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QUÍMICAS DE
FÁRMACOS
VISÃO GERAL
Ionização
Lipofilicidade
Interações de hidrogênio
Tamanho molecular
Ligações rotacionáveis
Propriedades físicas
Regra de Lipinski
Para
Ka +
uma BH+ + B
base: H
[H+][B] 100
Ka = % ionizada =
[BH+] 1 + 10(pH - pKa)
Quando um ácido ou base está 50% ionizado:
OBS: pH = pKa
Partes não ionizada é melhor absorvido, pois não possui carga elétrica, ou seja, quando ionizado
tem carga e ocorre repulsão e atração diminuindo absorção
EXEMPLO PH E PKA
•Observando uma situação hipotética para um fármaco ácido com pKa = 7,5 e o pH
estomacal de 4, têm-se:
•4 = 7,5 + log[A-]/[HA]
•-6 = log[A-]/[HA]
•1/1000000 = [A-]/[HA]
•Assim tem-se 1000000 partes da forma HA para cada 1 forma A-, sendo assim a forma
não ionizada predomina, logo a absorção é alta nesse meio.
IONIZAÇÃO DO ÁCIDO – 2,4-DINITROFENOL
100
OH O
90
NO2 NO2
80 -H+
70
60
percent
%
50 neutral
NO2 NO2
% anion
40
30 pKa = 4.1
20
10
0
3 4 5 6 7 8 9 10 11
pH
IONIZAÇÃO DE BASE – 4-AMINOPIRIDINA
NH2 NH2
100 -H+
90 +
80
N N
70 H
60
pKa = 9.1
percent
% neutral
50
% cation
40
30
20
10
0
3 4 5 6 7 8 9 10 11
pH
EFEITO DA IONIZAÇÃO SOB A POTÊNCIA
DE SULFONAMIDAS
6.5 ANTIBACTERIANAS
6
De pH 11 a 7 a
5.5 potência aumenta -
5 visto que o ânion é a
forma ativa.
potency
4.5
4 De pH 7 ao 3 a
3.5 potência diminui -
3 visto que apenas a
forma neutra é
2.5
capaz de permear
2 para dentro da
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 célula.
O O pKa
O O
S R2 S R2
R1 N N
R1
H
-
EFEITO DOS SUBSTITUINTES NA
IONIZAÇÃO
Os substituentes tem efeitos similares sob a ionização de
diferentes series de compostos.
Este é um
5 exemplo de
relação linear
entre
log(KX/KH) pyridines
4 3-CN 3-NO2
energia livre.
N
3 Padrões como estes
são comuns para
X 3-F
2 3-Cl ampla variedade de
compostos
1 4-F 4-Cl aromáticos
ionizáveis. Isto
H
0 permite prever o pKa
-0.3 - -0.1 0 0.1 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7
log(KX/K das moléculas
H) benzoic acids
0.2 0.2
3-Me 0.8 O
4-Me
-1 OH durante o
planejamento
X estrutural.
LIPOSSOLUBILIDADE (LOG P)
• - logP > 0 e P > 1, mostrando que o composto tem afinidade maior pela
fase oleosa
• - o valor ideal para fármacos fica entre 2 a 5, isso porque valores abaixo
desse limite dificultam a permeação pela membrana plasmática,
LIPOFILICIDADE
Lipofilicidade é a propriedade mais importante para um fármaco.
Está
relacionada a absorção, distribuição, potência e eliminação.
8.5
R1 R2
8
pIC50
7.5 O OH
7 O
O
6.5
2 3 4 5 6 Aspirin
logP
O QUE MAIS O LOGP AFETA?
4 50% neutro
N
10%
3 O
1%
2
logD
0.1% Cl
1
Indometacina
0.01%
0
0.001% neutro
-1
-2
2 3 4 5 6 7 8 9 10
pH
Para ácido ionizáveis em geral:
pKa=4.50
logD = logP - log[1 + 10(pH-pKa)]
PH – PADRÃO DE DISTRIBUIÇÃO DE
BASES
4
Cl
O
O
O O
3 N Amlodipina
H O
Cl
O
O pKa=9.3
2
O O NH2
N
1
H O
logD
H C
0 NH3+ N N
N
S
-1 N N N
H H
-2 H C Cimetidina
N N
N pKa=6.8
-3 S
NH N N
+
H H
-4
3 4 5 6 7 8 9 10 11
pH
-0.5
O
logD
-1
OH
-1.5
-2 NH2
NH3+
-2.5
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
pH
COMO A LIPOFILICIDADE PODE
SER ALTERADA? O
O
N
R1
Monocarboxilato 1
X
O N S Ar
OH OH OH OH OH OH
R1
N N N N N N N
R2 O O
OH
F
O CF3
X
Ar
N N N N
Monocarboxilato 1
X
O N S Ar
OH OH OH OH OH OH
R1
N N N N N N N
R2 O O
OH
F
O CF3
X
Ar
N N N N
pKa1=1.91 O pKa2=6.33
H O O
OH O O
20
15
Plot da frequência de
frequency %
0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
-15 -20 -25 -30 -35 -40 -45 -50 -55 -60 -65 -70 -75 -80 -85 -90 -95 100
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0-
10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95
Molecular Weight
OH
H
O
N Propranolol
NÚMERO DE LIGAÇÕES ROTACIONÁVEIS
Uma ligação rotacionável é definida com uma ligação simples
de fragmento acíclico, ligado a um átomo diferente de
hidrogênio. Ligações amida C-N não são contadas por causa
da barreira rotacional. Número de lig. Biodisponibilidade
OH
O
H rotacionáveis
O N
Atenolol 8 50%
H2N
OH
H
O
N Propranolol 6 90%
60
50
Percentage of 40
MW 0-499
compounds
with F >20% 30 MW 500+
20
10
0
# Rot 0-7 # Rot 8-10 # Rot 11+
PROPRIEDADES FÍSICAS
PM < 500
logP < 5
< 5 doadores de H em IH (soma de NH e OH)
< 10 aceptores de H em IH (soma de N e O)