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Cadeira de Mecanismos da Doença

Curso de Engenharia Biomédica

NEOPLASIA

Luis Costa
Módulo Neoplasia

Introdução: importância epidemiológica

Aula: principais conceitos sobre neoplasias


Caracterização
Nomenclatura
Classificação
Factores etiológicos e Oncogénese
Comportamento clínico
Repercussões no Hospedeiro
Diagnóstico
Perspectivas Terapêuticas e Prevenção

Artigos: reflexão e discussão

Resumo
Definições:

Neoplasia = crescimento (proliferação) celular anormal

Neoplasia = Tumor

Cancro = Neoplasia (Tumor) Maligno


Definições:

“A neoplasm is an abnormal mass of tissue, the growth of which


exceeds and is uncoordinated with that of the normal tissues and
persists in the same excessive manner after cessation of the stimuli
which evoked the change.”

Willis, 1952

Proliferação celular: crescente, despropositada, autónoma, interfere


com o hospedeiro
Classificação, nomenclatura:
Comportamento
Benigno versus Maligno

Crescimento lento rápido

Semelhança com
O tecido de origem
(Diferenciação) sim não

Limites definidos indefinidos

Invasão não sim

Metastização não sim


Carcinoma intraducto (tipo cribiforme)
Carcinoma ductal invasivo pouco diferenciado
Características dos tumores malignos:

-Crescimento autónomo
-Indiferenciação (diferentes graus)
-Invasão dos tecidos
-Metastização = capacidade de surgirem novos clones tumorais
em orgãos distantes

O tumor maligno se não for tratado mata o hospedeiro...


Classificação, nomenclatura:

Célula de origem (histogénese)


Células epiteliais
Tecido conjuntivo
Orgãos hematopoiéticos e linfoides

Célula epitelial ⇒ Carcinoma (maligno); Adenoma (benigno)

Célula do tecido conjuntivo ⇒ Sarcoma (maligno); Fibroma (benigno)

Tecido linfoide ⇒ Linfoma

Tecido Hematoipoético ⇒ Leucemia

Todos têm o sufixo “-oma”, excepto as leucemias


Classificação, nomenclatura:

Os carcinomas são as neoplasias mais frequentes e podem-se


ainda subdividir em:

Adenocarcinoma → origem em epitélio glandular


ex. adenocarcinoma da próstata
adenocarcinoma do estômago

Carcinoma do epitélio de transição → ex. origem na bexiga

Carcinoma pavimento celular → ex. origem no pulmão,


no esófago...
Oncogénese:

Alteração reversível da
Displasia Diferenciação celular

Carcinoma in situ Sem potencial metastático

Carcinoma invasivo Com potencial metastático


Oncogénese:

 A maioria dos cancros são atribuíveis a causas exógenas

 Alguns carcinogéneos podem ser identificados a partir de


estudos epidemiológicos

 Muitos carcinogéneos requerem co-factores

 Existe um intervalo longo entre a exposição ao carcinogéneo


e a detecção clínica do cancro
Oncogénese:

Os carcinogéneos podem ser detectados a partir de:

-Estudos epidemiológicos
-Avaliação do risco ocupacional
-Exposição directa acidental
-Efeitos carcinogénicos em animais
-Efeito transformador de culturas celulares
-Testes sobre o efeito mutagénico nas bactérias
Oncogénese:

Químicos: Hormonas:
Hidrocarbonetos aromáticos policíclicos Estrogénios
Tabaco
Anilinas Fungos:
... Aflatoxinas
Virais:
Vírus da Hepatite B e C Bactérias:
Papiloma vírus humano (HPV) H. Pylori
Epstein Barr
... Parasitas:
Agentes Físicos: Shistosomíase
Radiações ionizantes
Radiações ultraviloleta Outros:
Asbestos
Oncogénese:

Frequentemente a acção dos agentes exógenos na carcinogénese


é multifactorial.

Por exemplo: tabaco e alcool para o carcinoma da laringe ou do


esófago.

O tabaco contém vários compostos carcinogéneos: hidrocarbonetos aromáticos (benzopireno),


N-nitrosaminas, aminas aromáticas, aldeídos, arsénico, crómio, polónio 210...

O alcool pode aumentar o efeito carcinogéneo da N-nitrosodimetilamina e leva à formação de


acetaldeído (composto reactivo que interfere com a reparação do DNA)
• A Carcinogénese é um processo por
etapas

• Iniciação (lesão de macromoléculas)


• Promoção
- Conversão (fenotipo neoplásico)
- Propragação (expansão clonal)
• Progressão (acumulação de outras
alterações genéticas)
Oncogénese:

A célula tumoral resulta de modificações genéticas (mutações)


que ocorrem numa célula normal.

Activação de Oncogenes

Perda de função dos genes oncossupressores

Uma vez ocorridas as alterações genéticas, sucessivas e adicionais,


as células adquirem o fenotipo/comportamento de uma célula
neoplásica maligna.
Oncogénese:
Proto-oncogenes:
Genes que regulam o crescimento e a diferenciação celular

Genes oncossupressores:
Inibem a replicação celular nas células que contêm “defeitos”
genéticos e programam as células para a morte (apoptose)

Carcinogénios
activam

Proto-oncogenes Oncogenes

Genes oncossupressores perdem função


Inactivam
Carcinogénios
ONCOGÉNESE
Agentes
químicos

Activação de oncogenes
Agentes físicos
Perda de função de
Agentes genes supressores
virais
CÉLULA NORMAL

- crescimento não controlado


CÉLULA
NEOPLÁSICA - perda de diferenciação
- capacidade de invasão,
metastização
ONCOGENES

Codificam oncoproteínas:

factor de transcricção (myc)


actividade tirosinacinase (src, bcr-abl)
factor de crescimento (PDGF)
receptor para factor de crescimento (C-cerbB2)
actividade GTPase (ras)
Localização de productos dos oncogenes
Sobreexpressão de CerbB-2 por imunohistoquímica,
num caso de carcinoma da mama.
Doença Neoplásica
Oncogenes
Exemplos deTumores em que
Oncogenes estão activados

K - RAS Pâncreas, Cólon, Pulmão

CerbB-2 Mama, Ovário


(HER2 -NEU)

MYC Linfoma, Esófago

BCR - ABL Leucemia Mieloide Crónica

C-Kit GIST (T. estroma GI)


Doença Neoplásica
Genes Oncossupressores

Exemplos de genes oncossupressores:

- TP 53
- BRCA1
- BRCA 2

Os casos de transmissão genética de elevada predisposião para cancro (cerca de 5%


dos cancros) devem-se geralmente à modificação dos genes oncossupressores nas
células germinativas
As células neoplásicas dependem de factores de crescimento: acção parácrina,
acção autócrina
Determinação do Receptor de Estrogénio por IHC num caso de carcinoma da mama.
O carcinoma da mama, na pós-menopausa, é habitualmente hormonodependente.
Técnica de Imunohistoquímica para determinação dos receptores de estrogénio
Biologia da célula tumoral:

Uma vez transformada a primeira célula, esta gera outras células –


células filhas – também com carcaterísticas de células neoplásicas
(herdaram as alterações genéticas da célula mãe). Gera-se assim a
população tumoral.

Moléculas de adesão

Matriz extracelular, estroma.

Célula epitelial maligna


Biologia da célula tumoral:

Características da população celular

Clonal

 Autónoma

Anaplásica

 Capaz de invadir e metastizar


Biologia da célula tumoral:

Indicadores de transformação das células neoplásicas

Aumento da actividade glicolítica


(↑ consumo de glicose, ↑ produção de lactato)

Perda da inibição por contacto

Estimulação autócrina do crescimento

Produção anormal de proteínas e síntese de proteínas anormais


(hormonas ectópicas, α -fetoproteína, antigénio carcinoembrionário-CEA)
Exemplo do aumento da actividade glicolítica nos tumores

Multiple liver and upper abdominal


18
FDG-accumulating metastases
Joensuu et al. N Engl J Med. 2001;344:1052-1056.
Biologia da célula tumoral:

Aquisições fenotípicas em todos os cancros*

Instabilidade genética

Alteração de circuitos de regulação (alt. TP53)

Manutenção de telómeros (↑ da sobrevida)

Estimulação mitogénica (↓ dependência de F.cresci.)

Angiogénese

Capacidade de invasão/metastização: ?? mecanismos


*W.C. Hahn, R.A. Weinberg: Rules for Making Human Tumor Cells
N Eng Journal of Medicine; 347: 1593-1603, 2002
Angiogénese tumoral

Uma massa tumoral não pode crescer para além dos 2 mm3 sem
formar novos vasos.
Para que ocorra uma eficiente transferência de nutrientes para as
células tumorais, estas não devem distar mais do que 200 µ m dos
capilares sanguíneos.
The VEGF Family

VEGF-B VEGF-D
PIGF VEGF VEGF-C VEGF-E

Neuropilin-1
Flt-4
(VEGFR-3)

Flt-1 Flk-1/KDR
(VEGFR-1) (VEGFR-2)

Endothelial Cell
VEGF Activates Angiogenic Pathways
VEGF VEGF
VEG
F

Endothelial
Cell

KDR-KDR KDR-Flt 1
Flt 1-Flt 1

FAK phosphorylation Actin cytoskeleton


Gene induction reorganization
Paxillin phosphorylation
MMPs Growth Vinculin assembly
Flt 1 mitosis
Cell modify & migration

ANGIOGENESIS
VEGF Is Overproduced in the
Majority of Human Cancers
Cancer Angiogenic Correlation With
Type Factor Poor Prognosis

Breast VEGF positive


bFGF none/reverse
PD-ECGF positive
Colorectal VEGF positive
bFGF positive/none
PD-ECGF positive/reverse
Lung VEGF positive
bFGF positive/none
PD-ECGF positive
Biologia da célula tumoral:

Angiogénese:
Perda de moléculas de aderência
VEGF, MMPs
Ex. caderinas

Resistência às Capacidades para Moléculas de adesão:


Defesas: ↓AgMHC1 metastização CD44

Factores de motilidade
Degradação da matriz EC: ↑ integrinas, paxilina
Metaloproteinases (MMPs)
Introduction

Bone Metastases — Pathophysiology


IL-1 Interleukin 1 Tumor cell
IL-6 Interleukin 6 TGF-β , IL-6
Active TGF- IL-6
TNF Tumour necrosis factor
TGF Transforming growth factor (and )
EGF Epidermal growth factor IL-1
PGE Prostaglandin E IL-6
PTH-rP Parathyroid hormone-related protein TNF
Immune cell
GM-CSF Granulocyte macrophage TGF
colony-stimulating factor EGF
PGE
Osteoblast Procathepsin D
Osteoblast IL-1
PTH-rpPTH-rP TNF
GM-CSF

Collagenase
Osteoclast
Osteoclast
Uncalcified matrix
New bone formation Bone resorption

Calcified bone

No processo de metastização a relação célula-célula e célula-matriz


são muito importantes.
Focos de hiperfixantes
na Cintigrafia óssea.
Metástases ósseas
Metástases ósseas osteolíticas na cabeça do fémur e no isquion
Metástases ósseas osteoblásticas nos osssos ilíacos da bacia
Biologia da célula tumoral / crescimento das neoplasias:

Cinética da População Neoplásica:

Tempo de duplicação

Fracção proliferativa

Balanço multiplicação / morte celular


Biologia da célula tumoral / crescimento das neoplasias:

Tumor com 1 Kg
= 1012 células

Tumor com 1 cm
= 109 células Morte do
hospedeiro
Célula tumoral

Célula normal
Biologia da célula tumoral / crescimento das neoplasias:

Curva Gompertziana do crescimento tumoral


O aspecto sigmoide reflecte as células em crecimento e as células
que morrem
Biologia tumoral / crescimento das
neoplasias

Cinética celular
Go: as células estão quiescentes,
fora do ciclo replicativo, mas
podem a qualquer momento
M entrar em ciclo”
G2
G1
S

MORTE CELULAR
Implicações da cinética tumoral nos tratamentos

Skipper

Norton e Simon

Goldie, Coldman, Schimke


Implicações da cinética tumoral nos tratamentos

Skipper (1979)

 A sobrevida do doente está em função do volume tumoral


(depende do tempo de duplicação tumoral)

 Um citostático administrado na mesma dose e com a mesma


regularidade leva à morte de uma fracção constante da
população tumoral: “Fraccional cell kill”
Implicações da cinética tumoral nos tratamentos

A lei de Skipper pressupõe que a cinética celular é ≈ para todas as células tumorais.
Isto é, não existem células em fase G0.
Todavia, sabemos que a cinética celular nos tumores volumosos é heterogénea.
Biologia da célula tumoral / crescimento das neoplasias:

Hipótese de Norton e Simon (1986)

Os tumores pequenos têm a maior fracção de células em crescimento.

Nos tumores muito volumosos a fracção em replicação é menor.

No meio da curva (Gompertziana) o crescimento é mais acelerado, por


isso, nesta fase testa-se melhor os efeitos dos citostáticos.

A redução, inicial, da população tumoral por cirurgia,


radioterapia ou fármacos não específicos de ciclo, levam
a que as células residuais entrem em ciclo, em multiplicação
Implicações da cinética tumoral nos tratamentos

Conceito de Goldie, Coldman e Schimke (1984)

Os tumores são heterogéneos também no que respeita às características


bioquímicas.

Ocorrem mutações espontâneas, 1 em cada 105-106 divisão celular, que levam


à aquisição de resistência aos citostáticos.

Com a continuação da quimioterapia seleccionam-se clones resistentes.

Combinação de citostáticos: ↑ fracção de população sensível,


evitar toxicidades cumulativas
CLASSIFICAÇÃO DAS NEOPLASIAS
ESTADIAMENTO

• Exemplo no cancro da mama / Doença


locoregional

T=1,5 cm
T1
N=3 gânglios Estadio II
com tumor  N1

Se fosse

T1 Estadio I

N0
Lesão com cerca de 1 cm
detectada na mamografia e que
correspondia a carcinoma da mama
Carcinoma da mama localmente avançado
Localizações mais frequentes para metastização
no carcinoma da mama
Efeitos do cancro no Hospedeiro

 Efeitos locais do tumor primário

 Efeitos à distância das metástases

 Efeitos paraneoplásicos
Efeitos pela competição biológica com o hospedeiro
Efeitos provocados pela produção hormonal ectópica
...
Caso de carcinoma do cólon localizado no Cego

Os tumores do cego podem manifestar-se somente por anemia ferropénica


Manifestações Clínicas

•O Cancro em estádio avançado manifesta-se


sobretudo pelas localizações METASTÁTICAS.

• Os orgãos mais frequentemente atingidos por


METÁSTASES são: Fígado, Osso, Pulmão, Cérebro.
Manifestações Clínicas

• Algumas neoplasias em estado avançado, durante


a sua história natural podem apresentar
metástases somente num orgão alvo.
Ex: Osso no C. da Mama ou C. da Próstata
Fígado no C. do Cólon

• Estas diferenças podem determinar esperanças de


vida diferentes dentro de um mesmo tipo de
cancro
Manifestações Clínicas

• Alguns cancros têm locais preferenciais para


metastização.

• As metátases ósseas são muito frequentes no


carcinoma da Mama, carcinoma da Próstata,
carcinoma da Tiróideia, carcinoma do Rim.
Manifestações Clínicas
• Quadro clínicos mais frequentes, consoante a
localização mas metastases

Cérebro  Cefaleias
 Convulsões
 Sinais focais
 Alterações do comportamento

Exames complementares para o diagnóstico :


TAC crânio encefálico, ressonância magnética


Metástase cerebral num
caso de carcinoma da mama
Manifestações Clínicas

• Quadros clínicos mais frequentes, consoante a localização


das metastases:

Osso  Dor
 Fractura patológica
 Compressão medular
 Hipercalcemia

Exames complementares para o diagnóstico:


RX do esqueleto, cintigrafia óssea,
TAC (se coluna)
Metástase óssea na coluna vertebral com compressão da espinal medula
Manifestações Clínicas

• Quadros clínicos mais frequentes, consoante a


localização das metastases:

Pulmão/Pleura  Dispneia
 Tosse
 Hemoptise

Exames complementares para o diagnóstico:


RX do torax
TAC torax
Derrame pleural metastático e infiltração pulmonar neoplásica
TAC: derrame pleural metastático
Metástases hepáticas visualizadas por tomografia axial computorizada (TAC)
Manifestações Clínicas

Manifestações sistémicas do cancro

• Emagrecimento • Alteração do
• Anorexia “Performance status”
• Adinamia • Anemia
• Febre • Imunodepressão
• Hipercalcemia
Terapêuticas antineoplásicas

Cirurgia Remove as massas tumorais conhecidas

Mata células em divisão, incluindo as que estão


Radioterapia
adjacentes ao tumor

Mata as células que estão em divisão/replicação


Quimioterapia
rápida

Inibe o crescimento e a sobrevivência


Hormonoterapia
das células tumorais hormonodependentes

Targeted Inibe processos específicos, necessários à


therapy sobrevivência das células tumorais
Doença Neoplásica
Terapêutica

INTUITO CURATIVO

• O objectivo é eliminar toda a população neoplásica (a


local e as eventuais micrometástases)

• Nas doenças locoregionais implica quase sempre o


recurso à cirúrgia

• Algumas doenças oncológicas, mesmo em estadio


avançado são curáveis com terapêutica sistémica
Ex: tumores germinativos
Doença Neoplásica
Terapêutica

INTUITO PALIATIVO

◆ O objectivo consiste em melhorar a qualidade


de vida do doente e prolongar a sobrevida.

◆ Resulta do balanço entre: eficácia na


terapêutica antineoplásica e efeitos adversos
provocados
Doença Neoplásica
Terapêutica

Eficaz no controlo da doença


• Cirurgia
oncológica O menos MUTILANTE possível

Informadora sobre o estado


LOCO REGIONAL

Ex: Cirurgia conservadora no cancro da mama


quadrantectomia + esvaziamento axilar
Doença Neoplásica
Terapêutica

Cirúrgia Quimioterapia
Radioterapia Hormonoterapia
Modificadores de
resposta biológica

Radioisotopos
Terapêutica local Terapêutica médica
Doença Neoplásica
Terapêutica

Adjuvante

RADIOTERAPIA Neoadjuvante

Paliativa
Doença Neoplásica
Terapêutica

• Indicações para radioterapia paliativa:

– Metástases ósseas
• Com risco de factura (colo do fémur)
• Com risco de compressão medular (coluna vertebral)
• Com quadro álgico intenso

– Metástases cetebrais

– Etc
Radioterapia

Clinical Oncology, second edition


Martin D. Abeloff
Relação dose-resposta na radioterapia:
acção antineoplásica e risco de complicações

100 %

Probabilidade de Acção anti-tumoral complicações


controlo do tumor
ou de complicações

Dose 1 2

Dose 2: um pequeno aumento na probabilidade do controlo da população tumoral reflecte-se


num aumento significativo na toxcidade
Radioterapia
Radioterapia

Os aceleradores lineares modernos permitem uma rotação de 360 graus


à volta de um ponto no espaço denominado por isocentro
Doença Neoplásica
Terapêutica

Associação de  Espectro de
Fármacos actividade

 Dose Efeito
Citostáticos  Toxicidade

Sem margem terapêutica


ponderar toxicidades
Doença Neoplásica
Terapêutica

The Gompertzlan growth


curve. During the early
stages of its development a
tumor’s growth is
exponential. But as a tumor
enlarges, the growth slows.
By the time a tumor
becomes large enough to
cause symptoms and be
clinically detectable, the
majority of its growth has
already occurred and is no
longer exponential.
Doença Neoplásica
Terapêutica
Doença Neoplásica
Terapêutica

Tumores que podem ter indicação para


Quimioterapia adjuvante

◆ Cancro da Mama
◆ Cancro Colo-Rectal
◆ Cancro Ovário
◆ Sarcomas (ossos)
◆ .....
Estratégia terapêutica

Doença Loco-Regional
(Tumor primário e glânglios regionais)
ELIMINAÇÃO DE
• Risco de
MICROMETÁSTASES
Recidiva
Cirurgia •Terap.
± médica eficaz TERAPÊUTICA
Radioterapia MÉDICA
ADJUVANTE

• Baixo risco de recidiva “SÓ


ou VIGILÂNCIA”
• sem Terap. médica comprovada
Doença Neoplásica
Terapêutica

Tumores em estado avançado que podem


ser curados com quimioterapia

◆ Tumores embrionários (Ex: Testículo)


◆ Linfomas
◆ Leucemias
◆ alguns Sarcomas
Doença Neoplásica
Terapêutica

Tumores em estado avançado com


indicação para quimioterapia paliativa
Cancro da mama
Cancro do ovário
Cancro do cólon e recto
Cancro do estômago
Cancro da cabeça e pescoço
Cancro do pulmão
.... Outros
Doença Neoplásica
Terapêutica

HORMONOTERAPIA

◆ Opção valiosa para os tumores hormono-


dependentes (C. da mama, C. Próstata, C.
endométrio)

◆ Objectivo: Suprimir /antagonizar a acção das


hormonas que estimulam o crescimento da
neoplasia.
Doença Neoplásica
Terapêutica

HORMONOTERAPIA NO CANCRO DA MAMA:


Mecanismos de acção

Hipófise
Androgénios aromatase

LH
FSH
Supra Estrogénios
renais
Metastases
Ovários
E2 Tumor
da
(estradiol)
“factor de crescimento”
mama
Doença Neoplásica
Terapêutica

Modificadores de resposta biológica

- Interferon : C. Rim; Melanoma; T. neuroendócrinos;


Leucemia Mielóide Crónica, ...
◆Terapêutica molecular
- Anticorpos monoclonais (ex.Trastuzumab)

- Inibidores de tirosina cinases


c-kit Gene Mutations in GISTs
Ligand (SCF)-binding • Gene maps between 4q11 and
4q121
• 21 exons
Extracellular
Juxtamembrane
EXON 9 (~5%–10% of
mutations)

Intracellular EXON 11 (~70% of


Juxtamembrae mutations)

TK1 EXON 13 (~5% of mutations)


Kinase insert

TK2
EXON 17 (~5 % of mutations)
Proposed Mechanism of
Action of Imatinib
Pre-imatinib Imatinib

c-Kit Receptor

Cell Blocks ATP


ATP binds to membrane binding
kinase portion
of receptor
Signal Transduction
Pathways Activated

Signal Transduction
Pathways Inhibited

Nucleus
Imatinib and GIST:
18
FDG-PET Scan

Multiple liver and upper abdominal A marked decrease in 18 FDG


18
FDG-accumulating metastases uptake
4 weeks after starting imatinib
Joensuu et al. N Engl J Med. 2001;344:1052-1056.
CT Scan Results: Decrease in
Tumour Volume

June 27, 2000 October 4, 2000

Before imatinib After imatinib


Comparison of CT and PET Scan Results

July 3, 2000 October 5, 2000

Before imatinib After imatinib


Apresentação e Discussão dos Artigos

Randomized study of two dose of cisplatin with cyclofosfamide in


epithelial ovarian cancer
Stanley B.Kaye et al
Lancet, August-1992

Sequential or alternating doxorubicin and CMF regimens in


breast cancer with more than three positive nodes
Tem-Year results
Gianni Bonadonna et al
JAMA, February-1995
Randomized study of two dose of cisplatin with cyclofosfamide in
epithelial ovarian cancer
Stanley B.Kaye et al
Lancet, August-1992

Skipper

Norton e Simon

Goldie, Coldman, Schimke


Sequential or alternating doxorubicin and CMF regimens in
breast cancer with more than three positive nodes
Tem-Year results
Gianni Bonadonna et al
JAMA, February-1995

Como explicar os resultados ?


CMF
A CMF
A
CMF
A CMF
A

CMF A CMF
População tumoral (micrometástases)
A A antes da quimioterapia

A A

CMF

A=sensível à adriamicina (doxorubicina); CMF=sensível a CFF, MTX, 5-FU


A → CMF

CMF
AA A CMF
A AA AA
A A
CMF A A CMF
CMF CMF CMF CMF
CMF CMF
CMF CMF

População tumoral
A / CMF / A /CMF

CMF
AA A CMF
A AA A
A A
CMF CMF
CMF CMF CMF CMF
CMF CMF
CMF CMF

População tumoral
VEGF Is Required for
Developmental Angiogenesis
Evolução da Doença Neoplásica

Estratégia de Intervenção

Prevenção Prevenção Prevenção


Quimioprevenção Terapêutica
Primária Secundária Terciária

Iniciação Promoção Conversão Progressão

Adaptado de "Clinical Oncology",


Abeloff et al 1995

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