ácido barbitúrico + 2 grupos etila ao C (5) propriedades sedativas ação longa – uso por VO
• 2º barbitúrico – fenobarbital (atualmente usado como anticonvulsivante)
ácido barbitúrico + 1 etil + 1 fenil ao C (5) t1/2 = 80 a 120h – não utilizado para anestesia Classificação pela meia-vida em animais Barbitúricos • Depressor do SNC • Década de 70 – intoxicação letal por sobredose destes fármacos chegou a ser a principal causa de morte por intoxicação medicamentosa.
Substituição pelos benzodiazepínicos
+ seguros e eficientes!
em mais de 50% dos óbitos induzidos por barbitúricos.
Atualmente: mortalidade inferior à 2%.
Barbitúricos Toxicocinética • Absorção: rápida e completa. – Fenobarbital: VO – sedativo-hipnótico IV – anticonvulsivante. - Tiopental: Indução ou manutenção de anestesia
• Início de ação: entre 10 a 60 minutos.
• Distribuição: ampla e através da barreira placentária.
tecido adiposo, fígado e rins.
• Volume de distribuição: 0,6 a 2,6 L/Kg.
• Leite materno: aprox. 1% da [ ] sérica.
Barbitúricos Toxicocinética
• Biotransformação: 90% a 99% hepática.
restante: rim, cérebro, coração, intestino, músculo e baço. Oxidação da cadeia lateral redução da ativid. depressora.
• Indutor enzimático – tolerância metabólica dos derivados barbitúricos.
• Excreção: principalmente urinária.
idosos, lactentes.
• Eliminação dependente do pH Urina alcalina favorece a ionização de vários derivados barbitúricos. Barbitúricos Toxicodinâmica • Efeitos depressores: sedação e hipnose coma profundo.
• Mecanismo de ação
• Atuam em sítios alostéricos dos receptores GABA-A
no SNC, facilitando a ação do GABA, que facilita a abertura de canais de íons Cl- (inibitórios); • Não atuam na ausência de GABA; • Variantes da unidade alfa do receptor podem ser responsáveis pelos diferentes efeitos dos BZD (ansiolítico, anticonvulsivante,etc.);
• Efeitos adversos: – Depressão cárdio-respiratória. – Hipocalcemia por perda de vit.D – Enfraquecimento das funções das células brancas (leucopenia) – Disfunção hepática e renal? Barbitúricos Toxicidade • Efeitos tóxicos x dose – Tolerância: Fenobarbital dose letal mínima: 1,5 g – Há casos de 16 g com recuperação
• Barbitúricos de ação curta são mais potentes + tóxicos.
• Intoxicação: – Alteração da consciência. – Depressão dos centros respiratórios. – Depressão vasomotora. – Coma. – Lesões na pele (grandes bolhas).
• Intoxicação leve a moderada: fala enrolada, ataxia, vertigem e confusão.
Barbitúricos Toxicidade • Óbito: por parada cárdio-respiratória.
Reed et al:
Estágio 1: indivíduo apresenta estupor, mas responde ao comando verbal.
Estágio 2: indivíduo não responde a todos os estímulos, mas reflexos e sinais vitais estão intactos.
Estágio 3: paciente não responde aos estímulos e reflexos, mas com sinais vitais estáveis.
Estágio 4: paciente não responsivo e com sinais vitais instáveis.
Barbitúricos Dependência
• Tolerância farmacocinética (metabolismo) e farmacodinâmica.
• Quanto menor a duração de ação, menor a taxa de tolerância.
(secobarbital, pentobarbital – 3h x fenobarbital – 6 a 12h)
• Tolerância aguda.
• Tolerância cruzada (álcool e benzodiazepínicos)
Barbitúricos Dependência • Dependência física e psicológica 24 h após a retirada Sínd. Abstinência
– Ativação do SNC; irritabilidade do trato gastrintestinal; hiperatividade simpática.
– Neonatos 7 dias após o nascimento: hiperatividade, choro excessivo, tremor,
vômitos, sudorese, hiper-reflexia.
• Síndrome de abstinência
Moderada Hipotensão postural, irritabilidade, náusea, vômito e anorexia, tremores, fraqueza,
ansiedade. (duração variável, superior a 14 dias) Severa Estado epilético, convulsão, contração mioclônica. (duração máx. de 8 dias)
Drástica Morte, hiperpirexia, alucinação. (duração a partir de 14 dias)
Barbitúricos Tratamento da intoxicação
• Não há antídotos contra barbitúricos.
01. Terapia de suporte
– Estabilização e manutenção dos sinais vitais: suporte ventilatório.
– Depressão do SNC: glicose, tiamina e naloxona.
02. Descontaminação do trato gastrintestinal
– Lavagem gástrica e indução da êmese.
– Carvão ativado (1g/Kg).
Barbitúricos Tratamento da intoxicação
03. Aumento da eliminação
– Doses de carvão ativado já reduzem a meia-vida do fenobarbital.
– Alcalinização urinária: Fenobarbital – pka 7,2
– Em pH 7,5 = 96% das moléculas não-ionizadas. – Solução de bicarbonato de sódio pH urinário = 85% das moléculas ionizadas.
04. Hemodiálise – Indicada quando [ ] sérica de barbitúrico > 10 – 15 mg/dL e pct não responde ao suporte.
05. Hemoperfusão – Sangue atravessa uma coluna de carvão ativado ou resina absorvente. – Intoxicação severa e pct que não responde a terapia de suporte. Barbitúricos Tratamento da intoxicação • Excreção do fenobarbital de acordo com o tratamento
Tipo mL/s
Depuração espontânea 60
Bicarbonato de sódio 240
Furosemida 480
Diálise peritonial 480
Hemodiálise 1.620 – 3.000
Hemoperfusão com carvão ativado 3.600
Benzodiazepínicos • 1961 – Clordiazepóxido. • Final da década de 70 – preocupação com consumo abusivo e risco de dependência.
• Farmacoepidemiologia:
50 milhões de pessoas fazem uso diário de BZDs.
Maior prevalência entre mulheres acima de 50 anos.
50% das prescrições de psicotrópicos são de BZDs.
1 a cada 10 adultos recebe prescrição de BZD a cada ano (clínicos gerais).
Cada clínico tem ≈ 50 pcts dependentes de BZDs, metade gostaria de parar o uso. Benzodiazepínicos
• Indicações:
– Ansiolíticos;
– anticonvulsivantes;
– relaxantes musculares;
– hipnóticos e
– sedativos. Benzodiazepínicos Efeitos adversos Benzodiazepínicos Toxicocinética • Boa absorção por via oral.
• Boa lipossolubilidade passagem pela barreira hematoencefálica.
• Ligação à proteínas plasmáticas:
– Diazepam – 98% – Clonazepam – 85%
• Volume de distribuição: 1,5 L/Kg.
• Extensa biotransformação hepática de 1ª passagem.
• Mecanismo de ação = potenciação da ação do GABA condutância de cloreto.
– segurança se comparados aos barbitúricos.
• Tolerância: – Redução no número de receptores. – Alteração de limiar de ação. – Modificação na interação do GABA com seu receptor. – Alterações na neurotransmissão noradrenérgica ou serotoninérgica reguladas pelo GABA.
• Tratamento > 6 meses – evidências de dependência física.
• 50% dos pacientes que usam BZDs por + de 12 meses sínd. de abstinência
• Doença de base contribui para a piora dos sintomas de abstinência.
Sintomas de abstinência x Sintomas rebote x Síndrome de recorrência
• Sintomas: – BZDs de ação curta: após 2 a 3 dias do término do uso – BZDs de ação longa: após 5 a 10 dias da retirada Benzodiazepínicos Dependência • Prevenção: retirada gradual
– Redução de ¼ da dose por semana (50% iniciais são mais fáceis).
– Ou criar prazos de 6 a 8 semanas.
– Apoio psicossocial + psicoterapia formal
• Precaução na prescrição para idosos!
• Antídoto: FLUMAZENIL – Antagonista seletivo do receptor GABA. – 0,2 a 3-5 mg/min - administração lenta (evitar agitação e sintomas de abstinência) – Para intoxicação somente com BZD. Revisão 1. Dê um exemplo de BBT e o seu respectivo uso clínico: a. Duração ultracurta b. Duração curta c. Duração longa
2. Em uma overdose com BBT qual estratégia farmacocinética pode ser
empregada?
3. Os BBT causam dependência? Há antagonistas para essa classe de
fármacos?
4. Cite 3 exemplos de efeitos adversos provocados por BZD?
5. Na intoxicação por BZD podemos empregar antagonista? Cite um
exemplo.
6. Qual é a diferença entre o mecanismo de ação dos BZD e os BBT?
