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FARMACOLOGIA

Distribuição

PROF Marcel Porto


Farmacologia

O QUE É DISTRIBUIÇÃO?

 É o ramo da farmacocinética que descreve o


transporte reversível de uma droga de uma
localização para outra dentro de um organismo.

 É a maneira como um fármaco após administração


direta ou absorção pode chegar ao seu sítio-alvo e
exercer sua função terapêutica.

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Farmacologia

O QUE É DISTRIBUIÇÃO?

 Para ocorrer precisa de um meio.

 Grande parte da Distribuição de um fármaco ocorre


pelo sistema circulatório.

 O sistema linfático contribui com uma pequena


parcela.

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VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO (VD)

 É o volume líquido no qual o fármaco deve se dissolver


para que todo o fármaco presente no corpo esteja na
mesma concentração que no sangue/plasma.

 É a extensão que um fármaco se encontra nos tecidos


extravasculares.

 É definido pela quantidade total de fármaco no VD = Q/C


corpo(Dose) sobre a concentração plasmática.

 O volume corporal de uma pessoa com 70Kg é cerca de


42L.

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VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO (VD)

 Na prática o Volume de Distribuição é importante


pois é um parâmetro para determinar a dose de
ataque que é necessária para atingir o estado de
equilíbrio de uma droga após a administração.

 Dose de ataque = Concentração do estado de


equilíbrio x Vd

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VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO (VD)

 Cada paciente tem um Vd diferente, um organismo


diferente, por esse motivo um Vd médio é estipulado
para o paciente baseado em sua idade, peso etc.

 O Vd real de um paciente só pode ser obtido após a


administração da dose.

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O QUE ALTERA O VD DE UM INDIVÍDUO?

 Fatores:

Envelhecimento

Obesidade

Líquidos Patológicos

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Envelhecimento

 Perda de função Hepática


 Perda da massa Muscular
 Alterações no fluxo
sanguíneo

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Obesidade

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Gravidez

 Aumento na produção de proteínas a-ácidas

 Hormônios X Fármaco

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Aplicações

 DEPURAÇÃO
 A depuração de um fármaco é o parâmetro
farmacocinético que limita mais significativamente o tempo de
ação do fármaco em seus alvos moleculares, celulares e
orgânicos.

 é definida como a taxa de eliminação de um fármaco do


corpo em relação à concentração plasmática do fármaco.

Depuração = Metabolismo X Excreção


[Fármaco]plasma

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Aplicações

 MEIA VIDA DE ELIMINAÇÃO


 o tempo durante o qual a concentração do fármaco no plasma
diminui para a metade de seu valor original.

T¹/2 = 0 693 x Vd
Depuração

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FATORES QUE INFLUENCIAM A DISTRIBUIÇÃO

 Após absorção  Distribuição: líquidos intersticial e


celular
 Coeficiente de partição lipídio/água
 Débito cardíaco
 Permeabilidade capilar
 Conteúdo de lipídios no tecido
 Ligação à proteínas plasmáticas no tecido
 Pequenas moléculas apolares -hormônios esteróides-
difundem-se facilmente através das membranas.
 Fármacos grandes e polares  Transporte
dificultado

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FATORES QUE INFLUENCIAM A DISTRIBUIÇÃO

 Maior concentração do fármaco fora da célula


normalmente tende a favorecer a entrada efetiva
deste fármaco na célula
 Fármaco com cargas negativas  É possível que a sua entrada
efetiva na célula seja impedida.
 Fármaco de carga positiva exibe a tendência elétrica oposta, de
modo que a sua entrada na célula é favorecida.

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FATORES QUE INFLUENCIAM A DISTRIBUIÇÃO

 Seqüestro pelo pH: O grau de sequestro de um


fármaco em um dos lados da membrana é
determinado pelo (pKa) do fármaco e pelo gradiente
de pH através da membrana.

 Para os fármacos fracamente ácidos, como o


fenobarbital e a aspirina, a forma do fármaco que
predomina no estômago é eletricamente neutra 
maior tendência a atravessar as duplas camadas
lipídicas da mucosa gástrica

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LIGAÇÃO AS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS

 Albumina
 Alfa 1-glicoproteínas

Depende:
[Fármaco], [Proteínas] e afinidade.

Qual a fração do fármaco está disponível para ser


distribuídos aos tecidos??

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COMPLEXO FÁRMACO-PROTEÍNA

 É uma interação dinâmica;

 Reversível;

 Agem como reservatório na corrente sanguínea;

 Retarda a chegada de fármacos aos órgãos alvos


e sitio de eliminação;

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INTERAÇÃO ENTRE FÁRMACOS

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DOSE DE ATAQUE

DOSES INICIAIS PARA COMPENSAR SUA


DISTRIBUIÇÃO NOS TECIDOS

 Administração (qualquer via) - concentração


plasmática aumenta inicialmente.

 Distribuição do sangue para os tecidos -


diminuição da concentração sérica

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DOSE DE ATAQUE

 Fármacos com altos volumes de distribuição - Taxa e


extensão dessa redução são significativas.

 Se a dose administrada do fármaco não levar


em consideração esse volume de
distribuição , apenas considerando o
volume sanguíneo, níveis terapêuticos do
fármaco não serão alcançados
rapidamente.

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DOSE DE ATAQUE

 Fármaco retido no compartimento intravascular - doses


podem ser muito mais altas do que as necessárias

 As doses de ataque podem ser utilizadas para obter níveis


terapêuticos com apenas uma ou duas doses do fármaco:
Dose ataque = Vd × Cestado de equilíbrio dinâmico

Vd - o volume de distribuição
C - concentração plasmática no estado de equilíbrio dinâmico
desejada do fármaco.

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DOSE DE ATAQUE

 Ausência da dose de ataque - necessárias 4 a 5 meias-


vidas de eliminação para que um fármaco atinja um
equilíbrio entre a sua distribuição tecidual e a
concentração plasmática.

 Por exemplo:
 Lidocaína: volume de distribuição de 77 L em pessoa de 70 kg.
 Pressupondo a necessidade de uma concentração plasmática no
estado de equilíbrio dinâmico de 3,5 mg/L para controlar as
arritmias ventriculares, a dose de ataque apropriada de lidocaína
para essa pessoa:
Dose ataque = 77 L X 3,5 mg/L = 269,5 mg

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SÍTIOS ESPECIAIS

 Sistema Nervoso Central

Barreira Hemato-encefálica – células endoteliais dos


capilares cerebrais são unidas por junções íntimas-
praticamente não existem espaços intercelulares.

Enzimas que dificultam o acesso

Fármacos altamente lipossolúveis e sistemas de


transporte

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SÍTIOS ESPECIAIS

 Sistema Nervoso Central

Glicoproteínas P - barreira hemato-encefálica - transporte


ativo (fígado e rins).

A ciclosporina A, a quinidina, o verapamil, o itraconazol e a


claritromicina são exemplos bem conhecidos de
fármacos capazes de inibir a glicoproteína P.

Rifampicina é exemplo de um fármaco capaz de a induzir.

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SÍTIOS ESPECIAIS

 Tecido Adiposo
Reservatório de drogas lipossolúveis
Significativo em obesos
Estável – pouca vascularização

• Tecido Ósseo
Fármacos com propriedades quelantes – superfície cristalina
do osso.
alendronato de sódio

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SÍTIOS ESPECIAIS

 Globo Ocular
humores aquoso e vítreo parecem limitar a penetração
Uso Tópico e injeção subconjuntival – afecções oculares.

o Testículo
Barreira Hematotesticular- células de Sertoli- junções intimas
próximas à lamina basal
Proteção aos espermatozóides
Medicamentos sistêmicos têm pouca acesso à luz dos túbulos
seminíferos
Glicoproteína P

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SÍTIOS ESPECIAIS

 Leite Materno

As drogas administradas à lactantes podem ser detectadas no leite


materno.

Antibióticos- tetraciclina - pigmentação permanente nos dentes.

Isoniazida – deficiência de Piridoxina nos lactentes

Barbitúricos- letargia e sedação

Opióides – Concentração pode levar à dependência

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CONCENTRAÇÃO E FORÇA DE LIGAÇÃO ÀS


PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
 O complexo fármaco-proteína age como um
reservatório temporário na corrente sanguínea
retardando a chegada de fármacos aos órgãos alvo e
sítios de eliminação.

 Quando a ligação à proteína ocorre fortemente


 diminuir a intensidade máxima de ação

 diminuir a concentração máxima atingida no


receptor

 resposta clínica
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INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Interações medicamentosas é evento clínico em que


os efeitos de um fármaco são alterados pela
presença de outro fármaco, alimento, bebida ou
algum agente químico ambiental.

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INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS

São aquelas em que um fármaco altera a velocidade ou


a extensão de absorção, distribuição,
biotransformação ou excreção de outro fármaco.

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INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS

 Distribuição

 Competição na ligação a proteínas plasmáticas.


 Ligação não-seletiva

 fármacos com características físico-


químicas semelhantes competem entre
si com substâncias endógenas por esses
locais de ligação

 Metiformina X Metronidazol

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DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS EM CRIANÇAS

 Depende de idade e composição corpórea

 Recém-nascido: Total de água está em


torno de 78% do peso corporal, a água

 Na criança: 60%,

 No adulto: 58%,
 Muitos fármacos se distribuem através do espaço
extracelular
 Mais significante para compostos hidrossolúveis do
que para os lipossolúveis
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 [ ] de fármacos com alta ligação a proteínas


plasmáticas podem ser influenciadas por
mudanças em sua concentração
 No recém-nascido: Proteína total em relação à
massa corpórea total é de 11%, aos quatro
meses aumenta para 11,5% e com um ano de
idade fica em torno de 15%...
 Proteínas totais do plasma, especialmente de
albumina 
aumenta frações livres de fármacos.

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Distribuição de fármacos em crianças

 Proporção variável de gordura  compromete a


distribuição de fármacos lipossolúveis
 Barreira hematoencefálica no recém-nascido é
incompleta e facilita maior permeabilidade para
fármacos mais lipossolúveis

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DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS EM IDOSOS

 Redução da água corporal total


 Redução das Proteínas
 Diminuição de massa muscular
 Aumento da massa gorda 
Alterações na distribuição e na
acumulação
 Diminuição do funcionamento dos
órgãos
 Eliminação renal
 Primeira passagem hepática

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