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Antipsicótico = neuroléptico ?
Neuroléptico: Supresión de movimientos espontáneos y
conductas complejas, intactos reflejos espinales y conductas
de evitación nociceptivas no condicionadas
Incluyen: fenotiazinas, tioxantanos, benzapinas,
butirofenonas, difenilbutilpiperidinas benzaminas, indolonas
y otros heterocíclicos.
Bloq. receptores D2. Algunos en D1, 5HT 2, alfa
adrenérgicos.
Lipofílicos.
Alta potencia: mayor o menor efectos extrapiramidales.
Baja potencia: más sedantes, hipotensión y efectos
autonómicos.
Generalidades
Dosis promedio flufenazina o haloperidol 10-
20mg/d.
300-600mg clorpromazina (prototipo fenotiazinas-
tioxantanos)
Dosis mayores no útiles.
Típicos vs atípicos
Efectos colat: distonía, acatisia, bradicinesia,
discinesia.
Psicofarmacología: neurolépticos, ansiolíticos,
antidepresivos, antimaniacos o estabilizadores de
conducta.
Nosología
Alucinaciones Alogia
B. Disfunción social/laboral
Durante una parte significativa del tiempo
desde el inicio de la alteración, una o más
áreas importantes de actividad, como son el
trabajo, las relaciones interpersonales o el
cuidado de uno mismo, están claramente por
debajo del nivel previo al inicio del trastorno
Criterios DSM IV
Esquizofrenia
C. Duración
Persisten signos continuos de la alteración durante al
menos 6 meses.
D. Exclusión de los trastornos esquizoafectivo y del
estado de ánimo
E. Exclusión de consumo de sustancias y de
enfermedad médica
F. Relación con un trastorno generalizado del
desarrollo
Subtipos
Paranoide
Preocupación por ideas delirantes o alucinaciones auditivas
Desorganizada
Habla y conducta desorganizada
Aplanamiento afectivo o inapropiado
Catatónica
Síntomas motores característicos
Indiferenciada
Ninguna de las características es predominante
Residual
Ausencia de síntomas positivos prominentes pero hay datos
persistentes de alteración
Epidemiología
Prevalencia de 0.5 y 1 % población general
20 a 35 años
Hipótesis dopaminérgica
Inducción por fármacos precursores (l- dopa),
agonistas (bromocriptina, pergolide), inh
recaptura dopamina (cocaína), aumento liberación
dopamina (anfetaminas)
Hipótesis dopaminérgica
Deficiencia en vía mesocortical
Incremento en conexiones mesolímbicas
Disminución neuropéptidos
CCK
Somatostatina
Antipsicóticos tricíclicos
Fenotiazínicos
Disminución alerta y movimiento
Efecto antiemético y antihistamínico
Potencian analgésicos, anestésicos y sedantes
Neurolépticos: antag. D2. Efectos extrapiramidales.
Neurolépticos atípicos. No tienen efectos extrapiramidales
Aripiprazol
Clozapina
Quetiapina
Ziprasidona
Olanzapina
Risperidona.
Antipsicóticos tricíclicos
Estructura química:
Fenotiazinas:
3 anillos: incluye 2 bencenos unidos x un N y sulfuro.
Posición 10 da actividad farmacológica.
Si en posición 10 N sustitutido x C= se forma un tioxantano.
3 gpos de acuerdo a sustitución en 10.
1) cadena alifática lat: clorpromazina, triflupromazina (baja
potencia, buena eficacia)
2) anillo piperidina: tioridazina, mesoridazina: menos EP x
aumentar acción antimuscarínica central.
3) piperazina: flufenazina, trifluperazina (potentes), poco aCh
por ello da EP. Menos sedación y autonómicos (como
hipotensión).
Antipsicóticos tricíclicos.
Estructura química:
Fenotiazinas:
Si esterificación mediante ác. grasos en el gpo. OH
se absorbe e hidroliza lento, larga duración,
altam. Lipofílico (decanoato flufenazina,
haloperidol, pipotiazina, perfenazina)
Tioxantanos:
Sustitutos alifáticos y piperazínicos
Alifático: clorprotixeno
Piperazínico: clopentixol, flupentixol,
piflutixol, tiotixeno.
Isómeros cis (o alfa) más activos.
Fenotiacinas y tioxantanos: tienen 3C entre 10
y el N. (amina terciaria)
Antipsicóticos heterocíclicos
Estructura química:
Benzapinas:
Anillo central de 7 miembros.
Familia loxapina (dibenzoxazina) y familia clozapina
(dibenzodiazepina).
Loxapínicos: potentes antidopaminérgicos: clotiapina,
metiapina, loxapina.
Clozapínicos: quetiapina. clozapina, fluperlapina,
olanzapina. Moderada afinidad a receptores de dopamina,
además: muscarínicos, 5HT1A, 2A, 2C, H1, alfa
adrenérgicos.
Clozapina opción en respuesta pobre a otros
antipsicóticos
Antipsicóticos heterocíclicos
Estructura química:
Butirofenonas (fenilbutilpiperidina):
Haloperidol y espiperonas.
Droperidol: T 1/2 corta, sedante, uso en anestesia
Otros: fluspirileno, penfluridol, pimozida: potentes, T 1/2
larga.
Pimozida: Tx Sx Tourette (tics motores, coprolalia, tics
fonatorios).
Antipsicóticos heterocíclicos
Estructura química.
Indoles: molindona, sertindol, ziprasidona, oxipertina, butaclamol.
Otros Heterocíclicos:
Risperidona: anti5HT2, antiD2, antiadrenérgico, antiH, leve
antiCh.
Poco extrapiramidal (atípico) Ojo dosis
Hiperprolactinemia
Benzamidas: metoclopramida y cisaprida (ambos antiD2 y
anti5HT).
Otras benzamidas selectivas: emonaprida, epideprida, eticloprida,
racloprida, remoxiprida, sultoprida.
Sulpirida, amisulpirida
Otros trastornos psicóticos
Tr. Esquizofreniforme
Presentación sintomática semejante a la esquizofrenia
Duración de 1 a 6 meses
Ausencia de requerimiento de deterioro funcional
Tr. Esquizoafectivo
Simultáneamente un episodio afectivo y los síntomas
característicos de la esquizofrenia durante un periodo
mínimo de dos semanas en ausencia de síntomas
importantes de alteración del estado de ánimo
Otros trastornos psicóticos
Tr. Delirante
Al menos 1 mes de ideas delirantes no extrañas sin otros
síntomas de la fase activa de la esquizofrenia
Tr. Psicótico breve
Alteración psicótica que dura más de un día y remite antes
de un mes
Tr. Psicótico compartido
Se desarrolla en un sujeto que es influenciado por alguien
que presenta una idea delirante de contenido similar
Propiedades farmacológicas
Clorpromazina y HPD prototipos típicos
Efecto sedante, a veces tolerancia
En grl no uso para ansiedad o insomnio
Extrapiramidalismo
Discinesia tardía
Neurolépticos en humanos: reduce iniciativa e interés así
como manifestaciones de emoción
Sx. neuroléptico: hipomotilidad, conductas complejas,
abulia, anhedonia, mareo, disminuye velocidad de
respuesta, sin alt. intelectual.
Mejoran comunicación en autistas.
Propiedades farmacológicas
Disminuye conducta agresiva, impulsiva, exploradora.
Ceden ilusiones, alucinaciones, pensamiento incoherente.
Clozapina el único no alt. mov. y postura (atípico).
Disminuyen apetito, antieméticos, disminuyen hiperactividad.
Aumentan tono musc, ptosis típica, pueden dar catatonia (pero
también quitarla).
Dosis letal extraordinariam. alta, no inducen coma.
SUEÑO:
Tiende a normalizarlo.
Aumenta efectos hipnóticos y opioides a dosis sedantes no
neurolépticas.
Efectos conductuales modelos animales
Evitación condicionada disminuida por
antipsicóticos
Actividad motora disminuyen act motora
espontánea y revierten incrementos inducidos por
apomorfina, anfetaminas, fenilciclidina
Inhibición latente (efecto de retardo x exposición a
estímulo 1 sobre aprendizaje subsecuente estímulo 2-
respuesta) antipsicóticos revierten reducción en
inhibición latente inducida x anfetaminas
Efectos conductuales modelos animales
Inhibición prepulso del sobresalto (estímulo 1 leve –
prepulso-, estímulo 2 fuerte, sobresalto disminuido x
estímulo 1) antipsicóticos bloquean reducción de
IPP inducida x agonistas dopaminérgicos.
Entrada sensitiva auditiva (respuesta a 2 estímulos
idénticos) Reducida en px psicóticos,
normalizada x antipsicóticos
Aislamiento social en monos inducido x anfetaminas
Aislamiento social en ratas inducido por PCP
Revertido x atípicos NO por típicos
Efectos extrapiramidales
Corteza:
Proyecciones D hacia prefrontal y temporal profunda
(límbico).
Disminuye umbral convulsivo : Clozapina, olanzapina,
clorpromazina (fenotiazinas alifáticas baja potencia)
Menos tiotixeno (tioxantano), flufenazina (alta potencia),
risperidona, quetiapina, aripiprazol, ziprasidona.
Butirofenonas y molindona variables e impredeciblemente
ocurre rara vez
Clozapina aumenta el riesgo de CC aún en no epilépticos.
Relación con dosis.
Efectos en áreas específicas SNC
G. basales:
N. caudado, putamen, globo pálido…
Efectos extrapiramidales x efecto
antidopaminérgico D2.
Distribución preferencial v. dopaminérgicas:
Tracto nigroestriado (mesencéfalo – g. basales)
Hipotálamo
Mesolímbico
Mesocortical
Efectos en áreas específicas SNC
G. basales:
Incialmente hay incremento en tasa de producción
de metabolitos D, tasa de conversión desde
precursor, tasa de disparo
Respuestas adaptativas a bloqueo D
Después hay disminución en act. presináptica
disminución tasa disparo y producción D
Potencia clínica de la > antipsicóticos
correlaciona con potencia para inhibir D2
Efectos en áreas específicas SNC
Clozapina, quetiapina: baja afinidad D2
Excepto butirofenonas y benzamidas los demás
bloq.además de D2 a la adenilatociclasa sensible a
dopamina vía D1.
Fenotiazinas, tioxantanos, clozapina: bloq. D1
(alta afinidad), D2, D3, D4.
Butirofenonas y benzamidas: bloq D2, D3,
variablem. D4.
Efectos en áreas específicas SNC
Quetiapina: baja afinidad D2
Clozapina: alta afinidad D4, baja afinidad D2,
por ello pocos efectos extrapiramidales, sin
embargo α 1 antag.
α 1 antagonista: hipotensión, sedación.
Antag 5HT2A: aripiprazol, clozapina,
olanzapina, quetiapina, risperidona,
ziprasidona.
Clozapina y risperidona: Moderada afinidad
H1 y muscarínicos.
Efectos en áreas específicas SNC
Sist. Límbico
Proyecciones D mesencéfalo n. septales, tubérculo
olfatorio, prosencéfalo basal, amígdala, y otras estructuras
temporales prefrontales e hipocampo
Receptores D3. Podría ser más selectivo tx con
antag.selectivos D3 (menos efectos extrapiramidales y más
antipsicóticos)
Tolerancia en efecto extrapiramidal, no en antipsicótico
(antich bloq. el recambio de dopamina en g. basales, no lo
hacen en sist. límbico).
Efectos en áreas específicas SNC
Sist. Límbico
D3 y D4 expresados selectivamente en áreas límbicas
Antipsicótico selectivo ( D4 o 5HT2a/D) teóricamente
poco EP pero poco efectivos clínicamente.
Antag D4 utilidad en otros padecimientos neuropsiq.,
TDA, sx cognitivos en psicosis.
Antag D3: poco probable que tengan rol importante
como antipsicóticos
Agonistas D3 posible rol en conductas de dependencia
Ocupación receptores
Niveles de ocupación medidos x PET
Típicos: Dosis clínicas y efectos EP agudos se
asocian con >75% ocupación D2 en GB.
Clozapina: D2 40-50% 5HT2A 70-90%
Quetiapina similar a clozapina D2 40-50% 5HT2A
50-70%
Olanza y risperidona: D2 50-90% 5HT2A 80-100%
Ziprasidona: D2 77% 5HT2A 98%
Aripirazol: dependiendo de dosis, D2 84-94%
Efectos en áreas específicas SNC
Hipotálamo y sists. endócrinos.
Aumenta prolactina + típicos, reserpina y risperidona.
D: hormona inhibidora de la liberación de prolactina
(liberada en el N. arcuato del hipotálamo a la
eminencia media de la adenohipófisis).
Mínimos efectos o transitorios: Aripiprazol, cloza,
olanza, quetiapina, ziprasidona
Poca tolerancia. Clínicamente galactorrea,
ginecomastia.
Riesgo desarrollo CA mama.?
Contraindicados en dx CA mama
Efectos en áreas específicas SNC
Amenorrea, disfx sexual, infertilidad en hombres x
disminuir gonadotrofinas, estrógenos,
progesterona, disminuye secreción GH y CRH
(pero no disminuye crec. en niños, ni útil en
acromegalia).
Ocasionalmente disminución h. neurohipófisis
Alt. autonómicas
Clorpromazina: hipo-hipertermia
Alt. tolerancia glucosa y liberación insulina.
Aumentan apetito, aumentan peso.
Efecto en áreas específicas SNC
Tallo cerebral
Poco efecto en respiración
Hipotensión (x depresión de reflejos vasomotores)
> riesgo en antipsicóticos baja potencia y risperidona
Zona gatillo
Receptores D en bulbo (estimulados x apomorfina y algunos
alcaloides ergotamínicos)
Antinauseosos, antieméticos.
Butirofenonas, piperazinas: tx náusea x alt. vestibular.
Efecto en áreas específicas SNC
Autonómicas.
Por acción antiH, antag. alfa, anti5HT2 efecto en SNA
complejas.
Clorpromazina, cloza, tioridazina: antag. alfa imp.
Poco antag. alfa: piperazinas, haloperidol, risperidona.
Clorpromazina: antich: constipación, visión borrosa, miosis,
disminuye salivación y sudoración, RAO.
Clozapina, tioridazina: midriasis.
Tioridazina el antag. muscarínico más potente.
Poco antich: haloperidol y risperidona.
Fenotiazinas inhiben eyaculación sin alterar erección:
especiam. tioridazina.
Efecto en otras áreas
Cardiovascular:
Clorpromazina, tioridazina, risperidona, olanza:
hipotensión ortostática (pred. sistólica). Hay tolerancia.
Menos hipotensión: piperazinas, haloperidol, loxapina,
molindona
Tioridazina, mesoridiazina, otras fenotiazinas baja
potencia, ziprasidona:
Inotrópicos negativos, antiarrítmicos quinidina-like.
Prolongan QT (ojo > 500 mseg) incrementa riesgo de
torsade de pointes, prolonga PR, deprimen T y ST.
Tioridazina aumentan incidencia alt QT y T pero raro
arritmias ventriculares.
Efecto en otras áreas
Tioridazina, mesoridiazina, pimozida, dosis altas HPD,
ziprasidona
Clozapina: miocarditis y cardiomiopatía (raro)
Incremento riesgo de EVC risperidona y olanza?
Renal: clorpromazina: diurético leve x inhibir liberación
vasopresina, inhibición reabsorción agua y electrolitos a
nivel tubular. Aumenta flujo renal.
Hígado: Ictericia obstructiva. Puede usarse en enf.
hepática.
Otros: efectos anticolinérgicos, antihistamínicos.
Mecanismos Acción
Dopamina: receptores D1 y D2 postsinápticos, auto-
receptores D2, D3 presinápticos.
Inactivación x recaptura y acción MAO mitocondrial.
D1 prots Gs: activa adenilatociclasa: aumenta AMPc.
D2 prots Gi: inhibe adenilatociclasa: disminuye AMPc, activa
canal K, estimula fosfolipasa C (IP3/DAG).
D2 presináptico: disminuye síntesis dopamina x inhibir tirosin
hidroxilasa, disminuye liberación dopamina x modulación K
y Ca.
Neurolépticos bloq. D2 pre y postsinápticos: Algunos
bloq. D1 (fenotiacinas, tioxantanos, clozapina).
Sitios de acción de neurolépticos y litio
Farmacodinamia
Absorción VO variable.
IM aumenta disponibilidad 4-10v.
Lipofílicas. Unión a PP
Acumulación en cerebro, pulmones
(vascularización)
Pasan leche y placenta.
No se eliminan x diálisis.
T1/2 20-40hrs. Dosis 1v/d.
Farmacodinamia
Eliminación lenta.
Presentaciones IM depot flufenazina, HPD
Risperidona acción prolongada microesferas de CHOs,
2-3 s
Metab hepático: oxidasas microsomales y conjugación.
Clopromazina y otras fenotiazinas: CYP2D6
Eliminación biliar y renal.
> metabolitos inactivos
Algunos baja potencia pueden inducir su propio
metabolismo
Ancianos, feto, neonatos: metabolizan lento.
Niños metabolizan más rápido que adultos.
T ½ de antipsicóticos
Farmacodinamia
Biodisponibilidad y aceptación incrementa
presentación líquida o dispersable
IM evita metabolismo entérico1er paso []
plasma en 15-30’
Clorpromazina: disminuye absorción
alimentos y antiácidos. Metabolito activo
7OH clorpromazina.
Farmacodinamia
Tioridazina x su efecto antich: alt. su absorción intestinal.
+ hidrofílico: > concentración plasma. Metabolito activo
mesoridazina.
Biotransfrormación de tioxantanos similar a fenotiazinas
Haloperidol: > [] cerebral (10v más) que [] plasmática. Un
metabolito activo. T ½ 1 s.
Metabolito potencialmente neurotóxico en cantidades
nanomolares. Significancia?
HPD y otras butirofenonas N-dealquilación y conjugación
Farmacodinamia
Clozapina: CYP3A4 derivados que se excretan en
orina y heces. T ½ 12 hr
Olanzapina: buena absorción, 40% metabolizado
antes de llegar a circulación, CYP1A2, CYP2D6
Quetiapina: buena absorción, CYP3A4
Risperidona: Buena absorción, CYP2D6
Ziprasidona: Absorción se incrementa con alimentos
(x2), CYP3A4
Aripiprazol: CYP3A4, CYP2D6
Tolerancia y dependencia física
Sx de discontinuación al suspender abrupto
después de uso prolongado: diskinesia, insomnio,
malestar, aunque no adictivos.
Tolerancia efecto sedante
No tolerancia efecto antipsicótico
Tolerancia y tolerancia cruzada posible relación
con regulación a la alta y sensibilización D2:
posible relación con diskinesias al suspender, y
tardías.
Efectos colaterales
Indice terapéutico alto en general excepto: clorpromazina
y tioridazina.
Muerte raro (ojo en intox múltiple)
Extrapiramidales, cardiovasculares, SNC y A,
endócrino.
Otros: convulsiones, agranulocitosis (clozapina),
degeneración pigmentaria retina (raro).
Fenotiazinas: palpitaciones, antich (congestón nasal,
boca seca, visión borrosa, constipación, exacerba
glaucoma, RAO), hipotensión, síncope.
Piperazinas menos hipotensión.
Efectos colaterales
Neurológicos:
Antagonistas D2 alta potencia
Discinesia ag, acatisia, parkinsonimso,
distonías, SNM: inicio rápido.
Temblor perioral, discinesia tardía, : inicio
tardío.
Efectos colaterales
Distonia aguda: espasmos musc. cara, lengua, cuello
(tortícolis), espalda, crisis oculógiras, muerte súbita x
distonía faríngea y laríngea. En 1-5 d. Dx y Tx antich
25-50mg difenhidramina IM o benztropina 1-2mg IM o
IV lento seguidos por VO, biperideno.