.01)
• Reduces major bleeding by 31% (p<0.001)
• Reduces mortality by 11% (p=0.047)
with consistent effects across all major subgroups and with
fewer study drug discontinuations on apixaban than on warfarin,
consistent with good tolerability.
Conclusion

In patients with atrial fibrillation, apixaban is superior


to warfarin at preventing stroke or systemic
embolism, causes less bleeding, and results in lower
mortality.
FDA Once Again Delays Approval
Of Apixaban (Eliquis)
25 de junho de 2012
Em desenvolvimento - Antitrombínico

AZD 0837 – AstraZeneca

Harbrecht, H.Old and new anticoagulants. Hämostaseologie, 31: 21-27, 2011

Eriksson, B. I. et al. Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral direct thrombin and Factor X a inhibitors in development.
Clin Phramacokint 48(1), 2009
Em desenvolvimento – Anti Fator Xa

• DU 176b (Daiichi Sankyo)


• LY 517717 (Eli Lilly)
• YM 150 (Astellas)
• PRT 0540211-Bextriban (Portola Pharmaceuticals Inc)
• PD 0348292 – Erixaban (Pfizer)
• TAK 442 (Takeda)

Harbrecht, H.Old and new anticoagulants. Hämostaseologie, 31: 21-27, 2011

Eriksson, B. I. et al. Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral direct thrombin and Factor X a inhibitors in development.
Clin Phramacokint 48(1), 2009
9th ACCP Guidelines. CHEST 2012; S
Meta-Analysis of Efficacy and Safety of New Oral Anticoagulants
(Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban) vs Warfarin in Patients with
Atril Fibrilation

Am J Cardilo 2012, xx;xxxx


Meta-Analysis of Efficacy and Safety of New Oral Anticoagulants
(Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban) vs Warfarin in Patients with
Atril Fibrilation

Am J Cardilo 2012, xx;xxxx


Meta-Analysis of Efficacy and Safety of New Oral Anticoagulants
(Dabigatran, Rivaroxaban, Apixaban) vs Warfarin in Patients with
Atril Fibrilation

Am J Cardilo 2012, xx;xxxx


Prevenção de Sangramentos em
Procedimentos e Cirurgias em
pacientes que façam uso de
Terapia Antitrombótica.
Recomendações CHEST 2012 : Antagonista de
Vitamina K
• Suspender aproximadamente 5 dias antes da cirurgia (1C)
• Retomar o tratamento de 12 a 24h após a cirurgia e quando a
hemostasia for adequada. (2C)
• Em pacientes com válvulas mecânicas cardíacas, fibrilação atrial ou TEV e
alto risco de tromboembolismo deve ser realizada uma ponte com
heparina durante a interrupção do VKA (2C)
• Em pacientes com válvulas mecânicas cardíacas, fibrilação atrial ou TEV e
baixo risco de tromboembolismo não deve ser realizada uma ponte com
heparina durante a interrupção do VKA (2C)
• Em pacientes com válvulas mecânicas cardíacas, fibrilação atrial ou TEV e
moderado risco de tromboembolismo devem ser avaliados fatores
individuais do paciente e risco tromboembólico da cirurgia durante a
interrupção do VKA (2C)
Recomendações CHEST 2012 : Antagonista de
vitamina K

• Em procedimentos dentários pequenos deve-se manter a administração


do VKA associado a um agente hemostático oral ou interromper o uso de
2 a 3 dias antes do procedimento (2C)
• Em procedimentos dermatológicos pequenos deve-se manter a
administração do VKA e otimizar a hemostasia local (2C)
• Em pacientes submetidos a cirurgia de catarata deve-se manter a
administração do VKA (2C)
Recomendações CHEST 2012 : AAS

• Pacientes que utilizam AAS para prevenção secundária de doenças


cardiovasculares que serão submetidos a cirurgia de catarata,
procedimento dermatológico ou dentário pequeno sugere- se manter a
administração da medicação.(2C)
• Pacientes com risco moderado de eventos cardiovasculares em
tratamento com AAS que necessitam de cirurgia não cardiaca, deve
manter a administração da medicação.(2C)
• Pacientes com risco baixo de eventos cardiovasculares em tratamento
com AAS que necessitam de cirurgia, deve-se suspender a medicação de
7 a 10 dias antes da cirurgia. (2C)
• Pacientes submetidos a CABG é recomendado a manutenção do AAS
Recomendações CHEST: dupla agregação
plaquetária
• Pacientes submetidos a CABG com dupla terapia anti agregante
plaquetária, é recomendado manter o AAS e suspender
clopidogrel/prasugrel 5 dias antes do procedimento (2C)

• Paciente com stent coronário e dupla agregação plaquetária que


necessitem de cirurgia, é recomendado adiar a cirurgia pelo menos 6
semanas após colocação do stent e pelo menos 6 meses após colocação
de stent farmacológico (2C). Naqueles pacientes em que a cirurgia é
necessária, é recomendado manter a dupla agregação plaquetária
Recomendações do CHEST: Pontes

• Definição de ponte: na ausência de definição universal, é administração


de uma curta ação anticoagulante com LMWH SC ou IV e UFH cerca de 10
a 12 dias enquanto o INR não esta adequado devido a suspensão do
AVK.

• Em pacientes com ponte de HNF em dose terapêutica é recomendado


suspender 4 a 6h antes da cirurgia ao invés de próximo ao procedimento
(2C)
• Em pacientes com ponte de LMWH SC em dose terapêutica é
recomendado suspender 24h antes da cirurgia ao invés de 12h antes.(2C)
• Naqueles pacientes que serão submetidos a cirurgia com alto risco de
sangramento e ponte com LMWH SC terapêutica, é recomendado
retornar o tratamento após 48 a 72h da cirurgia. (2C)
Prevenção e Tratamento
Sangramentos em Cirurgias Cardíacas

• Avaliação Pré-Operatória
Suspensão de Medicamentos
História
Pessoal e Familiar
• Testes Laboratoriais Hematológicos
• Hemograma completo

• Provas de Hemostasia
TP/INR, TTPA, Fibrinogênio
Agregação Plaquetária
TS (Ivy), TEG
Managing clotting: a North American perspective. Sniecinski, R.; Karkouti, K.; Levy, J. H. Curr Opin Anesthesiol 2012, 25: 74-79
Anticoagulant Reversal – General Principles of
Management of Anticoagulants Associated Bleeding

HASHTI
1. Hold further doses of anticoagulant
2. Consider Antidote
3. Supportive treatment: volume resuscitation, inotropes as needed
4. Local or surgical Hemostatic measures: topical agents (aminocaproic acid,
tranexamic acid)
5. Transfusion (red cells, platelets, FFP as indicated)
6. Investigate for bleeding source
Definitions Used for Reversal Situations
Non-urgent: Reversal is elective (procedures >7 days away)
Urgent (without bleeding): Reversal needed within hours
Urgent (with bleeding): Emergency reversal

2011 Clinical Practice Guide on Anticoagulant Dosing and Management of Anticoagulant-Associated Bleeding Complications in
Adults - American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guideline on Antithrombotic and Thrombolytic
Therapy (8th Edition).
Prevenção e Tratamento
Sangramentos em Cirurgias Cardíacas
• Agentes Antifibrinolíticos
• Acido Tranexâmico
• Ácido Epsilo-Amino Capróico
Aprotinina
• Desmopressina
• Vitamina K
• Sangue/Hemocomponentes
• Complexo Protrombínico
• Concentrado de Fibrinogênio
• Concentrado de Fator VII ativado
Managing clotting: a North American perspective. Sniecinski, R.; Karkouti, K.; Levy, J. H. Curr Opin Anesthesiol 2012, 25: 74-79
Tratamento Sangramento
Novos Anticoagulantes
Guidance on the emergent reversal of oral thrombin
and factor Xa inhibitors (11 Hospitais: 9 Americanos
e 2 Canadenses)

Kaatz, S. et al. Am. J. Hematol. 87: S141-S145, 2012


Guidance on the emergent reversal of oral thrombin
and factor Xa inhibitors

Kaatz, S. et al. Am. J. Hematol. 87: S141-S145, 2012


Guidance on the emergent reversal of oral thrombin
and factor Xa inhibitors

Conclusão:

Possível uso de Complexo Protrombínico

Kaatz, S. et al. Am. J. Hematol. 87: S141-S145, 2012


Effect on non-specific reversal agents on anticoagulant
activity of dabigatran and rivaroxaban

10 indíviduos voluntários Randomizados


Medicamentos
Rivaroxaban 20 mg
Dabigatran 150 mg
Washout 15 dias
Medicamentos Teste em “vitro” (correspondência in “vivo”)
Fator VII ativado = 120 µg/Kg
FEIBA (Complexo Protrombínico Ativado = 80 U/Kg
Concentrado Protrombínico = 25 U/Kg

Marlu, R. et al. Thromb Haemost. 108: 217-24, 2012


Effect on non-specific reversal agents on
anticoagulant activity of dabigatran and rivaroxaban

ETP = Potencial Endógeno de Trombina


Peak = Máxima concentração de Trombina
LT = Tempo de Prolongamento de Trombina
TTP = Tempo para alcançar a máxima concentração de Trombina

Marlu, R. et al. Thromb Haemost. 108: 217-24, 2012


Effect on non-specific reversal agents on anticoagulant
activity of dabigatran and rivaroxaban
• Rivaroxaban • Dabigatran

Marlu, R. et al. Thromb Haemost. 108: 217-24, 2012


Effect on non-specific reversal agents on anticoagulant
activity of dabigatran and rivaroxaban

Conclusão:

Teoricamente FEIBA apresentou vantagens aos


efeitos combinados do Fator VII ativado e
Complexo Protrombínico

Marlu, R. et al. Thromb Haemost. 108: 217-24, 2012


Reversal of Rivaroxaban and Dabigatran by Prothrombin
Complex Concentrate: A Randomized, Placebo-Controlled,
Crossover Study in Healthy Subjects

Eerenberg, E. S. et al. Circulation, 124, 2011


Reversal of Rivaroxaban and Dabigatran by Prothrombin
Complex Concentrate: A Randomized, Placebo-Controlled,
Crossover Study in Healthy Subjects

Eerenberg, E. S. et al. Circulation, 124, 2011


Reversal of Rivaroxaban and Dabigatran by Prothrombin
Complex Concentrate: A Randomized, Placebo-Controlled,
Crossover Study in Healthy Subjects

Eerenberg, E. S. et al. Circulation, 124, 2011


Reversal of Rivaroxaban and Dabigatran by Prothrombin
Complex Concentrate: A Randomized, Placebo-Controlled,
Crossover Study in Healthy Subjects

Eerenberg, E. S. et al. Circulation, 124, 2011


Reversal of Rivaroxaban and Dabigatran by Prothrombin
Complex Concentrate: A Randomized, Placebo-Controlled,
Crossover Study in Healthy Subjects

Eerenberg, E. S. et al. Circulation, 124, 2011


Reversal of Rivaroxaban and Dabigatran by Prothrombin
Complex Concentrate: A Randomized, Placebo-Controlled,
Crossover Study in Healthy Subjects

Eerenberg, E. S. et al. Circulation, 124, 2011


Reversal of Rivaroxaban and Dabigatran by Prothrombin
Complex Concentrate: A Randomized, Placebo-Controlled,
Crossover Study in Healthy Subjects

Eerenberg, E. S. et al. Circulation, 124, 2011


Controlar os Novos
Anticoagulantes

É uma realidade, e deveremos fazer


os controles????



An optimized, rapid chromogenic assay, specific
for measuring direct factor Xa inhibitors
(rivaroxaban) in plasma
Meyer Michel Samama 1,2; Jean Amiral 3; Céline Guinet 2; Elisabeth Perzborn
4; François Depasse2

1Hôtel-Dieu University Hospital, Paris, France; 2Biomnis Laboratories R&D, Ivry sur Seine,
France; 3HyphenBiomed,
Neuville sur Oise, France; 4 Bayer HealthCare AG, Wuppertal, Germany

Thrombosis Hemostasis, November 2010


Alertas!
• Realização de “Protocolos Ambulatoriais” ou
uso “Off-Label” sem o prévio conhecimento
das comissões de pesquisa e ética.

• O Ministério Público Federal está sendo


rigoroso em relação ao uso do Novos
Anticoagulantes em Instituições Públicas.
ORDEM DE SERVIÇO N° 39/2010
RETIFICA A INSTRUÇÃO DE SERVIÇO Nº 03/2003
Disciplina a propaganda médico-farmacêutica nas dependências do Hospital das Clínicas
da Faculdade de Medicina da
Universidade de São Paulo
QuarterWatch
Monitoring FDA MedWatch Reports
Anticoagulants the Leading Reported
Drug Risk in 2011
May 31, 2012
New Data from 2011 Quarters 3 - 4

Direct
Rank Drug Name Brand Name Year Approved
Reports

1 Dabigatran Pradaxa 2010 817


2 Warfarin Coumadin 1954 490
3 Levofloxacin Levaquin 1996 393
4 CARBOPLATIN NA 1989 376
5 LISINOPRIL ZESTRIL 1988 351
All other drugs 18575

http://www.ismp.org/QuarterWatch/pdfs/2011Q4.pdf
Transfusão de Sangue / Hemocomponentes x Cirurgias
InCor – HCFMUSP (Jul/11 a Jun/12)
800

700

600

500
CH

400 PFC
PQ
Op
300

200

100

0
JUL AGO SET OUT NOV DEZ JAN FEV MAR ABR MAI JUN
CENTRO CIRÚRGICO
• Encaminhar amostras para reservas
eletivas da segunda-feira no sábado
preferencialmente, ou domingo pela
manhã. Isto evita cancelamento das
mesmas!
• Quando for solicitado mais CH em cirurgia
e, não for possível aguardar o término das
provas de compatibilidade, as mesmas
estão liberadas pelos médicos do Banco
de Sangue.
• Rotineiramente são liberados 2 CH após
envio da amostra do paciente em sala. Os
pedidos de reserva (mais CH, PFC, CP e
Obrigado !