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Fisiopatologia do

Diabetes Mellitus tipo 2

Carolina Cabizuca
Hospital Federal dos Servidores do Estado
Universidade do Estado do Rio de Janeiro

carolcabizuca@yahoo.com.br
O que é Diabetes Mellitus?

• Grupo de desordens metabólicas


caracterizadas pela presença de
hiperglicemia.

• Estas desordens resultam de um


estado de falência na secreção
e/ou na ação da insulina.

DIABETES CARE, VOLUME 35, SUPPLEMENT 1, JANUARY 2012


Prevalência de obesidade no mundo

The Lancet, Agosto 2014


Prevalência de diabetes no mundo
IDF, 2013
Estágios do desenvolvimento do
Diabetes tipo 2
OBESIDADE

↓ SECREÇÃO DE INSULINA
IDADE

INTOLERÂNCIA DIABETE
RESISTÊNCIA S
À INSULINA À GLICOSE
TIPO 2
ESTILO DE
VIDA

GENÉTICA
Diabetes mellitus tipo 2

Influência genética e ambiental


Associação com obesidade
Genética e DM2
• ~ 40% dos casos apresentam HF de DM 2 (pai ou mãe)
Klein BE et al. Diabetes Care 1996; 19:827
• Em gêmeos monozigóticos, a concordância para DM 2 é de
90% ao longo da vida.
Barnett AH et al. Diabetologia 1981; 20:87
• O risco de desenvolver DM2 40% se um dos pais for afetado
(sendo maior quando a mãe é afetada) e 70% se ambos têm
a doença.
• Prevalência varia em diferentes grupos étnicos que vivem
em um mesmo ambiente
Agyemang C et al. Epidemiology. 2011 Jul;22(4):563-7
• Parentes de 1º grau de indivíduos com DM2 têm
anormalidades sutis no metabolismo glicídico com  de
síntese de glicogênio muscular e  do conteúdo lipídico
muscular e/ou distúrbios leves na secreção de insulina.
Rothman DL. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92:983
Petersen KF. NEJM 2004; 350:664
Knowles NG et al. Diabetes care 2002; 25:292
A busca do gen

• Utiliza-se como referência a análise de genes que


codificam proteínas relacionadas ao desenvolvimento
pancreático, à síntese e excreção e ação da insulina.

• Na maioria dos casos, há interação entre vários


genes, em que cada um contribui com um pequeno
aumento do risco e não com a ação exclusiva de um
único gene.

• Na maioria dos casos, DM2 é poligênico


Genes consistentemente associados ao
Cromossomo Descrição DM2
Região do Gene Função
1 Intronico NOTCH2 Receptor de membrana; Organogênese pâncreas
2 Missense: T1187A THADA Adenoma tireoidiano
3 38 Kb upstream ADAMTS9 Metaloprotease; Musculo e pâncreas
3 Intronico IGF2BP2 Desenvolvimento pancreático
3 Missense: P12A PPARG PPARgama
4 Junção Intron-exon WFS1 Proteína RE

6 Intronico CDKAL1 Sensor de glicotoxicidade- ilhota

7 Intronico JAZF1 Repressor de transcrição


8 Missense: R325W SLC30A8 Transportador de Zinco armazen. e secr. insulina
9 125 Kb upstream CDKN2/B Desenvolvimento da ilhota
CDC123-
10 Região Intergenica Fator de transcrição
CAMK1D
10 Intronico TCF7L2 Ativa genes das incretinas e de insulina
10 7.7 Kb downstream HHEX Desenvolvimento pancreático
11 Missense: E23K KCNJ11 Secreção de insullina
12 Intronico TSPAN8-LGR5 Glicoproteína de memb
16 Intronico FTO Gene IMC
17 Intronico HNF1B Desenvolvimento pancreático
FATORES AMBIENTAIS
ASSOCIADOS AO
APARECIMENTO DE DM 2

• Obesidade
• Dieta
• Sedentarismo
• Aumento de gordura visceral
• Tabagismo
• RCIU
• Macrossomia
• Idade (envelhecimento)
• Drogas (ex: corticóides, beta-bloqueador, tiazídicos,
inibidores de protease, anti-psicóticos atípicos...)
Resistência à insulina
• Fígado: Produção hepática noturna de glicose  de ~ 2 mg/kg/min para 2,5
mg/kg/min, em média (+ ~25-30g de glicose na circulação sistêmica), apesar de 
de insulinemia em 2-3 vezes.
- CONSEQUÊNCIA: Hiperglicemia de jejum

• Músculo esquelético: Múltiplos defeitos na ação muscular de insulina, disfunção


no transporte de glicose e fosforilação,  da síntese de glicogênio  da oxidação
de glicose. Defeito na captação de glicose e translocação de GLUT 4.
- CONSEQUÊNCIA: Hiperglicemia predominantemente pós-prandial

• Célula beta: 1º - Aumento na produção de insulina


2º - Falência com hiperglicemia pós prandial
inicialmente e, após, hiperglicemia de jejum.
RESISTÊNCIA À AÇÃO DA INSULINA
• Dificuldade da ação da insulina nos tecidos
alvo
• Presente anos antes do desenvolvimento
do DM
MECANISMO MOLECULAR DE AÇÃO DA INSULINA E
RESISTÊNCIA INSULÍNICA
insulina Tirosina-quinase
a S - S Glicose
S-S S-S

GLUT 4
ATP
PO4 Glicose
PO4 PO4 P
P
b TRANSPORTE
P
MAPK GLICOSE
PO4 RAS
GLUT 4
IRS1/2 PI 3 MITOGÊNESE
PO4 PO4 quinase
ANTI-APOPTOSE
SINT. DE GLICOGÊNIO
AKT SÍNTESE PROTEICA
LIPOGÊNESE
Disfunções moleculares
associadas ao DM2

• Ativação inadequada da via da AKT que é


associada aos efeitos metabólicos da insulina.

• Fosforilação do receptor em serina e inibição da


fosforilação em tirosina, causando
retroalimentação negativa na sinalização de
insulina e gera resistência à ação da insulina.
Obesidade e RI
• Via JNK (c-Jun N-terminal Kinase): Induz a
fosforilação de IRS em resíduos serina, e está
associada a resposta inflamatória. Camundongos
obesos com deficiência de JNK apresentam
proteção contra o desenvolvimento da RI. Esta via
também pode ser ativada por citocinas
inflamatórias.
• Via IκK/IκB/NF-κB: Fosforilação em serina de IRS.
Moléculas IκB são fosforiladas em dois resíduos
críticos de serina, o que leva a sua destruição.
Como consequência, NF-κB livre entra no núcleo
e ativa a transcrição de genes que participam da
resposta inflamatória e imune. A via NF-kB pode
ser ativada por TNF α ou IL-1 β
Disfunção das células beta pancreáticas

Insulina  em resposta à resistência Perda de 50% da Perda de 80% da


insulínica, mas de forma insuficiente função de célula b função de célula b
• Ao diagnóstico: perda de 80% das células β
• Disfunção de células b: + precoce e + grave do que
inicialmente imaginado
• Vários indivíduos apresentam resistência insulínica. DM
aparece quando a célulaDeFronzobeta é
R. incapaz de 2013,
DIABETES CARE superar
VOL 36,este
S 2: S127-238
problema.
Função da célula beta no DM2
• Déficit quantitativo e qualitativo na secreção de
insulina.
• Perda da primeira fase de secreção >
Hiperglicemia pós prandial

• Aumento da secreção de pró insulina (>40%)


Hiperglicemia e
glicotoxicidade
• A hiperglicemia crônica leva a disfunção de célula
beta
• Mecanismos: Indução de autólise, menor
expressão do gene da insulina e aumento da
geração de espécies reativas de oxigênio
• Inicialmente > Depleção reversível da reserva de
insulina (exaustão da célula beta). CONTROLE
GLICÊMICO!
• A hiperglicemia persistente leva à toxicidade pela
glicose, que é uma lesão gradual, irreversível, de
componentes envolvidos na produção de insulina
e indução de apoptose.
Perda de massa de células β no DM2
• Tecidos pancreáticos de 124
autopsias
• DM2: deficit no volume celular de
63% para obesos e 40% para
magros.
• Há perda de massa celular mesmo
em indivíduos sem DM e com IFG
• Apoptose  em 10 x em magros e 3
x em obesos com DM2
INFLAMAÇÃO
Butler AE.- Diabetes 52:102–110, 2003
CITOCINAS STRESS
METABÓLICO
HIPERLIPIDEMIA
HIPERGLICEMIA
MECANISMOS DE
REDUÇÃO DA MASSA DE
CÉLULA b NO DM2 AMILÓIDE
Fisiopatogenia do DM2
“O octeto ameaçador” envolvido
na fisiopatologia do DM2
TECIDO ADIPOSO
• Células gordurosas disfuncionais > Aumento das
adipocinas inflamatórias e ateroscleróticas (TNF
alfa, IL 6, PAI 1 entre outros) e redução nas
adipocinas que aumentam a sensibilidade à
insulina (Adiponectina)

• RI nos adipócitos > inibição da lipólise pela


insulina com aumento dos AGL circulantes

• Aumento crônico dos AGL > Estimulam


gliconeogênese, induz a resistência à ação da
insulina no músculo e fígado e inibe a secreção de
insulina (LIPOTOXICIDADE)
OBESIDADE, RI E DM2
Adipocitocinas promotoras de DM2
• Resistina: regulador negativo da insulina,
reduzindo a captação de glicose no músculo e
tecido adiposo e aumentando a gliconeogênese
hepática
• RBP-4 (Proteína ligadora do Retinol – 4)
secretada pelo fígado e adipócitos, com forte
associação com resistência à ação da insulina,
associada ou não com obesidade.
• IL-1β: Inibe a secreção de insulina dependente de
glicose, tendo sua síntese aumentada pelas células
β pancreáticas durante hiperglicemia. A exposição
crônica a hiperglicemia cria um ciclo vicioso,
havendo altos níveis de IL-1β, que por sua vez piora
a função das células β
• CXCL5: Potente quimiotaxia de leucócitos, expressa
Trato Gastrointestinal
• Efeito incretina: A glicose oral desempenha um
maior efeito estimulador sobre a secreção de
insulina do que a glicose venosa > polipeptídeos
intestinais
• GLP 1: Células L do int delgado. NÍVEIS
REDUZIDOS NOS DM2
 Estimula a liberação de insulina dependente de
glicose
 Retarda o esvaziamento gástrico
 Inibe a liberação inadequada de glucagon pós
prandial
 Inibe o apetite e induz a saciedade
• GIP: Duodeno e Jejuno pelas células K (lipídeos).
 Incretinas: regulam a Homeostase 
 da Glicose  por meio de  Efeitos na Função
 das Células das Ilhotas
Ingestão de
alimento Insulina
das celulas beta (GLP-1 e GIP) 
 captação
captação
Dependente de glicose periférica
periférica
de
de glicose
glicose

Trato GI
Liberação de
hormônios
incretina Celulas ß Controle
Controle da
da
Células α glicemia
glicemia
GLP-1 e GIP
ativos
Insulina↑
Insulina↑
glucagon↓
glucagon↓
 Glucagon 

das celulas alfa (GLP-1) produção
produção
Inibição de apetite, saciedade Dependente de glicose hepática
hepática de
de
glicose
glicose
Retardo do esvaziamento gástrico

Adaptado de Brubaker PL, Drucker DJ Endocrinology 2004;145:2653–2659; Zander M et al Lancet 2002;359:824–830; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365–372; Holst JJ
Diabetes Metab Res Rev 2002;18:430–441; Holz GG, Chepurny OG Curr Med Chem 2003;10:2471–2483; Creutzfeldt WOC
et al Diabetes Care 1996;19:580–586; Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929–2940.
Célula alfa pancreática

• A concentração plasmática de glucagon está


aumentada nos DM2 > aumento na produção
hepática de glicose
Rim
• O rim filtra cerca de 162g/dia de G : 90%
reabsorvido pelo SGLT2 no túbulo proximal e 10%
pelo SGLT1.
• DM – Aumento na reabsorção tubular de glicose
(up regulation SGLT2) e aumento na produção
renal de G por aumento na gliconeogênese.
SNC

• Obesidade e DM2 > HIPERINSULINEMIA

• Aumento da ingesta calórica nesses pacientes

• Resistência do SNC ao efeito anorético da insulina


e alteração na regulação do apetite
Microbiota intestinal e RI
• O intestino humano hospeda um grande número e variedade
de microrganismos, incluindo, pelo menos, 10 14 bactérias (mais
de 1.000 espécies).
• O tamanho do genoma deste “órgão microbiano" excede o
tamanho do próprio genoma humano em cerca de duas vezes.
• Há ligações entre a microbiota intestinal, a homeostase
energética, processos micro-inflamatórios crônicos e resistência
à insulina.
• Estudos com probióticos resultados variáveis

Larsen N, et al: Gut microbiota in human adults with type 2 diabetes differs from non-diabetic adults.
PLoS One 2010, 5:e9085.
Microbiota intestinal e RI
• Mecanismos:
• Aumento da absorção de energia a partir da dieta
• Alteração do metabolismo e composição de ácidos graxos
no tecido adiposo e no fígado
• Modulação da secreção do peptídeo YY intestinal e do
GLP-1
• Lipopolissacarídeos (LPS) derivados da microbiota
intestinal podem estimular Toll Like Receptors (TLR) e há
evidências de que este processo possa ser um gatilho
desencadeador da inflamação e consequente RI.
• Modulação da integridade da barreira intestinal

A dieta hiperlipídica é capaz de induzir mudanças na


microbiota intestinal, o que pode aumentar a concentração
de LPS e induzir maior ativação do sistema imune inato.
Fisiopatologia DM2 e
implicações no tratamento
• O tratamento efetivo do DM2 requer múltiplas
drogas para corrigir os defeitos fisiopatológicas.

• O tratamento deve ser baseado nas alterações


fisiopatológicas e não somente na redução da
hemoglobina glicada.

• A terapia deve ser iniciada precocemente na


história natural do DM2, objetivando a
preservação da célula beta.
Fisiopatologia DM2 e
implicações no tratamento
Conclusões

• O DM 2 é uma doença influenciada por fatores genéticos e


ambientais. A sua herança é poligênica e há obesidade associada
na maioria dos casos.
• Os principais distúrbios na etiopatogenia do DM 2 são a
resistência insulínica e o deficit de secreção de insulina. Outros
mecanismos envolvidos são defeitos na secreção ou ação das
incretinas, resistência de adipócitos ao efeito anti-lipolítico da
insulina, aumento da secreção e da sensibilidade hepática ao
glucagon, aumento da reabsorção renal de glicose e resistência
do SNC ao efeito da insulina.
• Papel da microbiota intestinal ainda é controverso.
• O entendimento da etiopatogenia do DM 2 é essencial para
endocrinologistas e diabetólogos, visto que as drogas utilizadas
para o tratamento da doença atuam em diferentes mecanismos
ligados ao seu aparecimento