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Prof.

Adriano Azevedo
ACETILCOLINA

• Neurotransmissor das junções neuromusculares


esqueléticas;

• Neurotransmissor da sinapse neuromuscular entre o


nervo vago e as fibras musculares cardíacas;

• Neurotransmissor nas sinapses dos gânglios dos sistema


motor visceral;

• Diversos sítios do SNC (ações são menos compreendidas)


ACETILCOLINA
(Síntese)

• Catalisada pela enzima ChAT (Colina-Acetiltransferase),


no terminal pré-sináptico;

• Colina e Acetil-CoA

• Acetil-CoA a partir da glicose;

•A colina pode ser captada, derivada por hidrólise ou


sintetizada;

• Captada do plasma ou da fenda sináptica;


• Derivada da hidrólise da fosfatidilcolina e possivelmente
esfingomielina nos lipídeos de membrana;

• Esta tipo de liberação de colina é altamente regulada;

• Sintetizada por adição seqüencial de três metil


provenientes da SAM à porção etanolamina da
fosfatidiletanolamina para formar a fosfatidilcolina;

• Subseqüentemente hidrolisada para liberar colina ou


fosfocolina;

• Após a síntese é carregada para dentro da vesícula por


intermédio de um transportador vesicular específico;
ACETILCOLINA
(Degradação)

• Acetilcolinesterase;

• Alta velocidade catalítica;

• Libera Acetato e Colina;

• Inibida por uma ampla variedade de drogas e neurotoxinas;

• Sarin e Organofosforados;

• Graus variados de paralisia neuromuscular;


GLUTAMATO
(Importância e Síntese)

• Aminoácido polar, não essencial,


que não cruza a barreira
hematoencefálica;

• Principal neurotransmissor
excitatório do SNC;

• Importante papel na clínica


(excitotoxidade);

• Pode ser obtido a partir da Glc


ou da Gln;
GLUTAMATO
(Ciclo Glu-Gln)

• Inativação ocorre pela


remoção da fenda sináptica;

• Transportadores de
aminoácidos excitatórios
(TAAEs);

• Células gliais e terminais


pré-sinápticos;

• Glu captado pelas gliaé convertido em Gln pela Gln sintetase;

•Volta para os terminais nervosos / Convertido Glu;


GLUTAMATO
(Receptores)

• Identificados diversos tipos;

• Três Ionotrópicos (NMDA, Receptorees AMPA e Receptores


Cainato);

• Três Metabotrópicos # Modulam indiretamente canais iônicos


pós-sinápticos e possuem papéis fisiológicos mais variados;

• Todos os ionotrópicos são catiônicos não seletivos (Na+, K+ e,


em alguns casos, pequenas quantidades de Ca+2);

• NMDA requer a presença do coagonista Gly


GLUTAMATO
(Vias Glutaminérgicas Relacionadas com a Fisiopatologia da
Esquizofreniua)
GABA e Gly

• Principais inibitórios do SNC;

• O principal precursor para a síntese


do GABA (ácido γ-aminobutírico) é a
Glc (CK e Glu);

• Piruvato e Gln também podem ser


precursores;

• A enzima Glu-Descarboxilase (GAD)


catalisa a conversão em GABA;

• Encontrada quase que exclusivamente


nos neurônios GABAérgicos, necessita
PP (vit. B6);
GABA
(Destinos e Ações)

• Remoção semelhante ao do Glu;

• Neurônios e glia contêm


transportadores de alta afinidade
(GATs);

• Principal via de degradação: GABA


 Succinato  CK  ATP;

• Inibição de sua degradação


determina um aumento de
concentração e aumento da atividade
de neurônios inibitórios;
• Uma outra via de degradação do
GABA produz γ-hidroxibutirato;

• Utilizado no “Boa Noite Cinderela”


(euforia, déficits de memória e
inconsciência);

• Atua em receptores ionotrópicos


(GABAA e GABAC) e metabotrópicos
(GABAB);

• Agonistas ou moduladores
(benzodiazepínicos e barbitúricos) são
utilizados para tratar epilepsia e são
sedativos e anestésicos eficientes;

• Aumentam a transmissão
GABAérgica;
GLICINA

• Sintetizada a partir da Ser;

• Enzima mitocondrial Ser


Hidroximetiltransferase;

• Transportada para dentro das


vesículas pelo mesmo transportador
do GABA;

• Removida da fenda por


transportadores de Gly;
CATECOLAMINAS

 Dopamina;

 Noradrenalina;

 Adrenalina;

 Pertencem à família das


bioaminas;

 São sintetizados por uma via


comum a partir da Tyr;
 Presente em diversas
Dopamina regiões encefálicas;

 A área com maior


concentração é o corpo
estriado;

 Recebe importantes
aferências oriundas da
substância nigra;

 Desempenha um papel
especial na coordenação
dos movimentos corporais;

 Na doença de Parkinson, p. ex., os neurônios


dopaminérgicos da substância nigra degeneram, levando a
uma disfunção motora característica;
Quais são os comportamentos-chave
hipoteticamente ligados à essas regiões?
Acredita-se que a dopamina também esteja envolvida na
motivação, na recompensa , no reforço e na cognição. Além de
regular as psicoses e exercerem muitas outras funções;

 P. ex., o sistema dopaminérgico foi recentemente apontado


como responsável pela regulação da ativação e do sono
(tálamo) e envolvido no comportamento sexual (via incerto-
hipotalâmica);

Uma vez liberada, a dopamina liga-se a receptores


específicos, acoplados a proteínas G, assim como a alguns
receptores β-adrenérgicos;

 A ação é terminada pela recaptação aos terminais nervosos


ou células gliais (transportadores de dopamina dependentes
de Na+, TDA);
Dopamina x Cocaína

 Muitas ações terapêuticas dos estimulantes são dirigidas ao


córtex pré-frontal e também à estimulação da
neurotransmissão noradrenérgica e dopaminérgica nessa área;

 Estimulantes associados a abuso visam aos circuitos de


recompensa, especialmente a liberação de dopamina pelos
neurônios dopaminérgicos mesolímbicos no nucleus accumbens;

 Cocaína: anestésico local e inibidor dos transportadores de


monoaminas, especialmente da dopamina (DAT,
transportador de dopamina);
 Bloquear o DAT de maneira pulsátil e dramática aumenta,
ao máximo as chances de liberação fásica de DA;

 Altamente reforçador e prazeroso quando isso ocorre no


nucleus accumbens;

 Também é capaz de inibir o transportador da serotonina


(SERT) e o transportador de noradrenalina (NET);

 A cocaína bloqueia o transporte de DA através do DAT de


maneira semelhante à ação do metilfenidato (Ritalina ®);

 Não dá barato como a cocaína. Por que?


Noradrenalina  Utilizada pelo locus
ceruleus;

 Um núcleo do tronco
encefálico que se projeta
difusamente para vários
alvos no prosencéfalo;

 Onde influencia o sono e


a vigília, a atenção, o humor,
a cognição e o
comportamento alimentar;

 A ação é finalizada pela recaptura, utilizando o


transportador de noradrenalina (TNA);

 Alvo das anfetaminas;


Diferentemente
da 5-HT

Regulação
da Dor
Adrenalina

 A medula adrenal é o principal


local de síntese;

 Presente no encéfalo em níveis


mais baixos do que as demais
catecolaminas;

 Neurônios adrenérgicos no SNC


são encontrados principalmente
no sistema tegmentar lateral e no
bulbo e projetam-se para o
hipotálamo e para o tálamo;
Armazenamento das
Catecolaminas

 ↓ [catecolaminas] no citosol;

 Conversão de L-DOPA ocorre


no citosol;

 A dopamina é, então, levada


para dentro das vesículas de
armazenamento;

 Vesicular Monoamine Trnsporter


(VMAT2);

 A reação de β-hidroxilação
ocorre dentro das vesículas;
Degradação das
Catecolaminas

 Enzimas degradativas
estão presentes no terminal
pré-sináptico, células gliais e
células endoteliais;

 Duas das principais reações


no processo são catalisadas
pela MonoAmina-Oxidase
(MAO) e a Catecol-O-
MetilTransferase (COMT);

Ácido Vanililmandélico;
Observações Importantes

 Fármacos que esvaziam as vesículas de


armazenamento indiretamente aumentam a degradação
de catecolaminas;

 A presença do ácido homovanilmandélico (HVA) no


fluido cerebrospinal é um indicador da degradação da
dopamina;

 Sua concentração nesse fluido está diminuída no


cérebro de pacientes com a doença de Parkinson;
Catecolaminas
(Regulação da Síntese)

 Mecanismos coordenam a síntese


com a velocidade do disparo;

 A Tyr-Hidroxilase é a enzima
limitante da velocidade;

 Regulada por feedback negativo,


que é coordenada com a
despolarização do terminal
nervoso;

 Inibida pelas catecolaminas


citosólicas livres, que competem
com a BH4 pelo sítio de ligação;
 A despolarização do terminal
nervoso ativa a tirosina-
hidroxilase;

 Também ativa várias PK, que


fosforilam a tirosina-hidroxilase;

 Resulta em uma ligação mais


forte entre a enzima e a BH4;

 Torna a enzima menos sensível


à inibição pelo produto final;

Além desses processo


regulatórios de curta duração, há
um processo de longa duração;
 Envolve alterações nas [Tyr-
hidroxilase] e de [dopamina-
hidroxilase];

 O aumento na transcrição
gênica pode ser resultado da
fosforilação da CREB pela PKA
ou outras quinases;

 CREB (cAMP Response Element


Binding Protein);
HISTAMINA

• Produzida tanto pelos


mastócitos quanto por
algumas fibras neuronais;

• A enzima requer PP, e


possui mecanismo muito
similar ao da DOPA-
descarboxilase;

• Após a síntese é transportada para dentro das vesículas pelo


mesmo VMAT das catecolaminas;

• Age em receptores específicos, é recapturada e degradada (His-


Metiltransferase e MAO);
Receptor Localização Mecanismo
H1 Músc. liso, céls. endoteliais e SNC; Gq, ↑IP3, DAG
H2 Céls. gástricas parietais, músc. Gs, ↑AMPc
cardíaco, mastócitos e SNC;

H3 Pré-sinápticos: SNC e plexos Gi, ↓AMPc


mioentéricos;
H4 Eosinófilos, neutrófilos, células T Gi, ↓AMPc
CD4

• Medeiam o alerta e a atenção (sono e vigilia) e controla a


reatividade do sistema vestibular;
SEROTONINA

• A via é muito similar à via da


noradrenalina a partir da Tyr;

•A Trp-hidroxilase usa um
mecanismo similar àquele da Tyr e
da Phe-hidroxilase (O2 e BH4);

• Após a síntese entra nas vesículas


pelo VMAT;

• Após a ação é recapturada por um


transportador específico de 5-HT
(TSER);
• A maioria dos receptores são metabotrópicos;

• Relacionados a comportamentos que incluem emoções,


ritmos circadianos, comportamentos motores e estado de
alerta mental;

• Relacionados a diversos transtornos psiquiátricos


(depressão, transtornos de ansiedade e esquizofrenia);

• A ativação de receptores 5-HT também medeia a saciedade


e a redução no consumo de alimento (distúrbios
alimentares);
ATP e Outras Purinas

• ATP atua como neurotransmissor excitatório:

 Neurônios Motores da Medula Espinhal;


 Gânglios Sensoriais e Neurovegetativos;

• Também foram demonstradas ações pós-sinápticas no SNC


(corno dorsal e hipocampo);

• Possibilidade de atuar como cotransmissor;

• Todas as vesículas contêm ATP / Liberado em conjunto com


um ou mais neurotransmissores clássicos;
• Adenosina é um neurotransmissor putativo;

• Não é armazenada em vesículas e a liberação independe do


cálcio;

• Gerada a partir do ATP pela ação de diversas enzimas


extracelulares;

• Diversas enzimas e transportadores de nucleosídeos estão


envolvidos na rápida remoção e no catabolismo das purinas;

• Evidências sugerem que a transmissão purinérgica


excitatória ocorre de forma amplamente difundida no encéfalo
de mamíferos;
Neurotransmissores Peptidérgicos

Peptídeos Peptídeos
• Substância P
Encefálicos/Intestinais
Encefálicos/Intestinais • CCK-8
•• Peptídeo
Peptídeos OpioidesVasoativo Intestinal
Leucil-Encefalina
Peptídeos Opioides (VIP)
• α-Endorfina
• Dinorfina A
Peptídeos •Hipofisários
Vasopressina
Peptídeos Hipofisários • Ocitocina
Peptídeos •Liberadores
ACTH
Hipotalâmicos
• TRH
Peptídeos Liberadores • LHRH
Hipotalâmicos • Angiotensina
Somatostatina II14
Peptídeos Diversos
Peptídeos Diversos • Neuropeptídeo Y
• Neurotensina
Neurotransmissores Não
Convencionais

• Podem ser considerados como neurotransmissores:


 Papéis na sinalização interneuronal;
 Liberação é regulada por Ca+2;

• Não são armazenados em vesículas sinápticas e não são


liberados a partir dos terminais pré-sinápticos por meio de
mecanismos de exocitose;

• Não precisam ser liberados a partir dos terminais pré-


sinápticos;

• Estão frequentemente associados à sinalização retrógrada;