Gluconeogénesis

Metabolismo del
glucógeno
Ruta de los fosfato
pentosa

1
 Gluconeogéne
sis
Síntesis de ”glucosa nueva" a partir de
Síntesis de ”glucosa nueva" a partir de
metabolitos comunes
 El organismo debe ser capaz de hacer

su propia glucosa
 Consumo de glucosa por el humano:

160 g por día

 75% se va al cerebro

 La sangre contiene solo 20 g de

glucosa
 El glucógeno almacena de 180-200 g

de glucosa 2
 Gluconeogénesis
Se puede hacer glucosa a partir de:
Piruvato, lactato, glicerol, amino
ácidos y todos los intermediarios
del Ciclo de los Ácidos
Tricarboxílicos (CAT)
Los ácidos grasos no pueden
utilizarse
La mayoría de los ácidos grasos
rinden solo Acetil-CoA
La acetil-CoA no puede utilizarse
para la síntesis de azúcares 3
 Gluconeogénesis
 Ocurre solo en hígado y riñones
 No es el inverso de la glucólisis
por que?
 La regulación recíproca activa una
ruta mientras desactiva a la otra.

4
 Ruta central de
la biosíntesis de
hexosas
(ribulosa-1,5-
difosfato)

5
 4
1

6
2
 1. Piruvato Carboxilasa
Convierte al piruvato en oxalacetato

 La reacción requiere de ATP y

bicarbonato como sustratos.

7
 Utiliza biotina como
cofactor

 La acetyl-CoA es un
activador alostérico

 Regulación: cuando el
ATP o la acetil-CoA
tienen concentraciones
altas, el piruvato entra a
gluconeogénesis

8
 2. PEP
Carboxicinasa
Convierte el oxaloacetato a PEP
 Esta reacción requiere de mucha
energía
 La energía se obtiene de dos vías:
 La descarboxilación es una
reacción favorable
 Se hidroliza GTP

 El GTP es equivalente a un ATP

9
10
 3. Fructosa-1,6-disfosfatasa
Hidrólisis de F-1,6-P a F-6-P

 Regulación alostérica:

 el citrato estimula

 la fructosa-2,6--bisfosfato inhibe

 AMP inhibe
11
12
 4. Glucosa-6-fosfatasa
Conversión de Glucosa-6-P a Glucosa
 La presencia de G-6-fosfatasa en el retículo
endotelial de las células de hígado y riñón
hacen posible la gluconeogénesis

 La G-6-P se hidroliza mientras pasa por el

sistema reticuloendotelial

 Las vesículas del SER llenas de glucosa

difunden a la membrana plasmática donde se
fusionan y liberan la glucosa en el torrente
sanguíneo
13
14
 Reacción global de la
gluconeogénesis

2 Pyr + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 6

H 2O

GLUCOSA + 4 ADP + 2 GDP + 6 Pi + 2

NAD+ + 2 H+

15
 Reciclado de lactato
Como ayuda el hígado durante el
ejercicio ?
 El ejercicio vigoroso provoca un
incremento del lactato y NADH,
debido a la escasez de oxigeno y a la
necesidad de más glucólisis
 El NADH puede reoxidarse en la
reducción de piruvato a lactato
 El lactato viaja al hígado donde puede
reoxidarse a piruvato por la lactato
deshidrogenasa
 El hígado proporciona glucosa al
músculo para el ejercicio y convierte
el lactato en nueva glucosa 16
17
 Regulación de la
Gluconeogénesis
Control recíproco con la glucólisis
 Los sitios de regulación de la glucólisis son
los mismos sitios que se regulan en la
dirección contraria
 Cuando la glucólisis se activa, la
gluconeogénesis se desactiva
 Cuando la energía en la célula es alta:
la glucólisis se desactiva y el piruvato y
demás intermediarios se usan para la
síntesis y almacenamiento de glucosa
la glucosa deberá ser degradada
rápidamente para proveer energía
18
19
 Regulación de la
gluconeogénesis
Control alostérico y por nivel de sustrato
 La Glucosa-6-fosfatasa esta bajo control
del nivel de substrato, no bajo control
alostérico
 El destino del piruvato depende de la
acetil-CoA
 F-1,6-difosfatasa se inhibe por AMP y se
activa por citrato, al contrario de la
glucólisis
 Fructosa-2,6-bisP es un inhibidor
alostérico de la F-1,6-difosfatasa 20
 Síntesis de glucógeno
Las unidades de glucosa son activadas
por formación de nucléotidos de
azúcar
 Leloir mostró en los años 1950 que la
síntesis de glucógeno depende de la
síntesis de nucléotidos de azúcar
 UDP-glucosa pirofosforilasa
 intercambio de fosfoanhidride
 se lleva a cabo por hidrólisis de pirofosfato

21
UDPG

22
23
 Glucógeno sintasa
Forma enlaces glucosídicos α-(1→ 4) en
el glucógeno
 La glucogenina (una proteína) sirve de

ancla para la partícula de glucógeno

 La primera glucosa se enlaza al OH de

la tirosina
 La glucógeno sintetasa transfiere

unidades glucosilo del UDP-glucosa al

hidroxilo en C-4 del extremo no
reductor de la hebra de glucógeno
24
25
26
 Control del metabolismo de
glucógeno
Es un proceso altamente regulado
que incluye el control de la
glucógeno fosforilasa y de la
glucógeno sintetasa
 la GP es activada alostéricamente

por AMP e inhibida por ATP,

glucosa-6-P y cafeína
 GS es estimulada por la glucosa-6-

P
 Ambas enzimas son reguladas por

modificación covalente: 27
 Fosforilación de la GP y GS
Control covalente
 Edwin Krebs y Edmond Fisher mostraron en
1956 que una ”enzima convertidora" convertia
a la fosforilasa b a fosforilasa a(p)
 la fosforilación causa que el amino terminal de
la proteína (residuos 10-22) cambien su ángulo
en 120 grados, moviendo la subunidad dentro
de la interfase y moviendo la Ser-14 en mas de
3.6 nm
 Nueve residuos de Ser de la GS son
fosforilados

28
 Cascadas enzimáticas de la
GP/GS
Regulación hormonal
 Las hormonas (glucagon, y
epinefrina) activan a la adenil
ciclasa
 cAMP activa kinasas y fosfatasas
que controlan la fosforilación de la
GP y la GS
 Las proteínas enlazadas a GTP
(proteinas G) son intermediarios en
la comunicación de los receptores
hormonales y la adenil ciclasa 29
 Regulación Hormonal
De la síntesis y degradación de
glucógeno
 Insulina es secretada por el
páncreas al hígado en respuesta al
incremento en la glucosa sanguínea
 Insulina: Su función es controlar la
velocidad a la que la glucosa se
consume en las células del músculo,
tejido graso e hígado.
30
 Síntesis de Insulina
 Las células Beta fabrican insulina en
etapas.
 La primera etapa es la producción de la
proinsulina. La proinsulina es una molécula
formada por una cadena proteínica de 81
aminoácidos, que es precursora de la
insulina.
 Las células Beta del páncreas procesan la
proinsulina convirtiéndola en insulina por
la sustracción enzimática del péptido C,
que es una estructura de 30 aminoácidos
que conecta las cadenas A y B (de 21 y 30
31
aminoácidos, respectivamente).
32
Insulina

33
Insulina

34
 INSULINA
 Circula generalmente en forma libre
 Semivida de 6 minutos
 Desaparece de plasma en 10-15
minutos
 Se descompone por insulinasa
 Hígado, riñón y músculo
35
 EECTOS DE ESTIMULACION INSULINICA

n Aumento considerable captación glucosa (segundos)

n Fosforilación glucosa como sustrato para funciones
metabólicas
n Aumento permeabilidad para aminoácidos, K+ y P
n Cambio de actividad de enzimas metabólicas (10-15
min)
n Logro de objetivos metabólicos de largo plazo
n Durante horas o días
n Por cambios en velocidad de traducción del ARNm
en ribosomas para dar nuevas proteínas
n Por cambios en la velocidad de transcripción del
ADN
36
 EFECTO SOBRE CARBOHIDRATOS

 Favorece captación y metabolismo

muscular de glucosa
 Facilita captación, almacenamiento
y uso de glucosa por hígado
 Falta de efecto sobre captación y
uso glucosa por encéfalo

37
 Favorece captación y
metabolismo muscular de
glucosa
 Membrana muscular en reposo poco permeable a
glucosa
 Elevación importante de insulina en horas
siguientes a comidas.
 Glucosa no usada se almacena como glucógeno
 Acelera transporte glucosa al interior de célula
muscular en reposo por lo menos 15 veces.

38
 Facilita captación,
almacenamiento y uso de
glucosa por hígado
 Depósito inmediato glucosa posprandial en
glucógeno en hígado.
 Inactivación fosforilasa hepática
 Aumento actividad de la glucocinasa
 fosforilación de glucosa
 Inactivación de la glucosa fostasa
 Desfosforilzación de glucosa
 Aumento actividad glucógeno sintetasa
 Aumento glucógeno total de 5-6% de masa
hepática
 Disminución actividad glucosa fosfatasa 39
 Conversión exceso glucosa en
ácidos grasos
 Si cantidad glucosa es superior a la que
se puede depositar como glucógeno.
 Acidos grasos empaquetados como TG
dentro de VLDL para depósito como
grasa.
 Se inhibe la gluconeogénesis
concomitante con disminución de AA de
músculo y tej. extrahepáticos

40
 Falta de efecto sobre captación
y uso glucosa por encéfalo
 Células encefálicas usan glucosa sin
intermediación de insulina.
 Uso de glucosa sólo con fines
energéticos
 Glucosa baja (20-50mg/100ml) aparecen
síntomas de shock hipoglucémico
 Irritabilidad nerviosa
 Síncope

 Crisis convulsiva

 Coma
41
 EFECTO SOBRE GRASAS

 Aumento insulina favorece

síntesis y depósito de lípidos.

 Disminución insulina

aumenta uso metabólico

grasas
42
 Aumento síntesis y depósito
lípidos
 Insulina aumenta uso de glucosa
reduciendo uso de grasas.
 Glucosa adicional disponible síntesis
grasas
 Vía glucolítica
 Glucosa pasa a piruvato por vía glucolítica
 Piruvato pasa a acetil CoA (sustrato para síntesis de
ácidos grasos)

 Vía del ácido cítrico

 Exceso iones citrato e isocitrato
43
 Activación de la acetil-CoA carboxilasa (formar
 Aumento síntesis y depósito
lípidos
 Acidos grasos sintetizados (hígado) forman TG para
depósito
 Activación de lipoproteín lipasa (para entrada a
célula grasa)
 Inhibición de la lipasa
 Hidroliza TG ya depositados para paso a sangre.
 Se aumenta transporte glucosa a adipocitos
 Síntesis pequeñas cantidades ácidos grasos
 Síntesis grandes cantidades de ∞-glicerol fosfato
 Suministra glicerol que se une a ácidos grasos
para dar TG (para su depósito como grasa en
adipocitos)
44
 DEFICIT DE INSULINA Y GRASAS

 Aumento lipólisis de grasa

almacenada
 Aumento en plasma de colesterol y
fosfolípidos
 Consumo en exceso de grasas en
ausencia insulina provoca cetosis y
45
 DEFICIT DE INSULINA Y GRASAS

 Aumento lipólisis de grasa

almacenada:
 Activación de la lipasa
 Hidrolización de TG liberándose a. grasos y
glicerol
 Aumento importante ácidos grasos libres en
minutos
 Uso de ácidos grasos como sustrato energético
46
 DEFICIT DE INSULINA Y GRASAS

 Aumento en plasma de colesterol y

fosfolípidos
 Exceso a. grasos + falta insulina= conversión
hepática de a. grasos en fosfolípidos y
colesterol
 Aumento de lípidos (sobre todo de colesterol)
acelera aparición de ateroesclerosis (diabetes
grave)
47
 DEFICIT DE INSULINA Y GRASAS
 Consumo en exceso de grasas en ausencia
insulina provoca cetosis y acidosis:
 Síntesis exagerada de ácido acetoacético (hígado)
 Activación mecanismo de la carnitina para transporte de
a. grasos a mitocondrias.
 Oxidación de a. grasos liberándose acetil CoA
 Exceso de acetil CoA condensa formando ácido aceto-
acético.
 Paso ácido aceto-acético a sangre como fuente
energética
 En células periféricas pasa de nuevo a acetil CoA a ser
usada con fines energéticos de manera habitual
 Reducción uso ácido acetoacético por falta
insulina
 Aparición de ácido ß-hidroxibutírico y acetona (cetosis)48
 EFECTO INSULINA EN PROTEINAS

→ Facilita síntesis y depósito proteínas

→ Descenso proteínas y aumento de
aminoácidos (en ausencia)
→ Interacción con GH sinérgicamente

49
 EFECTO INSULINA EN PROTEINAS

 Facilita síntesis y depósito

proteínas:
 Estimula ingreso AA a intracelular
 Aumenta traducción ARNm (síntesis
proteínas)
 Aumenta velocidad transcripción de DNA
 Inhibe catabolismo proteico 50
 REGULACION SECRECION INSULINA
❃ Aumento glucemia
❃ Aminoácidos (arginina y lisina)
❃ Mejor efecto en presencia hiperglucemia
❃ Hormonas gastrointestinales
❃ Gastrina
❃ Secretina
❃ Colecistocinina
❃ Péptido inhibitorio gástrico
❃ Otras hormonas y Sist. Nervioso
simpático
❃ Glucagon
❃ GH
❃ Cortisol 51
52
 Degradación de glucógeno:
Regulación Hormonal
Glucagon y epinefrina
 El glucagon y la epinefrina estimulan la
degradación de glucógeno- el efecto
opuesto de la insulina
 El glucagon (29 res) es secretado por el
páncreas
 El glucagon actúa solo en hígado y tejido
adiposo
 La epinefrina (adrenalina) es liberada en
las glándulas adrenales
 La epinefrina actúa en hígado y músculos
 La cascada de fosforilasas amplifica la
señal. 53
 GLUCAGON

 Efectos sobre Metabolismo de

Glucosa:
n Glucogenólisis (más importante)
n Aumento gluconeogénesis
hepática

54
 REGULACION GLUCAGON
 Hiperglucemia inhibe secreción
 Aumento aminoácidos aumenta
secreción
 Usa aminoácidos para su conversión
en glucosa
 Ejercicio intenso aumenta secreción

55
 Epinefrina y Glucagon
La diferencia....
 Ambos son gludogenolíticos pero por
diferentes razones
 La epinefrina es la hormona de
reacción a la “pelea o huida”
 moviliza rápidamente grandes cantidades
de energía
 El glucagon es para mantenimiento a
largo plazo de los niveles de glucosa
en la sangre
 activa la degradación de glucógeno
 activa la gluconeogénesis hepática

56
 Ruta de los fosfatos de
pentosa
 Provee NADPH para la biosíntesis
 Produce ribosa-5-P
 Dos procesos oxidativos, seguidos de
cinco pasos no oxidativos
 Opera mayormente en el citoplasma
de las células hepaticas y adiposas
 El NADPH es utilizado en el citosol
para la sintesis de ácidos grasos
57
58
 Pasos oxidativos

 Glucosa-6-P Deshidrogenasa
 primer paso: irreversible, altamente
regulado
 Gluconolactonasa

 6-fosfogluconato Deshidrogenasa
 descarboxilación oxidativa

59
60
61
62
 Pasos no oxidativos
Cinco pasos, cuatro tipos de reacción...
 fosfopentosa isomerasa
 convierte cetosa a aldosa
 fosfopentosa Epimerasa
 epimeriza en C-3
 Transcetolasa (TPP-dependiente)
 transfiere dos unidades de dos
carbonos
 Transaldolasa
 transfiere una unidad de tres
63
carbonos
64
65
66
67
68
Variaciones en la ruta de los
fosfatos de pentosa
1) tanto la ribosa-5-P y el NADPH se
requieren
2) Se requiere mas ribosa-5-P que
NADPH
3)Se requiere más NADPH que
ribosa-5-P
4) NADPH y ATP se requieren pero
no ribosa-5-P
69
1) tanto la ribosa-5-P y el NADPH se requieren

70
2) Se requiere mas
ribosa-5-P que NADPH

71
3)Se requiere más
NADPH que
ribosa-5-P

72
4) NADPH y ATP se
requieren pero no ribosa-5-P

73