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Barbitúricos e benzodiazepínicos

Prof. Paulo Sabino


Barbitúricos
• Etanol, hidrato de cloral, brometos e paraldeído = subst. + usadas para indução de
sono.

• Ácido barbitúrico (1864) – ácido malônico + uréia


não possui ação depressora sobre o SNC

• 1º barbitúrico – ácido dietilbarbitúrico (barbital) – 1903


ácido barbitúrico + 2 grupos etila ao C (5)
propriedades sedativas
ação longa – uso por VO

• 2º barbitúrico – fenobarbital (atualmente usado como anticonvulsivante)


ácido barbitúrico + 1 etil + 1 fenil ao C (5)
t1/2 = 80 a 120h – não utilizado para anestesia
Classificação pela
meia-vida em animais
Barbitúricos
• Depressor do SNC
• Década de 70 – intoxicação letal por sobredose destes fármacos
chegou a ser a principal causa de morte por intoxicação
medicamentosa.

Substituição pelos benzodiazepínicos

+ seguros e eficientes!

em mais de 50% dos óbitos induzidos por barbitúricos.

Atualmente: mortalidade inferior à 2%.


Barbitúricos
Toxicocinética
• Absorção: rápida e completa.
– Fenobarbital: VO – sedativo-hipnótico
IV – anticonvulsivante.
- Tiopental: Indução ou manutenção de anestesia

• Início de ação: entre 10 a 60 minutos.

• Distribuição: ampla e através da barreira placentária.


tecido adiposo, fígado e rins.

• Volume de distribuição: 0,6 a 2,6 L/Kg.

• Leite materno: aprox. 1% da [ ] sérica.


Barbitúricos
Toxicocinética

• Biotransformação: 90% a 99% hepática.


restante: rim, cérebro, coração, intestino, músculo e baço.
Oxidação da cadeia lateral redução da ativid. depressora.

• Indutor enzimático – tolerância metabólica dos derivados barbitúricos.

• Excreção: principalmente urinária.


idosos, lactentes.

• Eliminação dependente do pH
Urina alcalina favorece a ionização de vários derivados barbitúricos.
Barbitúricos
Toxicodinâmica
• Efeitos depressores: sedação e hipnose coma profundo.

• Mecanismo de ação

• Atuam em sítios alostéricos dos receptores GABA-A


no SNC, facilitando a ação do GABA, que facilita a
abertura de canais de íons Cl- (inibitórios);
• Não atuam na ausência de GABA;
• Variantes da unidade alfa do receptor podem ser
responsáveis pelos diferentes efeitos dos BZD
(ansiolítico, anticonvulsivante,etc.);

• Efeitos adversos:
– Depressão cárdio-respiratória.
– Hipocalcemia por perda de vit.D
– Enfraquecimento das funções das células brancas (leucopenia)
– Disfunção hepática e renal?
Barbitúricos
Toxicidade
• Efeitos tóxicos x dose
– Tolerância: Fenobarbital dose letal mínima: 1,5 g
– Há casos de 16 g com recuperação

• Barbitúricos de ação curta são mais potentes + tóxicos.

• Intoxicação:
– Alteração da consciência.
– Depressão dos centros respiratórios.
– Depressão vasomotora.
– Coma.
– Lesões na pele (grandes bolhas).

• Intoxicação leve a moderada: fala enrolada, ataxia, vertigem e confusão.


Barbitúricos
Toxicidade
• Óbito: por parada cárdio-respiratória.

Reed et al:

 Estágio 1: indivíduo apresenta estupor, mas responde ao comando verbal.

 Estágio 2: indivíduo não responde a todos os estímulos, mas reflexos e sinais vitais
estão intactos.

 Estágio 3: paciente não responde aos estímulos e reflexos, mas com sinais vitais
estáveis.

 Estágio 4: paciente não responsivo e com sinais vitais instáveis.


Barbitúricos
Dependência

• Tolerância farmacocinética (metabolismo) e farmacodinâmica.

• Quanto menor a duração de ação, menor a taxa de tolerância.

(secobarbital, pentobarbital – 3h x fenobarbital – 6 a 12h)

• Tolerância aguda.

• Tolerância cruzada (álcool e benzodiazepínicos)


Barbitúricos
Dependência
• Dependência física e psicológica 24 h após a retirada Sínd. Abstinência

– Ativação do SNC; irritabilidade do trato gastrintestinal; hiperatividade simpática.

– Neonatos 7 dias após o nascimento: hiperatividade, choro excessivo, tremor,

vômitos, sudorese, hiper-reflexia.

• Síndrome de abstinência

Moderada Hipotensão postural, irritabilidade, náusea, vômito e anorexia, tremores, fraqueza,


ansiedade. (duração variável, superior a 14 dias)
Severa Estado epilético, convulsão, contração mioclônica. (duração máx. de 8 dias)

Drástica Morte, hiperpirexia, alucinação. (duração a partir de 14 dias)


Barbitúricos
Tratamento da intoxicação

• Não há antídotos contra barbitúricos.

01. Terapia de suporte


– Estabilização e manutenção dos sinais vitais: suporte ventilatório.

– Depressão do SNC: glicose, tiamina e naloxona.

02. Descontaminação do trato gastrintestinal


– Lavagem gástrica e indução da êmese.

– Carvão ativado (1g/Kg).


Barbitúricos
Tratamento da intoxicação

03. Aumento da eliminação


– Doses de carvão ativado já reduzem a meia-vida do fenobarbital.

– Alcalinização urinária: Fenobarbital – pka 7,2


– Em pH 7,5 = 96% das moléculas não-ionizadas.
– Solução de bicarbonato de sódio pH urinário = 85% das moléculas ionizadas.

04. Hemodiálise
– Indicada quando [ ] sérica de barbitúrico > 10 – 15 mg/dL e pct não responde ao suporte.

05. Hemoperfusão
– Sangue atravessa uma coluna de carvão ativado ou resina absorvente.
– Intoxicação severa e pct que não responde a terapia de suporte.
Barbitúricos
Tratamento da intoxicação
• Excreção do fenobarbital de acordo com o tratamento

Tipo mL/s

Depuração espontânea 60

Bicarbonato de sódio 240

Furosemida 480

Diálise peritonial 480

Hemodiálise 1.620 – 3.000

Hemoperfusão com carvão ativado 3.600


Benzodiazepínicos
• 1961 – Clordiazepóxido.
• Final da década de 70 – preocupação com consumo abusivo e risco de dependência.

• Farmacoepidemiologia:

 50 milhões de pessoas fazem uso diário de BZDs.

 Maior prevalência entre mulheres acima de 50 anos.

 50% das prescrições de psicotrópicos são de BZDs.

 1 a cada 10 adultos recebe prescrição de BZD a cada ano (clínicos gerais).

 Cada clínico tem ≈ 50 pcts dependentes de BZDs, metade gostaria de parar o uso.
Benzodiazepínicos

• Indicações:

– Ansiolíticos;

– anticonvulsivantes;

– relaxantes musculares;

– hipnóticos e

– sedativos.
Benzodiazepínicos
Efeitos adversos
Benzodiazepínicos
Toxicocinética
• Boa absorção por via oral.

• Boa lipossolubilidade passagem pela barreira hematoencefálica.

• Ligação à proteínas plasmáticas:


– Diazepam – 98%
– Clonazepam – 85%

• Volume de distribuição: 1,5 L/Kg.

• Extensa biotransformação hepática de 1ª passagem.


– Diazepam temazepam
nordiazepam oxazepam Metabólitos ativos
Benzodiazepínicos
Toxicidade

• Mecanismo de ação = potenciação da ação do GABA condutância de cloreto.


– segurança se comparados aos barbitúricos.

• Tolerância:
– Redução no número de receptores.
– Alteração de limiar de ação.
– Modificação na interação do GABA com seu receptor.
– Alterações na neurotransmissão noradrenérgica ou serotoninérgica reguladas pelo GABA.

• Efeitos reduzidos pela tolerância:


– 1º – sedação, ataxia.
– 2º - efeitos anticonvulsivantes.
– 3º - efeitos ansiolíticos.
Benzodiazepínicos
Dependência

• Tratamento > 6 meses – evidências de dependência física.

• 50% dos pacientes que usam BZDs por + de 12 meses sínd. de abstinência

• Doença de base contribui para a piora dos sintomas de abstinência.

Sintomas de abstinência x Sintomas rebote x Síndrome de recorrência

• Sintomas:
– BZDs de ação curta: após 2 a 3 dias do término do uso
– BZDs de ação longa: após 5 a 10 dias da retirada
Benzodiazepínicos
Dependência
• Prevenção: retirada gradual

– Redução de ¼ da dose por semana (50% iniciais são mais fáceis).

– Ou criar prazos de 6 a 8 semanas.

– Apoio psicossocial + psicoterapia formal

• Precaução na prescrição para idosos!

• Antídoto: FLUMAZENIL
– Antagonista seletivo do receptor GABA.
– 0,2 a 3-5 mg/min - administração lenta (evitar agitação e sintomas de abstinência)
– Para intoxicação somente com BZD.
Revisão
1. Dê um exemplo de BBT e o seu respectivo uso clínico:
a. Duração ultracurta
b. Duração curta
c. Duração longa

2. Em uma overdose com BBT qual estratégia farmacocinética pode ser


empregada?

3. Os BBT causam dependência? Há antagonistas para essa classe de


fármacos?

4. Cite 3 exemplos de efeitos adversos provocados por BZD?

5. Na intoxicação por BZD podemos empregar antagonista? Cite um


exemplo.

6. Qual é a diferença entre o mecanismo de ação dos BZD e os BBT?