DOENÇA RELACIONADA AO IGG4

ALUNA: BRENDHA LOUYSE SOARES SANTOS

DRE: 112174230
AMBULATÓRIO DE REUMATOLOGIA
INTRODUÇÃO

• A doença relacionada com IgG4 é uma condição fibroinflamatória recentemente

reconhecida, caracterizada por lesões tumefativas, um denso infiltrado linfoplasmático
rico em células plasmáticas positivas para igG4, fibrose estoriforme e frequentemente,
mas não sempre, concentrações de IgG4 sérico elevado
• A doença não foi reconhecida como uma condição sistêmica até que em 2003, quando
manifestações extrapancreáticas foram indetificados em pacientes com a pancreatite
autoimune.
INTRODUÇÃO

• Essa doença tem sido descrita afetando virtualmente todo sistema orgânico como por
exemplo, glândulas salivares, tecidos periorbitarios, rins, pulmões, linfonodos, meninges
tireoide, pericárdio, etc.
• As características fisiopatológicas, possuem similaridades impressionantes entre os órgãos
acometidos, não importando o lugar da lesão.
• Muitas condições medicas que antes eram confinadas a um único órgão agora são parte
do espectro da doença relacionada ao IgG4.
A MOLÉCULA DE IGG4

• É um anticorpo único tanto em estrutura quanto em função. Essa molécula em pessoas saudáveis
representa 5% do total de IgGs e é a subclasse de IgG menos abundante.
• Em teoria, o IgG4 não ativa o clássico complemento efetivamente e tem sido considerado
tradicionalmente em fazer um papel limitado na ativação imune.
• Em algumas circunstâncias, IgG4 tem atividade de fator reumatoide e pode ligar a porção Fc de
outros anticorpos IgG, particularmente, outras moléculas de IgG4. Em contraste com outros
fatores reumatoides clássicos, que ligam-se por meio de domínios variados, essa interação Fc entre
moléculas de IgG4 é um potencial transiente intermediário da reação de troca do braço-Fab e pode
contribuir para a função anti-inflamatória da molécula.
A MOLÉCULA DE IGG4

• As respostas fisiológicas de IgG4 podem ser induzidas por exposições prolongadas ou

repetidas ao antígeno. A produção de IgG4, como a produção de IgE, é controlada
primariamente por células T-helpers do tipo 2 (Th2) . Citocinas Th2 tais como
interleucina-4 e interleucina-13 aumentam a produção de IgG4 e IgE. Em contraste,
interleucina-10, interleucina-12 e interleucina- 21 mudam o equilíbrio entre IgG4 e IgE,
favorecendo IgG4.
CARACTERÍSTICAS PATOLÓGICAS DA DOENÇA
RELACIONADA AO IGG4
• A análise histopatológica de peças de biópsia é o modo mais importante de diagnosticar
essa doença. Elevadas concentrações de IgG4 nos tecidos e no plasma são formas
auxiliares de identificar a doença, mas não são marcadores específicos da condição.
• Diagnosticos errôneos da doença relacionada ao IgG4 estão aumentando cada vez mais
por causa da ênfase que se dá aos moderados aumentos de IgG4 no plasma sanguíneo e
em achados da molécula em tecidos orgânicos.
CARACTERÍSTICAS PATOLÓGICAS DA DOENÇA
RELACIONADA AO IGG4
• As principais características morfológicas da doença relacionada ao IgG4 são um denso
infiltrado linfoplasmocitário que é organizado em um padrão estoriforme (isto é,
emaranhado e irregularmente irregular), flebite obliterante, e um infiltrado eosinófilo leve a
moderado. Nos órgãos glandulares, o infiltrado tende a agregar-se em torno de estruturas
ductais. Freqüentemente uma lesão em forma de massa tumefativa, que pode destruir o
órgão envolvido.
• Também foram descritos destruição em tecido ósseo craniofacial. Neutrófilos são
raramente detectados, em associação com erosões da mucosa ou algumas manifestações
pulmonares relacionadas à IgG4. Os granulomas também são distintamente incomuns.
CARACTERÍSTICAS PATOLÓGICAS DA DOENÇA
RELACIONADA AO IGG4
• Além disso, existem variações sutis entre alguns órgãos. Por exemplo, a flebite obliterativa está sempre
presente no pâncreas e nas glândulas submandibulares, mas é observado muito menos frequentemente
nas glândulas lacrimais.
• O infiltrado inflamatório é composto por mistura de linfócitos T e B. Enquanto que as células B são
tipicamente organizadas em centros germinativos, as células T são distribuídas difusamente por toda a
lesão.
• Todas as subclasses de imunoglobulinas podem ser representadas no tecido envolvido, mas IgG4 irá
predominar. A presença de anticorpos IgG4 é necessária para o diagnóstico de IgG4- doença
relacionada, mas as células positivas para IgG4 são encontradas em uma ampla variedade de infiltrados
inflamatórios. Portanto, os plasmócitos positivos para IgG4 não é diagnóstico para a doença como
falamos anteriormente.
CARACTERÍSTICAS PATOLÓGICAS DA DOENÇA
RELACIONADA AO IGG4
• Os mimetizadores histopatológicos mais próximos da doença relacionada ao IgG4 são linfomas. Uma
pista precoce para o diagnóstico de linfoma de células B é a presença de um infiltrado
predominantemente de células B. Em contraste, o infiltrado inflamatório linfoide na doença
relacionada ao IgG4 é composta principalmente por células T.
• Uma questão mais complicada é a distinção entre infiltrados inflamatórios causados por doença
relacionada ao IgG4 e outros infiltrados inflamatórios, como os adjacentes lesões neoplásicas. Tecidos
de pacientes com doença relacionada ao IgG4 mostram infiltrados difusos de células plasmáticas
contendo IgG4, em contraste com agregados focais de células portadoras de IgG4 que são detectado
na maioria dos outros imitadores inflamatórios desta condição.
• O significado clínico de elevações isoladas nas concentrações de IgG4 nos tecidos e no soro, como
aqueles observados em colangite esclerosante, doença inflamatória intestinal, e tireoidite de
Hashimoto, permanece incertos, mas esses distúrbios não parecem ser parte do espectro de doenças
relacionadas ao IgG4.
POTENCIAIS MECANISMOS DE INICIAÇÃO DA DOENÇA

Fatores Genéticos
• Estudos genéticos de doença relacionada com IgG4 estão em sua infância. Os sorotipos HLA DRB1
0405 e DQB1 0401 aumentam a suscetibilidade à doença relacionada ao IgG4 em populações japonesas,
enquanto DQβ1-57 sem o ácido aspártico está associado à recidiva da doença em populações coreanas.
• Genes não-HLA em que polimorfismos de nucleotídeo único estão envolvidos em
susceptibilidade à doença ou recorrência codificam proteínas que incluem os linfócitos T citotóxicos
antígeno 4, fator de necrose tumoral α.
POTENCIAIS MECANISMOS DE INICIAÇÃO DA DOENÇA

Infecção Bacteriana e Mimetismo Molecular

• Existe uma homologia substancial entre a anidrase carbônica humana e anidrase α-carbônica do
Helicobacter pylori. Os segmentos homólogos contém o motivo de ligação da molécula HLA
DRB1 0405.
• Um estudo mostrou que a maioria dos pacientes com pancreatite autoimune tem anticorpos contra
proteína de ligação ao plasminogênio de H. pylori. Em teoria, os anticorpos dirigidos contra essas bactérias podem
se comportar como auto-anticorpos em pessoas com predisposição genética. O estudo parece ter incluído ambos
os casos tipo 1 e tipo 2 de pancreatite auto-imune, no entanto, os resultados ainda exigem confirmação.
• Um estudo de um paciente com doença relacionada à IgG4 mostrou que a estimulação com receptor toll-like
induz a produção de IgG4 e interleucina-10 dos PBMCs (célula mononuclear do sangue periférico), levantando a
possibilidade de que vários espécies de bactérias induzem a produção de IgG4 através da imunidade inata. Se
este cenário estiver correto, as reações imunológicas podem ser semelhantes entre os pacientes, mesmo que
os fatores causais sejam diferentes.
 POTENCIAIS MECANISMOS DE INICIAÇÃO DA DOENÇA

Autoimunidade
• Embora essa alegação não tenha sido provada, a autoimunidade é amplamente considerada como
o estímulo imunológico para a resposta imune de células Th2 que estão associadas à doença
relacionada ao IgG4.
• Soro IgG4 de pacientes com doença relacionada ao IgG4 se ligam aos epitélios normais dos
ductos pancreáticos, ductos biliares e ductos da glândula salivar. Autoantígenos nesses locais
incluem anidrases carbônicas, lactoferrina, inibidor da tripsina secretora pancreática, e
tripsinogênios. Anticorpos dirigidos contra tais antígenos, alguns dos quais são expressos em
vários órgãos exócrinos, podem estar relacionados a manifestações da doença relacionada à IgG4.
• Contudo, estes auto-anticorpos não são específicos para essa doença, nem conhecida como
sendo da subclasse IgG4. Assim, seu papel na doença relacionada ao IgG4 não está muito claro.
 VIAS ESPECÍFICAS DA DOENÇA

Papel dos Anticorpos IgG4

• Existem duas explicações possíveis para a superabundância de anticorpos IgG4. Primeiro, os anticorpos podem se
comportar como imunoglobulinas destrutivas de tecido.
• Em segundo lugar, o excesso de IgG4 pode ser simplesmente uma superexpressão desses anticorpos em resposta a
um estímulo inflamatório primário desconhecido.
• A tendência de anticorpos IgG4 para cumprir funções anti-inflamatórias e o fato de que autoanticorpos IgG4
específicos para doenças não foram identificadas em doenças relacionadas ao IgG4 sugerem que são uma resposta a
um estímulo inflamatório.
 CARACTERÍSTICAS EPIDEMIOLÓGICAS

• Foram realizados poucos estudos de base populacional da doença relacionada ao IgG4 e a

epidemiologia da doença permanece pouco descrita, mas certas características demográficas
são evidentemente marcantes.
• A maioria dos pacientes são homens (62 a 83%) e com mais de 50 anos de idade. Um estudo
nacional de pancreatite auto-imune no Japão sugeriu uma proporção de homens para pacientes
do sexo feminino 2.8: 1.
• Ainda mais predominância masculina (cerca de 90%) foi reportado para casos relacionados a
doença, envolvendo o rim e retroperitônio, mas esses relatórios incluem não mais do que
várias dúzias casos.
 CARACTERÍSTICAS EPIDEMIOLÓGICAS

• Esta predominância masculina contrasta completamente com outras doenças autoimunes

que imitam a Doença relacionada ao IgG4, como a síndrome de Sjögren e cirrose biliar
primária, que têm marcadamente predominância feminina.
• Existem poucos dados sobre a incidência global e prevalência de doença relacionada ao
IgG4. Praticamente todos estudos referentes à epidemiologia da doença vêm do Japão e
se concentram em pancreatite autoimune.
• A prevalência estimada de pancreatite autoimune é 0,8 casos por 100.000 pessoas no
Japão, onde acredita-se que esta desordem representa até 6% de todos os casos de
pancreatite crônica.
 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

• A doença relacionada ao IgG4 apresenta-se subaguda, e a maioria dos pacientes não é

constitucionalmente enfermo. Febres e elevações dos níveis de PCR são incomuns. O
distúrbio é freqüentemente identificado incidentalmente através de achados radiológicos ou
inesperadamente em espécimes patológicos.
• Alguns pacientes têm doença confinada a um único órgão por muitos anos. Outros
apresentam-se com envolvimento conhecido ou subclínico de outros órgãos, além do
envolvimento de órgãos principais.
• Pacientes com pancreatite auto-imune podem ter doença pancreática como o principal foco
de sua doença, mas um exame adicional revela que 30% também apresentam nefrite
tubulointersticial, indicada por uma aparência radiológica distinta e presença de proteinúria
leve e hematúria.
• A doença de múltiplos órgãos pode ser evidente no momento do diagnóstico, mas também
pode evoluir metacrologicamente, ao longo de meses a anos. Melhoria espontânea, às vezes
levando à resolução clínica de certas manifestações sistêmicas, é relatado em poucos casos.
 CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

• Dois achados comuns na doença relacionada ao IgG4 são lesões tumefativas e doença alérgica. A doença
relacionada ao IgG4 parece ser responsável por substancial proporção de inchaços tumorosos em muitos
sistemas orgânicos. Muitos pacientes com a Doença relacionada ao IgG4 tem características alérgicas, como
atopia, eczema, asma e sangue periférico com modesta eosinofilia.
• Até 40% dos pacientes com essa doença possui outras doenças alérgicas como: asma brônquica ou sinusite
crônica. A doença relacionada com IgG4 causa frequentemente importantes danos e pode levar à falência de
órgãos, mas geralmente faz isso de forma subaguda.
• Colangite relacionada à IgG4 não tratada pode levar a insuficiência hepática em poucos meses. Similarmente, a
aortite relacionada à IgG4 pode causar aneurismas e dissecções aórticas e acredita-se estar associado a 10 a 50%
dos casos de aortite inflamatória.
• A história natural de nefrite tubulointersticial relacionada com IgG4 não foi definida de forma abrangente, mas
podem ocorrer disfunção e até insuficiência renal. Lesões ósseas destrutivas que mimetizam poliangeíte
granulomatosa (anteriormente granulomatose de Wegener) ou tumores nos seios da face, do ouvido médio,
entre outros tumores craniais foram relatados, mas na maioria dos casos as lesões são menos agressivas.
 RECURSOS DE IMAGEM

• A aparência nas imagens varia consideravelmente, particularmente no pulmão e rim.

Recursos de imagem são geralmente inespecíficos e não permitem distinções
confiáveis entre doença relacionada ao IgG4 e câncer.
• No pâncreas, a presença de halo peripancreático e estreitamento difuso do ducto
pancreático correspondem, respectivamente, a um processo fibroinflamatório que se
estende em tecido adiposo peripancreático e inflamação periductal não oclusiva.
• Lesões arteriais são caracterizadas na TC por espessamento homogêneo de parede e
realce em fases tardias após a administração de contraste, correspondendo à inflamação
esclerosante envolvendo a adventícia.
 ACHADOS SOROLÓGICOS

• A maioria dos pacientes com Doença relacionada ao IgG4 têm concentrações séricas de IgG4 elevadas,
mas o intervalo varia muito. Aproximadamente 30% dos pacientes têm concentrações séricas normais
de IgG4.
• Achados iniciais das concentrações séricas de IgG4 em pacientes com pancreatite autoimune são
confundidos pelo fato de que dois subconjuntos de pancreatite autoimune são agora reconhecidos. Em
um estudo de pancreatite autoimune do tipo 1, a prevalência estimada de elevação sérica de IgG4 foi
de 80% .
• Entretanto, a heterogeneidade entre outros estudos sugere que mais investigações são necessárias
para compreender completamente a sensibilidade, especificidade e valores preditivos positivos e
negativos de níveis elevados concentrações séricas de IgG4 em pacientes com a pancreatite autoimune.
• Dados sobre as características do teste de concentrações séricas de IgG4 em pacientes com a doença
relacionada ao IgG4 extrapancreáticas são escassas.
ACHADOS SOROLÓGICOS

• Embora as concentrações de IgG4 tornam-se mais baixas com o tratamento com

glicocorticoides, na grande maioria dos pacientes, em quem essas concentrações
são elevadas no início do estudo, permanecem acima do normal na maioria dos
pacientes.
• Um estudo multicêntrico no Japão mostrou que os níveis de IgG4 não conseguiram
normalizar em 115 de 182 pacientes (63%) tratados com glicocorticoides. Esse
estudo também mostrou que a doença permaneceu em remissão em alguns
pacientes, apesar das elevações persistentes das concentrações séricas de IgG4.
Apenas 30% dos pacientes com persistência à elevação das concentrações séricas
de IgG4 obtiveram recaídas.
• No entanto, a maioria dos estudos sobre a valor das concentrações séricas de
IgG4 para recaída da doença foram feitos com um acompanhamento por um tempo
limitado.
• Monitorização de concentrações de IgG4 identifica recaída precoce em alguns
pacientes. No entanto, a doença refratária ocorre em 10% dos pacientes com
concentrações de IgG4 que permanecem normais.
 TRATAMENTO

• Embora nenhum ensaio clínico randomizado tenha sido realizados, vários pontos sobre o tratamento são claros.
Quando órgãos vitais estão envolvidos, o tratamento agressivo é necessário porque a doença relacionada com
IgG4 pode levar a disfunção orgânica grave e falha.
• Contudo, nem todas as manifestações da doença exigem tratamento imediato. Por exemplo, a linfadenopatia
relacionada a IgG4 é freqüentemente assintomática; poucos casos de linfadenopatia que persistem por décadas
foram relatados. A espera vigilante é, portanto, prudente em alguns casos.
• Outro ponto importante é que a correlação entre a extensão do doença e a necessidade de tratamento é
imperfeita. Alguns pacientes com doença relacionada ao IgG4 em sistemas orgânicos podem não requerer terapia
sistêmica, e o tratamento urgente é crítico para alguns pacientes que tem a doença em um único órgão.
• Os glicocorticóides são tipicamente a primeira linha de terapia. Uma declaração de consenso de 17 referências
centros no Japão sugeriram tratar pacientes inicialmente com prednisolona na dose de 0,6 mg por quilograma de
peso corporal por dia durante 2 a 4 semanas.
TRATAMENTO

• Os autores sugeriram ainda que a prednisolona pode ser reduzida ao longo de um período de 3
a 6 meses para 5,0 mg por dia, e depois continuar a dose entre 2,5 e 5,0 mg por dia por até 3
anos.
• Outra abordagem tem sido descontinuar os glicocorticoides totalmente dentro de 3 meses.
Glicocorticóides parecem ser eficazes (inicialmente, pelo menos) na maioria dos pacientes com
doença relacionada ao IgG4, mas erupções da doença são comuns.
• Azatioprina, micofenolato mofetil e metotrexato são usados freqüentemente como agentes
poupadores de glicocorticóides ou na remissão das drogas de manutenção após o uso de
glicocorticoides ou remissão de medicamentos de manutenção após remissões induzidas por
glicocorticóides, mas a sua eficácia nunca foi testada em ensaios clínicos.
TRATAMENTO

• Para pacientes com doença recorrente ou refratária, a depleção de células B com rituximabe
parece ser uma abordagem útil.
• Em pacientes tratados com rituximabe, as concentrações de IgG4 diminuem drasticamente,
embora concentrações de outras subclasses de IgG continuam estáveis.
• Esse declínio está associado a uma melhora clínica em semanas. Sendo que um dos principais
determinantes da capacidade de resposta ao tratamento é o grau de fibrose dentro dos
órgãos afetados. A doença relacionada ao IgG4 não tratada frequentemente progride da
inflamação linfoplasmocitária a fibrose extensa.
• Pacientes em que a fibrose tornou-se bem estabelecida são menos propensos a ter uma
resposta aos glicocorticoides e ao rituximabe.
CONCLUSÃO

• A doença relacionada à IgG4 é uma condição recentemente reconhecida com características

patológicas que são consistentes através de uma ampla gama de sistemas orgânicos.
• Esta condição unifica um grande número de distúrbios médicos anteriormente considerados
confinados a sistemas orgânicos únicos.
• Os elos precisos entre a completa imagem histopatológica da doença relacionada ao IgG4, as
frequentes elevações séricas de IgG4 e o achado de aumento das quantidades de células
plasmáticas contendo IgG4 em tecidos ainda precisam ser confirmadas/verificadas.
• Mais compreensão abrangente da molécula de IgG4, as diversas facetas da doença relacionada
ao IgG4, e a resposta desta doença ao tratamento, particularmente depleção de células B, pode
gerar importantes insights no sistema imunológico e outras condições agora conhecidas por
estarem associadas ao IgG4.