TRANSTORNOS

GENETICOS

Dra. Lenny M. Terrazas Sánchez

Anatomía Patológica U.T.O.
•La secuencia del genoma humano se ha completado
•< del 2 % codifica proteínas
•Mas de la mitad tiene funciones desconocidas
•Dos individuos comparten mas del 99,5 % de sus secuencias de
ADN
•La diversidad humana se codifica en menos del 0,5 % del ADN
(15 millones de pares de bases)

Las dos formas de variación del ADN del genoma humano son:
(SNP):Polimorfismos de un solo nucleótido predisponen a
diferencias fenotípicas o enfermedades, diabetes tipo II,
hipertensión
(CNV): Variaciones en el numero de copias 5 y 24 millones de
pares de bases
GENOMICA: Es el análisis de todos los genes del genoma y sus
interacciones. ej: micromatrices de ADN de tumores

EPIGENETICA: Cambios hereditarios en la expresión genica que

no se deben a alteraciones en la secuencia de ADN

PROTEOMICA:Analiza de forma simultanea la expresión de

miles de genes y proteínas

micro-ARN (mi ARN) Genes que codifican moléculas de ARN

pequeñas denominados , inhiben la expresión de genes
pre-mi ARN: Transcripción de los genes de mi ARN
siARN: llamado ARN de interferencia pequeño son introducidos
por investigadores dentro de la célula, herramienta para el
estudio de genes, para silenciar genes específicos(oncogenes)
 GENES Y ENFERMEDAD HUMANA

La frecuencia a lo largo de la vida de enfermedades genéticas

se estima en 670 por 1000
Los transtornos genéticos humanos se clasifican en tres
categorías:

 Mutación de un gen único con efectos amplios

 Transtornos cromosómicos

 Trastornos multigenicos complejos (aterosclerosis,

diabetes mellitus, hipertensión y enfermedades auto
inmunitarias)
 MUTACIONES
Cambio permanente del ADN ,cuando afecta a células
germinales se transmite a la descendencia y dan lugar a
transtornos hereditarios, las que se dan en las células
somáticas aparición de canceres y malformaciones congénitas
Mutación puntual: base de un nucleótido se puede cambiar
por otra base distinta
Mutaciones de la pauta de lectura: uno o dos pares de base
se insertan o deleccionan del ADN
Mutaciones de repeticiones de trinucleotidos: síndrome de X
frágil
TRANSTORNOS MENDELIANOS

Son consecuencias de mutaciones de genes únicos

con efectos extensos
Ej: Drepanocitosis: sustitución de la hemoglobina
normal
(Hb A)por la hemoglobina S(Hb S).
Homocigoto, drepanocitosis en todos los eritrocitos
con anemia hemolítica
Heterocigoto ,solo un porcentaje de la hemoglobina
es de tipo Hb S el resto es Hb A
 TRANSMISION DE LOS TRANSTORNOS
MONOGENICOS

Mutaciones que afectan a genes aislados se

heredan por tres mecanismos:
a)Transtornos autosomicos dominantes
b)Transtornos autosomicos recesivos
c) Transtornos ligados al cromosoma X
 TRANSTORNOS AUTOSOMICOS
DOMINANTES
Se manifiestan en estado heterocigoto tanto para varones y
mujeres
Los hijos tienen 50% de probabilidad de sufrir la enfermedad
Mutaciones nuevas en el ovulo o espermatozoide, sus
hermanos no estarán afectados ni tendrán riesgo de sufrir la
enfermedad
Penetrancia incompleta: individuos heredan el gen mutante
pero su fenotipo es normal, penetrancia del 50% indica que
solo 50% de los portadores de ungen expresan el rasgo
Expresividad variable: rasgo que se encuentra en todos los
individuos portadores pero la expresión es distinta en los
individuos
 TRANSTORNOS AUTOSOMICOS
DOMINANTES
Mutaciones con perdida de función dependen de la
naturaleza de la proteína afectada
Si la perdida es una enzima los heterocigotos serán
normales
Ej: -receptores de la lipoproteína de baja
densidad(LDL) hipercolesterinemia familiar
-Colágeno y elementos del cito esqueleto de los
hematíes
Mutación con ganancia de función proteína generada
por alelo mutante adquiere nuevas propiedades ej:
enfermedad de Huntington
 TRANSTORNOS AUTOSOMICOS
RECESIVOS
Cuando mutan los dos alelos de un locus genético
determinado
-rasgo no afecta a los padres del individuo afectado
-descendientes tienen un a probabilidad del 25% de adquirir
el rasgo
CARACTERISTICAS:
 Expresión del defecto es mas uniforme
 Es frecuente la penetrancia completa
 Enfermedad comienza en fases precoces
 Aunque existen mutaciones de novó es difícil detectarlas
clínicamente
 Muchos de los genes mutados codifican enzimas
Incluyen casi todos los errores congénitos del metabolismo
 TRANSTORNOS LIGADOS A X
Transtornos ligado al sexo se relacionan con el cromosoma X son
recesivos
Características:
varón afectado no transmite el transtorno a sus
descendientes, hijas portadoras, hijos de mujeres heterocigotos
50% de recibir el gen mutante
mujer heterocigoto no expresa alteraciones fenotípicas
porque existe un alelo par normal.Ej: deficiencia de glucosa 6
fosfato deshidrogenasa
transtorno ligado a X dominantes ,se transmite por mujer
heterocigota afecta a la mitad de sus hijos varones y la mitad de
sus hijas y por padre afectado a sus hijas ningún descendiente
varón. ej:raquitismo resistente a la vitamina D
BASES MOLECULARES Y BIOQUIMICAS DE LOS
TRANSTORNOS
MONOGENICOS(MENDELIANOS)

Se clasifican en cuatro grupos:

1)Defectos enzimáticos
2)Defectos de los receptores de la membranas los
sistemas de transporte
3) Alteraciones de la estructura, función o cantidad de
proteínas no enzimáticas
4) Mutaciones que determinan reacciones frente a
fármacos
 TRANSTORNOS ASOCIADOS A DEFECTOS
EN LAS PROTEINAS ESTRUCTURALES
SINDROME DE MARFAN
 Prevalencia de 1 cada 5000 personas
 70 a 85% son familiares
 Autosomica dominante
Patogenia: defecto hereditario de una glucoproteina
extracelular fibrilina 1(aorta, ligamentos y zonulas ciliares del
cristalino)
Dos formas :la fibrilina 1 y fibrilina 2 se codifican en genes FBN1
y FBN2 localizados en los cromosomas 15 q21.1 y 5q 23.31
 SINDROME DE MARFAN
MORFOLOGIA:
• Alteraciones esqueleticas:altos,extremidades largas y dedos
afilados y largos en manos y pies
• Ligamentos articulares son laxos
• Pulgar se hiperextiende hasta la muñeca
• Cabeza dolicocefala,abombamiento de eminencias frontales
y rebordes supraoribitarios prominentes
• Cifosis, escoliosis, Pectus excavatum
• Subluxación bilateral del cristalino(ectopia lentis)
•Prolapso de la válvula mitral
•Dilatación de la aorta ascendente por necrosis quística de la
media insuficiencia aortica grave
CLINICA:La mayoría de las muertes se deben a las
disecciones aorticas
 SINDROMES DE EHLERS-
DANLOS(SED)
Defectos en la síntesis o la estructura del colágeno fibrilar, los
tejidos ricos en colágeno piel, ligamentos o articulaciones se
afectan con mayor frecuencia
Piel es hiperextensible y las articulaciones son hipermóviles
Complicaciones internas: roturas del colon, arterias de gran
calibre, rotura de cornea desprendimiento de retina, hernia
diafragmática
El SED de tipo vascular se debe a alteraciones del colágeno de
tipo III con rotura espontanea de vasos e intestino
 TRANSTORNOS ASOCIADOS A DEFECTOS EN LA
PROTEINAS RECEPTORAS

HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR: Mutación del gen que

codifica el receptor para LDL que esta implicada en el
transporte y metabolismo del colesterol

(heterocigotos)Incremento del doble o triple de las

concentraciones de colesterol plasmatico,concentracion de
xantomas tendinosos y ateroesclerosis prematura
(homocigotos) xantomas cutáneos y ateroesclerosis
coronaria, cerebral, y vascular periférica
 HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR

La genética molecular
describe mas de 900
mutaciones en el gen del
receptor de LDL se clasifican
en cinco grupos

Se han diseñado fármacos

que reducen las
concentraciones
plasmáticas colesterol,
aumentando el numero de
receptores de LDL
 TRANSTORNOS ASOCIADOS A DEFECTOS
EN LAS ENZIMAS
Enfermedades por deposito lisosomico
Los lisosomas son componentes del aparato digestivo
intracelular contienen enzimas hidroliticas que catalizan la
degradación de diversas macromoléculas
Cuando existe una deficiencia hereditaria de una enzima
lisosomica o incompleta se produce la acumulación
Las enfermedades por deposito lisosomico se deben:
•Ausencia de una activador de enzimas
• Ausencia de proteína activadora de sustrato
• Ausencia de una proteína de transporte para la eliminación del
material digerido
 ENFERMEDAD DE TAY SACHS (GANGLIOSIDOSIS)

Transtornos por deposito lisosomico por incapacidad de

catabolizar los gangliosidos
MORFOLOGIA:
Se acumulan en corazon,higado bazo, afectación neuronal en el
sistema nervioso central, autónomo y retina
CLINICA: Los lactantes son normales al nacer los síntomas se
manifiestan a los 6 meses con deterioro mental y motor ,1 a 2
años quedan en estado vegetativo completo
 Vacuolizacion de una
neurona

Neurona microscopio
electronico,lisosomas
 ENFERMEDAD DE NIEMANN PICK
TIPOS A Y B

Acumulación de esfingomielina en los lisosomas por

deficiencia hereditaria de esfingomielinasa
Tipo A es una forma grave de lactantes con afectación
neurológica muerte precoz en los tres primeros años de
vida
Tipo B organomegalia no afecta el sistema nervioso
central
El diagnostico se realizan con biopsia hepática y de
medula ósea ,se detectan con análisis de ADN
 ENFERMEDAD DE GAUCHER

Mutaciones en los genes que codifican la

glucocerebrosidasa
Tipo 1: acumulación en fagocitos de todo el cuerpo
pero no afecta el encéfalo
Tipo II: forma cerebral aguda del lactante
Diagnostico: determinar la actividad de la
glucocerebrosidasa en los leucocitos de sangre
periférica
Tratamiento: sustitución con enzimas recombinantes
,transplante de medula ósea
 MUCOPOLISACARIDOSIS

Deficiencias en la enzimas lisosomicas implicadas en la

degradación de los mucopolisacaridos (glucosaminoglucanos)
Se clasifican numéricamente del I al VI
Morfologia:Localizan en células mono nucleares fagociticas
,células endoteliales, musculo liso y fibroblastos.
Los órganos mas afectados son el bazo,higado,medula osea,
ganglios linfáticos, vasos y corazón
Hepatoesplenomegalia, deformidades esqueléticas, lesiones
valvulares
 ENFERMEDADES POR DEPOSITOS DE
GLUCOGENO (GLUCOGENOSIS)
Deficiencia de una de la enzimas en la síntesis y degradación
secuencial del glucógeno
Según su fisiopatología se dividen en tres subgrupos:
a) Formas hepáticas: almacenamiento de glucógeno en
hígado, y reducción de concentración de glucosa en
sangre(hipoglucemia)
b) Formas miopaticas_: deposito de glucógeno en los
músculos, debilidad muscular
c) Asociada a deficiencias de enzimas, depósitos de glucógeno
en muchos órganos y muerte precoz
 ALCAPTONURIA
Ausencia de la enzima oxidasa que convierte el acido
homogentesico en acido metilacetico en la vía de
degradación de la tirosina
Morfología Coloración negro-azulada de tejidos
conjuntivos, cartílago y tendones(ocronosis)orejas
,nariz y mejillas
 TRANSTORNOS MULTIGENICOS
COMPLEJOS

Se deben a interacciones entre las variantes de genes

y factores ambientales
Polimorfismo variante genética que tiene al menos
dos alelos y se reconoce al menos en 1% de la
población