INFECCIONES VIRALES TRANSMITIDS

POR VECTORES: DENGUE, ZIKA Y

CHIKUNGUNYA

Dra. Silvana Vielma A., Ph.D

Inmunólogo, Microbiólogo
Profesor Titular, Departamento de Microbiología y Parasitología Clínicas.
Jefe de la Unidad de Diagnostico de Enfermedades Infecciosas
Universidad de Los Andes.
Distribución porcentual de la morbilidad por dengue por
países de mayor notificación en las Américas, 2003-2010

100%
Resto 19.2%
90%
México
80% Honduras
70%
Costa Rica
60%
Venezuela
50%
80.8%
Colombia
40%

30%
Brasil
20%

10%

0%
*
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

Brasil Colombia Venezuela Costa Rica Honduras México Resto

Fuente: Reportes de país a OPS/OMS

 CASOS REGISTRADOS POR DENGUE AMBOS TIPOS.
VENEZUELA, AÑOS 1991- 2012*
140.000

124.931

120.000

100.000

84.922
80.646
80.000
C
A
S 60.000 65.869
O
S 37.586 42.217
48.048
40.000 33.717 37.328
42.029
32.280
30.693 31.551
15.046 22.559
20.000 27.324 26.996
9.059
6.559
2.705 6.663
9.282
0
1.991 1.992 1.993 1.994 1.995 1.996 1.997 1.998 1.999 2.000 2.001 2.002 2.003 2.004 2.005 2.006 2.007 2.008 2.009 2.010 2.011 2012*
AÑOS
El acumulado del año 2015 (hasta Junio): 13.831 .
DSSA: 73,50%
DCSA: 26,02%
DG: 0,48% Razon dengue/dengue grave de 314:1.
 CASOS SOSPECHOSOS ENFERMEDAD ZIKA. PORCENTAJES.
ACUMULADO SEMANAS EPIDEMIOLOGICAS N° 1 A LA 7 DISTRITOS
SANITARIOS ESTADO BOLIVARIANO DE MERIDA AÑO 2016

REGISTRO DE CASOS SOSPECHOSOS POR

INFECCION DE VIRUS ZIKA. NUMERO Y
PORCENTAJES. ACUMULADO SEMANAS
EPIDEMIOLOGICAS N° 1 - 7. DISTRITOS
SANITARIOS Y OTROS ESTADOS. ESTADO
BOLIVARIANO DE MERIDA AÑO 2016

DISTRITOS CASOS %
VIGIA 229 53,0
TOVAR 61 14,1
TUCANI 54 12,5
MERIDA 53 12,3
MUCUCHIES 28 6,5
LAGUNILLAS 7 1,6
TOTAL 432 100,0
FUENTE: (SIS) MORBILIDAD EPI 12 EPIDEMIOLOGIA ESTADAL
CORPORACION DE SALUD.
 CASOS SOSPECHOSOS DE INFECCION POR VIRUS ZIKA SEGUN GRUPO
DE EDAD. PORCENTAJES. ACUMULADO SEMANAS EPIDEMIOLOGICAS
N° 1 - 7 ESTADO BOLIVARIANO DE MERIDA AÑO 2016

CASOS SOSPEHOSOS DE INFECCION POR

VIRUS ZIKA SEGÚN GENERO Y GRUPO DE
EDAD . ACUMULADO SEMANAS
EPIDEMIOLOGICAS N° 1 - 7 ESTADO
BOLIVARIANO DE MERIDA AÑO 2016
GRUPO MASCUL FEMENI
TOTAL %
EDAD INO NOS
< DE 1 A 5 8 13 3,01
1A4A 9 11 20 4,63
5-6A 3 4 7 1,62
7-9A 5 6 11 2,55
10 - 11 A 3 14 17 3,94
12 - 14 A 3 6 9 2,08
15 - 19 A 7 34 41 9,49
20 - 24 A 5 45 50 11,57
25 - 44 A 51 154 205 47,45
45 - 59 A 18 28 46 10,65
60 - 64 A 2 1 3 0,69
65 y MAS 7 3 10 2,31
TOTAL 118 314 432 100,00
FUENTE: (SIS) MORBILIDAD EPI 12 EPIDEMIOLOGIA ESTADAL
CORPORACION DE SALUD.
 Dengue es una sola
ENFERMEDAD

Fiebre Dengue y dengue

Inaparente grave
indiferenciada
 Dengue: Curso de la enfermedad
Días de enfermedad 1 2 3 4 5 6 7 8 9

Temperatura
40

Reabsorción

Deshidratación
Choque Sobrecarga
Manifestaciones Hemorragias de líquidos

clínicas potenciales
Alteración de órganos

Plaquetas

Laboratorio
clínico Hematocrito

Viremia

Ac IgM
Serología y
virología

Etapas de la enfermedad Febril Crítica Recuperación

Extravasación
de Plasma
 CLASIFICACIÓN DENGUE. REVISADA, 2011
Dengue
Dengue sin
signos de alarma
(Grupo A)
Vive en área endémicas de
dengue o viajó a ellas.
Fiebre y dos o más de las
siguientes manifestaciones:
•Náuseas, vómitos
•Exantema
•Cefalea y dolor retro-ocular
•Mialgias y artralgias
•Petequias o prueba de
torniquete positiva
•Leucopenia
Dengue con Signos
de alarma*
(Grupo B)
•Dolor abdominal intenso y
continuo
•Vómitos persistentes
•Acumulación de líquidos
•Sangrado de mucosas
•Letargia, irritabilidad
•Hepatomegalia
•Laboratorio: aumento del
hematocrito ASOCIADO a
rápida caída de las plaquetas
*Signos de Alarma:
Comorbilidad
Caso Social
Dengue Grave
(Grupo C)
1. Escape importante de
plasma que lleve a:
• Choque (SCD)
• Insuficiencia
respiratoria y disnea
2. Sangrado grave según
evaluación del clínico
3. Daño orgánico grave:
• Hígado: AST o ALT
mayor de 1000
• SNC: alteraciones del
estado de conciencia
• Corazón y otros órganos
AST: Aspartato amino transferasa
ALT: Alanina amino transferasa
SNC: Sistema Nerviosos Central
 FASES CLÍNICAS DEL DENGUE Y SUS
CARACTERÍSTICAS

Fases Clínicas Febril Crítica Recuperación

Período 1º al 7º dia 3º al 6º dia > 5º dia
Fisiopatologia Viremia Extrav. plasmática Reabsorción

Fiebre Signos de alarma

Clínica Dolor corporal Hemoconcentración

Eritema Derrame cavitário

Edema intersticial pulmonar
Sint digestivos
Fatores de riesgos Comorbilidad, edad, factor social
Hemorragia Piel Mucosas Grave (Masiva)
Riesgos Desidratación CHOQUE Insuficiencia respiratoria
Hepatitis, encefalitis, miocarditis, pancreatitis Sepsis bacteriana
Neumonia
 Factores microdeterminantes en
Dengue Grave y con signos de alarma

Exposición al vector
Estado de inmunidad: anticuerpos Serotipo(s) circulante(s)
neutralizantes y subneutralizantes Introducción de nuevos serotipos
Edad, Sexo, Etnia Nivel de viremia
Enfermedades crónicas Patogenicidad o virulencia de
Nutrición (?) cepas
Factores genéticos de susceptibilidad o Tipo de secuencia de los serotipos
resistencia Variación genética

Especies presentes
HUÉSPED Susceptibilidad a la infección viral
VIRUS
Abundancia y desplazamiento de
criaderos
Edad y densidad de hembras adultas
VECTORES Frecuencia de la alimentación
Densidad vectorial
Capacidad vectorial
Resistencia a medidas de control
 FACTORES VIRALES ASOCIADOS A SEVERIDAD DEL
DENGUE
VARIABILIDAD
Diversidad genética GENETICA El incremento de la replicación
en un mismo genotipo. viral Intracelular.

MUTUACIONES
CARGA VIRAL
PUNTUALES

Variaciones en 5’ y -3’ UTR da INFECCIONES La infección secuencial por

ARN diferentes. SECUENCIALES dos genotipos.

Rosen, 1977; Kouri, 1987; Guzmán , 2006; Ricco-Hesse, 2007; Pérez-Ramírez, 2009
 Interacción de tres genomas en la
enfermedad dengue

Virus dengue
1.07x104 b, 10 pt

Humano
3x109 bp, 30,000 - 40,000 pt

Aedes aegypti
0.81pg, ? pt
 RESPUESTA INMUNE INICIAL: VIRUS DENGUE EN
INFECCIONES PRIMARIAS
VIRUS DENGUE
IL-2, INF-γ
NK/NKT
DISMINUCIÓN sCD4, sCD8, sIL-2R, sTNF-RII

TCD4+/TCD8+ DISMINUCIÓN
MHC I/II
Antígeno

TCR LTCD8+ contra NS3

Reacciones cruzadas
CD4+/Th1 entre DENV
LB/Células Plasmáticas
Anticuerpos
Ac-E/Ac-NS1

CD4+/Th2
CD40/LFA-3/B7-2
LTreg/CD25+
SEÑALES CO-ESTIMULADORAS ¿Disregulación?

RESPUESTA INMUNE RESPUESTA INMUNE

ENTRADA VIRAL DISEMINACIÓN CELULAR HUMORAL
1 2 3 4
Entrada del DENV a Clonas de LTCD8+ Liberación: sIL-2R,
Anticuerpos contra las
las CDs a través de reconocen NS1, NS3 sCD4, sCD8, sTNF-
proteínas NS1 y E.
DC-SIGN. y NS5. aRII, INF- e IL-2.

Courageot, 2003; Navarro-Sánchez, 2005; Rothman, 2006; Kurane, 2007; Cheng, 2009
 Efectos de la respuesta inmune
durante la PRIMOINFECCIÓN
Respuesta contra los componentes del virus del dengue

Rothman A. JCI. 113(7).2004

 Lesion endotelial en
Dengue Severo Th1 Th2
Días del 1 2 3 4 5 6 7 8 9
Cuadro
clínico FASE VIREMICA FASE CRITICA FASE RECUPERACIÓN

Citoquinas en la fase del Dengue

ICAM-1 2 CD4+
VCAM-1 Hospedero
citotoxicidad
Pérdida protéica CD8+ HLA genes

FcR

Deposición de
DC
complemento Monocitos
DC-SIGN
La dis-regulación de la respuesta
inmunológica del huésped, de tipo
transitoria:

- Superproducción de citoquinas.
- Cambio de la respuesta tipo TH1 hacia la
respuesta tipo TH2, e
- Inversión de la relación CD4/CD8
 Autoantígenos:
NS1 amino acid residues 311-(P311-330).

Los anticuerpos contra

NS1 reccionan
cruzadamente con:
•Fibrinógeno humano
•Plaquetas
•Células endoteliales.

Cheng HJ, Lin CF, Lei HY, Liu HS, Yeh TM, Luo YS,
Lin YS. Exp Biol Med 2009, 234:
LA TROMBOCITOPENIA EN EL
DENGUE ES RESULTADO DE
LISIS DE PLAQUETAS EN
Management of Severe Refractory Thrombocytopenia in Dengue Hemorrhagic Fever With Intravenous
Anti-D Immune Globulin
Gaurav Kharya, Satya Prakash Yadav, Satyendra Katewa, and Anupam Sachdeva
PERIFERIA POR UN FENÓMENO Hematology-Oncology, November 2011

INMUNO-MEDIADO

Oishi K et al, J Med Virol, 2003

Saito M et al, Clin Exp Immunol, 2004
Hepatitis Miocarditis

Infección SNC

Cortesia del Prof. J. Bellassai, Paraguay

ALTERACION DENGUE (Ay B) DG (C)
Derrame pleural 30 % 95 %
Ascitis 31 95
Engrosamiento pared
vesícula biliar 32 95
Hepatomegalia 49 56
Esplenomegalia 16 16
Aumento del páncreas 14 44
Colección líquida pararrenal
y perirrenal 77
Colección líquida subcapsular
hepática y esplénica 9

n = 73 casos
(según Setiawan)
 Distribución de Hematologías en pacientes
confirmados de dengue.

LABORATORIO (x± DE)

DSSA DCSA/DG
Leucopenia 44(86,3%) 39(75,0%)
Relación Hto/Hb 2,9 ± 0.16 3,37 ± 0.18
Plaquetas 166,9 x 103/mL ± 57,3 51,4 x 103/mL ± 22,5

Funcionalismo Hepático: TGP/TGO/FA

Tiempos de Coagulación: TP/TPT
Uroanalisis: proteinuria, hematuria

LSP-Mérida. 2006-2008. FONACIT G-2005000821

 DENGUE: DIAGNOSTICO DE LABORATORIO

Respuesta Inmunológica
Pico de Replicación
Viral
IgM IgG

0 día 4 día 5 día 7 día 2da Semana Tiempo

Circulación Viral, respuesta

Respuesta Inmune Humoral
inmune celular

FASE AGUDA FASE CONVALESCIENTE

Suero Suero
Serología IgM/IgG
Aislamiento ARN
Viral

NS1
IFI Policlonal PCR
MICROELISA
 FACULTAD DE MEDICINA
UNIDAD DE DIAGNOSTICO DE ENFERMEDADES
INFECCIOSAS
LABORATORIO DE SALUD PUBLICA DEL ESTADO

No era suficiente con Dengue

y Chikungunya

DRA. SILVANA VIELMA ANGARITA. M.D., PhD.

INMUNOLOGIA Y MICROBIOLOGIA
PROFESOR TITULAR
Marzo - 2016
 Virus Zika: Filogenia
 Virus Zika (ZIKV): Flavivirus, aislado en 1947 de un
mono sentinela en los bosques de Zika en Huganda
Región NS5

Tres genotipos
ZIKV:
Senegal, prototipo
Uganda, y Yap

Relaciones filogeneticas cercanas: Virus Spondweni y Virus Dengue. Lejano de VFA

 Virus Zika: Genoma
El genoma: cadena única de
ARN, polaridad positiva
 Cepa prototipo (MR-766),
aislada en 1947 en Uganda:
longitud 10,7 pb

ORF: en sentido 5′ > 3′:

 Estructurales: capside (105aa),
membrane-premembrana
(187aa), envoltura (505aa).
 Proteinas no estructurales: NS1
(352aa), NS2A (217aa), NS2B
Proteasa de serina Polimerasa de
(139aa), NS3 (619aa), NS4A Entrada celular
Inmunorespuesta RNA-dependiente
(127aa), NS4B (255aa) y NS5 de RNA

(904).
 Virus Zika: transmisión
LOCALIZACI MOSQUITO (Reservorio natural)
ON
AFRICA Ae. luteocephalus, Ae. africanus, Ae. furcifer,
Ae. fowleri, Ae. Vittatus Y Ae. dalzieli
SUR-ASIA Ae. aegypti
PACIFICO
AMERICA
VERTEBRADOS
NO Cercopithecus aethiops y Erythrocebus spp.
HUMANOS Roedores: Taterillus spp., Tetra indica y
Meriones hurrianae
Ambientes Orangutanos: Pongo pygmaeus
selváticos en
 Virus Zika: transmisión
TIPO Modo
1. Aislamiento virus en liquido amniótico
VERTICAL 2. Aislamiento en placenta, cordón umbilical
3. Tejido fetal (fallecidos)
TRES casos:
a. Dos casos de infección TS: Hombre a pareja
SEXUAL
b. Virus replicante activo en Semen (2-10 sem)
después del inicio de la enfermedad
 Virus Zika: evolución epidemiológica

18/04/1947: mono Rhensus

(jaula) en la plataforma de un
arbol, Bosque Zika, Huganda..
Proyecto Rockefeller-VFA

VZ aislado de Aedes africanus, 1951-1981:

bosque: mas de 150 especias Otros paises del Africa :Tanzania,
Egipto, Africa Central Sierra eona,
Seroprevalencia humana Gabon)
Positiva
Asia: India, Malasia*, Filipinas,
Tailandia, Vietnam*, Indonesia*

1956: transmisión
Aedes-mono, 2 1968: aislamiento Viral en
especies humanos, Nigeria = 8 especies
1971-75: 40% Ac-neutralizantes
VZ

* Regiones endémicas (12.6%)

 Virus Zika: Las Américas
 Año 2013: las islas del Pacífico Sur, Polinesia Francesa y
en Nueva Caledonia (perteneciente a Nueva Zelanda),
estimándose cerca de 28.000 casos en total (febrero 2014).
 Febrero, 2014: Chile confirmaron un caso de transmisión
autóctona de infección por virus Zika en la isla de Pascua.
 Mayo, 2015: transmisión autóctona en Brasil. Hasta
diciembre de 2015 un total de 18 estados confirmaron
circulación autóctona del virus. Dic, 2015: 440,000 a 1.3
millones
 Diciembre 2015: , Brazil, Chile, Colombia, El Salvador,
Guatemala, Mexico, Paraguay, Suriname, y Venezuela.
Países y territorios con casos confirmados de infección por
virus Zika (transmisión autóctona), 2015-2016 (03/03/2016)
 VIRUS ZIKA: manifestaciones
clínicas
 Incubación: aproximadamente 8 días o mas
 Asintomáticos: Regiones endémicas (Africa)
 Sintomáticos:
 AGUDA (1-3d, Virémica): escalofrio, fiebre alta, dolor
retrocular. Exantema (principalmente maculo-papular),
fiebre, artritis (artralgia) y conjunctivitis
 Entre DÍA 3-5: cefalea, malestar y pirexia.
 Para el DIA 7: disminución de la fiebre y mejoría de
condiciones generales.
 VIRUS ZIKA: manifestaciones
conjuntivales Mérida, Venezuela. 2016

Paciente YM 27/01/16

Paciente AV 20/02/16
 VIRUS ZIKA: manifestaciones
cutáneas

Paciente AV 20/02/16
Paciente MC
25/01/2016
 1

(6to d: ++) (+++)

(+++ Signo alarma) (+)

Co-infección: DV3+Zika. Polinesia Francesa, niño 14 años y mujer de 38 años de edad

 VIRUS ZIKA: RUBEOLA

Dx Diferenciales
TIPO ENFERMEDAD
VIRALES Dengue, Chikungunya.
Otros: Mayaro, Rubeola, Sarampión,
Parvovirus, enterovirus
BATERIANAS Rickettsias, Leptospira
PARASITARI Malaria
O
Otras Meningitis, artritis post-infecciosa

LEPTOSPIRA RICKETTSIA
 VIRUS ZIKA: ALERTA
 En la región de las Américas, las investigaciones
preliminares han determinado una posible asociación
entre la infección por virus Zika:
 incremento de anomalías congénitas: Microcefalia y
calcificaciones cerebrales
 síndrome de Güillain Barré y otras manifestaciones
autoinmunes

Garcia G, et al. Long-term persistence of clinical symptoms in dengue-infected persons and its
association with immunological disorders. Int J Infect Dis 2011
Simon O. Acute polyradiculoneuropathy and dengue fever infection. In: Presentation at Journee
Scientifique de l'IPNC; 21 November 2013.
 VIRUS ZIKA:
EL embarazo

17/11/15: Lab Flavivirus del

Instituto Osvaldo Cruz:
amplifican ZikaV en el
liquido amniótico de 2
embarazadas cuyos fetos
tenían dx de microcefalia por
ultrasonido
25/11/15, Polinesia francesa:
incremento de síndromes
Pernanbuco polimalformativos cerebrales

Promedio de casos de Microcefalia por años=10.

Para Enero 2016: 3530 casos of microcefalia fue reportado Pernambuco.
46 fallecidos en 20 estados
 Virus Zika: transmisión Madre-
hijo. Basado en evidencias
 Malformaciones neurológicas
 Microcefalia:
 1 Diciembre 2015: Amplificación genoma viral del liquido
amniótico, fetos con hidrocefalia (Ultrasonido)
 En tejido cerebral de recién nacido con microcefalia fallecido
 ICC/Fiocruz laboratory in Parana: Demostración del virus en
sangre del cordón umbilical y placenta
 Malformaciones cerebrales: calcificaciones

Besnard M,etal, 2013. Evidence of perinatal transmission of Zika virus, French Polynesia, Euro Surveill 2014;19:13–6
Oliveira M., et.al. 2016. Zika virus intrauterine infection causes fetal brain abnormality and microcephaly: tip of the
iceberg? Ultrasound Obstet Gynecol 2016;47:6–7
 Virus Zika: Microcefalia
Panel A: calcificaciones múltiples ( ),
region occipital dilatada, ventriculo
lateral, Us transverso.
Panel B: calcificaciones numerosas en
la placenta.
Panel C: calcificaciones en regiones
cortical y subcortical ( ) y pérdida de la
circunvoluciones cerebrales. Pobre
desarrollo de ganglia basal (*), y fisura
de silvio abiertas ( )
Panel D: ventriculo lateral dilatado ( );
y el izquierdo colapsado. Region
temporal del ventriculo lateral dilatada
( ). Talamo e hipocampo izquierdo
bien desarrollado (*) , sin embargo las
estructuras contralaterales muestran
autolisis.
Maklar J., et al, 2016
Virus Zika: cambios histológicos
en feto microcefalia
Panel A: engrosamiento de leptomeninges ( )
y calcificaciones corticales y subcorticales (*),
matrix germinativa preservada ( ); ausencia de
circunvoluciones.
Panel B: calcificaciones con estructuras
filamentosas ( ); daño axonal y dendritico ( )

Panel F: IFI de tejido cerebral, reacción

intracitoplasmatica granular (verde).
Autofluorescencia de lipofuscina (amarillo) que
corresponde a particular virales citoplasmaticas en
las neuronas.

Maklar J., et al, 2016

 VIRUS ZIKA: síndromes neurológicos
 Autoinmunes:
 Sindrome de Guillain-Barré:
 55% (42/76) han sido confirmados.
 Solo el 62% (26/42) habÍan tenido sintomas de infección
por virus Zika (Brazil, 2015).
 Otras: púrpuras trombocitopénicas, complicaciones
oftalmológicas y cardiacas, son poco frecuentes.
 Otros Sindromes neurológicos: Meningitis y
encephalitis, en el 3,8% (5/76 )
 Incremento de 20 veces de casos de GB;
 asociado a infección secuencial de Virus Dengue
 SINDROME DE GUILLAIN BARRE
 Polineuropatia periférica aguda, progresiva
 Tasa: 1-2 x 100.000 Hab
 Riesgo: >40 años. Mismo porcentaje por genero
 Cuatro subtipos
 Poliradiculoneuropatia inflamatoria, aguda,
desmielinizante (AIDP): Linfocitos T autoreactivos
 Neuropatia axonal motora aguda (AMAN): Ac contra
gangliosidos (GM1, GD1)
 Neuropatia axonal motora y sensitiva aguda (AMSAN): Ac
contra gangliosidos (GM1, GD1)
 Pandisautonomia aguda: Ac contra gangliósidos (GQ1b,
GT1a)
 SINDROME DE GUILLAIN BARRÉ:
Etiología
 Linfocitos T y anticuerpos autoreactivos
 Post-infecciosa:
 Varios agentes virales: Coronavirus, VEB, Virus Influenza,
Herpes Zoster, Virus Zika
 Post-vacunales: Virus Influenza
 infección por Campylobacter (Miller-Fisher)
 Infiltrativas: linfocitos y macrófagos, median
desmielinización
 Ambas respuestas están activadas
 Circulación de anticuerpos anti-gangliósido y anti-
glicolípidos
 Macrófagos activados desmielinizantes
 SINDROME DE GUILLAIN BARRÉ:
Clínica
 CLINICA:
 Debilidad (90%), areflexia (75%-100%)
 Neuropatia progresiva (dias a semanas):
 Parestesia (75%): simétricas, parálisis flácida. Inicio distal,
pies (60%), manos (20%), facial (35-60%), orofaringeo
(25%)
 Falla respiratoria debido a parálisis diafragma: 10-30%
 Otros síntomas: perdida sensoriales, asimetría,
dinfunción de movimiento intestinal y vesical
 PRONÓSTICO:
 Recuperación 2-4 sem.; 70% recuperación completa.
 30%: neuropatía periférica
VIRUS ZIKA
Virus Zika: Histología lesión cutánea
Keratinocitos humanos infectados (piel de frente
neonatos) y cambios en la estructura de la piel
 Virus Zika. ME –
invasión intracelular dérmica
Fibroblastos primarios
(A). Vesiculas de membrane: 70-
100 nm, asociadas al RE.
(B) Particula ZIKV agrandada.
Capside electrodensa esférica de
40 nm de diámetro.
(C) Capside ensamblada:
transportada a la superficie
cellular en vacuolas
intracitoplasmáticas.
(D) Autofagosomes son
frecuentemente detectados en
celulas infectadas, la cápside se
observa en este compartimiento
 Virus Zika: microscopia electrónica de
capa fina cerebral fetal con microcefalia

Daño cerebral:
• acumulos de viriones localizados en
reticulo endoplasmico (RE) dañado
• restos de membranas derivadas de
diversos compartimientos celularers

Actividad viral multiplicativa:

• Cluster de viriones, fase multiplicativa
• Particulas virales ensambladas en RE

Maklar J., et al, 2016

 Virus Zika: receptores celulares

Células dendríticas cutáneas

Células HEK293T

ZIKV media su entrada a células a través de varios

receptors: DC-SIGN, AXL, Tyro3, y en menos extension TIM-1 (que
contribuye a la eficacia de AXL de mediar entrada).
 Virus Zika: alteración arquitectura del
retículo endoplásmico (RE)
La replicación de Flavivirus ocurre en asociación con estructuras
membranosas intracelulares. Re-arregla la membrana
construyendo estructuras tipo organelas, que utiliza para la
replicación .
La fuente principal es el RE, donde las proteínas estructurales y NS
se acumulan

NS4A Y B
 Autofagosomas: mecanismo pro-
viral
 Cuando un virus ingresa a la celula, mecanismos de defense
y reconocimiento se activan.
 Una de las vias es la AUTOFAGIA
 Es un proceso biológico homeostático, , altamente
conservado, responsible por la degradación lisosomal de
proteinas de larga duracion, organellas dañadas y partes
del cytosol.
 Implicado en la interacción hospedero-virus
 Es una plataforma de membrane que permite la
replicación, ensamblaje y liberación viral.
 Virus Zika y Microcefalia:
Patogénesis
 Anomalías en función centrosomas: (mitosis,
migración de vesiculas polarización y tráfico)
 Se ha demostrado que el aumento de
numero de centrosomas se ha asociado a
microcefalia. Ese aumento causa retraso
en la mitosis e incremento de la apoptosis.
 Virus Zika: tiene un papel en el desarrollo
de centrosomas
 CHIKV: ETIMOLOGÍA
 El nombre “Chikungunya” deriva de la
palabra de origen Makonde que
básicamente significa:
“Aquel que se encorva o se retuerce”
 CHIKV: historia
 Aislado en Tanzania en 1952. Significa “el que se dobla”. Raíz
verbal kungunyala del Makonde, lengua bantú del sur de
Tanzania y norte de Mozambique.
 Brotes recientes:
 2004-2006: Brote en Kenya que se extendió por Comoros,
La Reunión y otras islas del océano índico.
 2006: Extensión a India, Malasia, Sri Lanka e Indonesia.
 2007: Extensión a Italia.
 2010: Continuación del brote de la India, extendido a:
Andamán y Nicobar, Sri Lanka, las Maldivas, Singapur,
Malasia e Indonesia
 Situación en las Américas: casos importados en Estados
Unidos, Canadá, Guyana Francesa, Martinica, Guadalupe y
Brasil.
 CHIKV: EL Virus
Grupo IV
virus ARN

Familia Familia Familia

Togaviridae Astroviridae Bamaviridae

Genero
Rubyvirus
Alfavirus

Virus del Virus

rio Ross Sindbis

Virus
Chikungunya
 VIRUS CHIKUNGUNYA (CHKV)

 VIRUS ARN: cadena unica,

11.7Kb, polaridad positiva
 Familia Togaviridae; genero
Alfavirus
 Tres distintos lineajes
genotipicos
 CHKV: ASPECTOS CLINICOS

 PI: 3 a 7 días (rango: 2-12 días)

 Presentación asintomática: 3 al 28%
 La infección con o sin síntomas clínicos,
puede contribuir a la diseminación de la
enfermedad si los vectores están presentes.
 CHIKV: Formas clínicas

Aguda Subaguda Crónica

Fiebre (>39ºC),
inicio alivio de síntomas.
Poliartralgias simétricas
en extremidades y
grandes articulaciones
Rash maculopapular
(50%) tronco y extrem.
Cefalea, fatiga, nauseas,
vómitos
Formas severas y letales más
frecuentes en >65años o
enfermedad crónica
subyacente
Después de 10 días de Persisten síntomas
>3meses tras el inicio
+ 2-3meses de la clínica:
Recurrencia de los Artralgia inflamatoria en las
síntomas reumáticos: articulaciones afectadas en
el estadío agudo
Poliartritis
Artropatía destructiva
Exacerbación del dolor.
Vasculitis ;S. Raynaud, Fatiga
Tenosinovitis Depresión
hipertrófica subaguda.
CHIKV: Síntomas de la Infección Aguda
 CHIKV: MANIFESTACIONES ARTICULARES

Edema y
Tumefaccion
Edema – Derrame
articular
Higroma

Tensinovitis
 CHIKV: Manifestaciones Atípicas
Sistema Manifestaciones
Neurológico Meningoencefalitis, encefalopatía, convulsiones,
neuropatías, síndrome de Guillain-Barre, síndrome
cerebeloso, paresia o parálisis
Cardiovascular Miocarditis, pericarditis, insuficiencia cardíaca,
arritmias, inestabilidad hemodinámica
Renal Nefritis, insuficiencia renal aguda
Dermatológico Hiperpigmentación, foto sensibilidad, úlceras
intertriginosas similares a la úlcera aftosa,
dermatosis ampollosas
Ocular Neuritis óptica, iridociclitis, episcleritis, retinitis,
uveítis
Otros Discrasias sanguíneas, neumonía, insuficiencia
respiratoria, hepatitis, pancreatitis, SSIAH,
hipoadrenalismo
 CHIKV: Grupos de riesgo
 No hay individuos más propensos que otros; es la
gravedad la diferencia.1
 Los neonatos y los ancianos son los que tienen más
riesgo de enfermedad grave, sin estar muy claro el
porqué.1
 La presencia de comorbilidades parece que también
aumenta el riesgo de enfermedad grave.1
 Apenas existe riesgo para el feto durante el embarazo,
pero sí hay una gran tasa de transmisión vertical,
cercana al 50%.
 CHIKV: Diagnóstico en las Fases de
la Enfermedad
Período de Incubación Fase Aguda

(90d-1año)

FIEBRE

Intrínseco
CHIKV: Persistencia de anticuerpos
TIPO IgM

Tiempo después de la % de pacientes

enfermedad con IgM +
2 -6 meses 76.2%

7 -12 meses 69.8%

13 -18 meses 55.5%

IgM + no significa necesariamente la infección aguda de CHIK; a menos que IgG –
sea positivo o sugerido por datos epidemiológicos

Grivard et al, 2007, Pathologie Biologie 55: 490

CHIKV: Criterios Hospitalización

 Embarazo
 Oliguria/anuria
 Hipotensión refractaria
 Sangrado clínico significativo
 Alteración del sensorio
 Meningoencefalitis
 Fiebre por más de 5 días
 Neonatos y adultos mayores
 Presencia de comorbilidad
MANEJO DEL
PACIENTE
CON DENGUE

DE ACUERDO A LA CLASIFICACIÓN
POR GRUPOS
 Diagnóstico, evaluación de la fase y
severidad de la enfermedad
PASOS EVALUACIÓN
Historia Clínica: antecedentes, curso clínico de la
enfermedad
PASO I: Exámen Físico y Mental: completo
Evaluación Paraclínica: Laboratorio general (hemograma y quimica), y
general específico del diagnóstico de dengue (Inmunodiagnóstico,
cultivos, biología molecular, etc)
PASO II: Diagnóstico, Evaluación de la fase clínica, gravedad de la
Clasificación enfermedad. Clasificación (Grupo A, B, C)
Notificaión Epidemiológica de la Enfermedad
Manejo según clasificación:
PASO III: Grupo A: manejo domiciliario
Manejo Grupo B: manejo en centros de atención primario u
hospitalario
Grupo C: tratamiento emergencias, Hospitalización, UCI
 Dengue Sin Signos de Alarma, Grupo A.
Tolerancia ingesta de líquidos
GRUPO A Manejo Domiciliario, Conducta
Descanso, fluido orales,
Reducción de la fiebre: baños, paracetamol
Fases Iniciales, Soporte Nutricional:
no complicadas Soluciones electrolíticas y jugos (evitar bebidas con
colorantes).
Otros. Anti-eméticos, bloqueadores H2

Paciente enviado a
Advertir al paciente/FAMILIAR de signos de alarma:
domicilio

Diario. A partir del 3er día hasta 48h después del período febril.
Evaluar: signos vitales, tamaño hepático,
Hematología y Cta y Fla: contaje ≤ 5,000 cel/mm3 con
Seguimiento linfocitosis e incremento de linfocitos atípicos.
Contaje plaquetario ≤ 100,000 cells/mm3.
Aumento del Hto de 10-20%.
Función hepática: TGP, TGP, amilasas
 Dengue Sin Signos de Alarma, ni condición
co-existente
DENGUE Manejo
Domiciliario, REPOSO en cama.
Manejo de la temperatura corporal por debajo
Fase Febril. 39ºC (Paracetamol, Acetaminofen). No usar
Duración 2-7d Aspirina, Ni Ibuprofen.
Hidratación: soluciones orales hidroelectrolíticas.
Domiciliario, descanso en cama.
Fase Afebril (periodo Hidratación: soluciones orales hidroelectrolíticas.
crítico). Control diario de Plaquetas y Hto, concentración
Duración 2-3d, después de proteínas plasmáticas.
del período febril Uroanálsis: buscar albuminuria y/o hematuria.

Fase Convalesciente.
Duración 7-10d posteriores Dieta Normal, ninguna restricción
al período crítico
 DENGUE CON SIGNOS DE ALARMA
• Causado por extravasación plasmática. Asas intestinales,
DOLOR ABDOMINAL: INTENSO Y
Zonas para- y perirenalesrrenales; engrosamiento de la
CONTÍNUO
pared de la vesícula biliar.

• 3 o mas epidsodios en 1 hora . 5 o más en 6 horas

VÓMITOS PERSISTENTES
• Contribuyen a la hipovolemia

• Derrame pleural, Ascitis, Derrame pericárdico.

• NO ASOCIADOS A COMPROMISO HEMODINÁMICO NI
ACUMULACIÓN DE LÍQUIDOS DIFICULTAD RESPIRATORIA, en cuyo caso se considera DENGUE
GRAVE

• Gingivorragia, epistaxis, metrorragia, hematemesis o

SANGRADO DE MUCOSAS
melena, hematuria

ALTERACIÓN DEL ESTADO DE • Irritabilidad, Somnolencia (letargia), puntaje de Escala de

CONCIENCIA Glasgow menor a 15.

• Palpación del borde hepático 2 cm por debajo del reborde

HEPATOMEGALIA
costal

• AUMENTO PROGRESIVO DEL HEMATÓCRITO

ASOCIADO CON DISMINUCIÓN PROGRESIVA DE LAS
HEMATÓCRITO Y PLAQUETAS
PLAQUETAS. Dos mediciones durante el seguimiento del
Paciente
 GRUPO B: DENGUE CON SIGNOS ALARMA:
Alteraciones hemodinámicas
Hematocrito de Ingreso

Soluciones Isotónicas IV:

5-7mL/Kg/hr durante 2hrs

Mejoría No hay Mejoría

Reducir 3-5mL/Kg/Hr IV 5-10mL/kg/h por 2h
por 2-4hrs, luego
reducir 2-3mL/Kg/hr
Mejoría No hay Mejoría
Hematocrito
Reducir IV 3-5mL/kg/hr Coloides IV Transfusión
Mejoría (Dextran) 10mL/Kg/h
Evaluación Hematorito Disminuir los líquidos 10mg/kg/hx x 1h
Solución de Mantenimiento: progresivamente cuando 1h
0.5mL/kg/hr por 24-48hrs dismunuya la extravasación de
plasma al final de la fase crítica
DCSA: GRUPO B
 DENGUE, GRUPO C
HEMATÓCRITO INICIAL. Administrar 5-10 mL/Kg/hr de
solución isotónica (SSF 0.9%, Ringer-lactato) por 1hr

Signos clínicos no MEJORAN

Hematócrito (>50%): Hematócrito disminuye (<40% niños,

<45% adultos
• Evaluar la posibilidad de sangrado
Segundo bolo, 10-20mL/Kg/hr
significativo oculto o aparente
en 1 hora
• Inicie Transfusión con sangre
completa fresca
Evalúe el hematócrito y Evolución clínica

Aumento del hematócrito: Tercer bolo de 10-20mL/Kg en una hora

DENGUE SEVERO: Choque Compensado

Presión sistólica estable

Signos de perfusión disminuida
5-10 mL/Kg/hr durante 1 hr
Mejoría
Reducción progresiva:
5-7 mL/Kg/hr x 1-2hrs
3-5mL/Kg/hr x 2-4hrs
2-3 mL/Kg/hr
Mejoría clinica, Hematocrito cada 6-8 hrs
Hidratación de Mantenimientos por 24-48hrs
Dengue, GRUPO C: paciente que no
mejora en la fase inicial
• Valore la Función del a Bomba: miocardiopatía,
Signos Vitales miocarditis. Defina el uso de aminas

• Cardiopatías, Neumopatías, Vasculopatías, Nefropatías,

Condiciones Co-
Diabetes, Obesidad, Embarazo
existentes

• Valore la Acidosis
Signos Vitales • Hemorragias Ocultas
Inestables

• Con presión de Pulso menor 10mmHg, Solución coloide

10-20 mL/Kg/hr en 30 minutos. Evalúelo, si no mejora
segunda dosis de coloides administrados en 1 hora.
Choque
• Si mejora: solución cristaloides a razón de 10mL/Kg/hr
Persistente
durante 1-2hrs, continue disminuyendo
progresivamente
 DENGUE: paciente con riesgos de
sangrado masivo
 En choque prolongado o resistente al tratamiento
 En choque con hipotensión e insuficiencia renal o
hepática o acidosis metabólica grave y persistente
 Con administración de agentes anti-inflamatorios no
esteroideos
 Con enfermedad ulcerosa péptica preexistente
 Con terapia anticoagulante
 Con cualquier forma de trauma, incluyendo inyección
intramuscular
 Con condiciones hemolíticas
 DENGUE, Grupo C: Tratamiento de la
complicaciones hemorrágicas

 Administrar 5-10 ml/kg de Globulos Rojos frescos

empacados ó 10-20 ml/kg de sangre fresca completa a una
velocidad apropiada y observar la respuesta clinica.
 Una buena respuesta clínica incluye la mejoria del estado
hemodinámico y el balance ácido-base
 Considerar repetir la transfusión de sangre si:
 Hay más pérdida de sangre o
 No hay aumento apropiado del hematocrito posterior a la
transfusión
 Oxigenoterapia
 Hay poca evidencia sobre la utilidad de transfundir
concentrados de plaquetas y/o plasma fresco congelado en
los sangrados severos. Es usado en la práctica clínica y
puede exacebar la sobrecarga de fluidos.
 DENGUE: Criterios de alta
 Ausencia de fiebre por 48 hr
 Mejoría clínica manifiesta
(bienestar general, apetito,
hemodinamia estable, buena
diuresis, no distres respiratorio)
 Normalización o mejoria de los
examenes de laboratorio: Tan LH & Lum LCS

tendencia al aumento de plaquetas

(usualmente precedido por el
aumento de leucocitos)
Hematocrito estable
 VIRUS ZIKA: Manejo
 Tratamiento sintomático:
 Reposo, abundante de líquido
 Analgesia: acetaminofén o paracetamol.
 Antihistamínicos
 SUSPENDIDA la aspirina: riesgo de sangrado y al
desarrollo de síndrome de Reye (<11 años).
 Vigilar co-infección: por Zika y dengue
 Seguimiento de embarazada, recién nacido y
neuropatias
 Medidas de comunicación al público
 Virus Zika: Transmisión Sexual
Uso barrera protectora

Pareja
embarazada
o abstención durante
el resto del embarazo
Hombr
e Posibilidad de cuadro
asintomáticos o
leves: Barrera
Semen el VZ se protectora
mantiene por periodos Parejas no
mas largos que en embarazadas
sangre Sintomático:
abstención varias sem.,
barreras
 Virus Zika: flujograma en mujeres
embarazadas

Embarazada, áreas de
transmisión
Sin enfermedad aguda
Enfermedad aguda
(<2 sem previas )

Pruebas Zika Ultrasonido fetal

(+) ó no- (-) (+) (-)

concluyente
Ultrasonido Pruebas Zika
fetal Ultrasonidos seriados
Ultrasonido fetal. suero cambios neurológicos
embarazada.
Anmiocentesis (>16s) Cambios Amniocentesis
neurológicos AL desarrollarse
microcefalia o
Calcificaciones
Amniocentesis,
pruebas Zika
 Virus Zika: evaluación de RN, CON daños
neurológicos
Antropometricas

Anormalidades neurológicas, dismorfismo,

visceromegalia, rash
Ex Fisico
Audicion
Ultrasonid
o craneal
Oftalmologica
RN <2do
día Suero Zika&Dengue: RNA, IgM, Ac Neutralizantes

Histopatologia: IHQ y qRT-

Placenta, cordón
PR
Zika&Dengue: qRT-PCR, IgM, Ac
LCR neutralizantes

Madre Zika&Dengue: IgM, Ac neut

 SINDROME DE GUILLAIN BARRÉ:
Tratamiento

 Inmunoglobulina intravenosa (IVIg), elección

 Dosis: 0.4mg/kg/día por 5 días – 2 semanas
 Dosis múltiples en pacientes severos
 No hay beneficios el uso glucocorticoides (similar
placebo)
 Plasmaféresis por Filtración de Membrana
(+recomendada)
 Ventilación mecánica: falla respiratoria, protección
de la vía aérea, control de secreción
 Monitoreo en UCI: disfunción autonómica, TA lábil
(hipotensión), arritmias cardíacas
 Rehabilitación física
 CHIKV: Tratamiento de la
Enfermedad Aguda

Caso Sospechoso

<6 dias de inicio sintomas >7 dias inicio

sintomas

Laboratorio: rutina y
especifica. Tratamiento sintomático: Dolor articular
Comorbilidad Acetaminofén / paracetamol. persistente: AINES
(Naproxen, Meloxican,
Aislamiento (7d) Hidratación Ibuprofeno)
Seguimiento Manejo complicaciones Esteroides
Control vectores Terapia FR progresivo
 CHIKV: Tratamiento formas
subaguda o crónica:

 Artralgia prolongada: terapia antiinflamatoria prolongada.

(AINES)
 Fosfato de cloroquina: un ensayo clínico aleatorizado, doble
ciego y controlado con placebo no encontró un beneficio real
en poliartritis.
 La artritis periférica incapacitante, refractaria: usarse
corticoesteroides a corto plazo (10 días), intra-articulares ó
terapia tópica con AINEs. Metotrexato.
 Programa progresivo de fisioterapia. El movimiento y el
ejercicio moderado tienden a mejorar la rigidez matinal y el
dolor, pero el ejercicio intenso puede exacerbar los síntomas.
VIGILANCIA
CONTROL SANITARIO
 Vigilancia
epidemiológica

Manejo
Comunicación Integrado de
social Vectores

Medio
Laboratorio Ambiente

Atención al
paciente

Gracias
 Dra. Silvana Vielma
Email: vielmasa@ula.ve