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FACULDADE DOM LUIZ DE ORLEANS E

BRAGANÇA
CURSO DE FARMÁCIA
FARMACOGNOSIA I

Metabólitos Secundários: Cumarinas

Prof. MSc. Alex José Silveira Filho


alehjosesf@hotmail.com

Ribeira do Pombal/BA
2019
1
I
N
• As cumarinas são lactonas do ácido o-hidróxi-cinâmico (2H-1-benzopiran-
T 2-onas);
R • Seu nome deriva de uma planta caribenha, conhecida popularmente por
O cumaru (Dipteryx odorata (Aubl.) Willd.);
• As cumarinas são amplamente distribuídas nos vegetais, mas também encontradas
D em algumas espécies de fungo e bactérias;

U • Cerca de 13.000 cumarinas já foram isoladas de fontes naturais;


• Suas propriedades farmacológicas, bioquímicas e aplicações terapêutica
Ç dependem de seus padrões de substituição.
Ã
O Figura 1: Dipteryx odorata (Auble.) Will. Fabaceae.
Disponível em: http://www.oleosessenciais.org/oleo-de-cumaru/
2
I
• Odor forte e característico de baunilha, sabor amargo;
N • 1,2-benzopirona (a) → cumarina mais simples.
T
R O
5 4
O 6 3 [2]
D [1]
2
O

U 7
O 1 O
8
Ç 1,2-benzopirona
Pirona
Ã
O Figura 2: Em [1] a estrutura química básica das cumarinas (1,2-benzopirona), em [2] a representação da pirona, a cumarina
mais simples em estrutura química. 3
O

I
N O

• As furanocromonas dos frutos de Ammi visnaga (L.) Lam.,


T nativa da região do Mediterrâneo, são mais conhecidas do ponto
R de vista medicinal.
O OCH3 O

[3]
D
U O
O CH3

Ç OCH3

à Quelina

O
Figura 3: Ammi vinaga (L.) Lam. Apiaceae
Figura 4: Em (e) estrutura química da quelina, uma furanocromona.
Disponível em:
https://www.plantsofdistinction.co.uk/flowers-
4
a-z/flowers-a-z/ammi-visnaga-casablanca
O

I
N O

• A quelina (e) possui importantes propriedades farmacológicas,


T incluindo ação vasodilatadora e broncodilatadora;
R • Esta furanocromona, faz parte da composição de alguns medicamentos
O para o tratamento de asma brônquica e angina pectoris;
D • As furanocromonas são utilizadas desde épocas remotas para o
tratamento de doenças de pele, como: Psoríase, hanseníase, vitiligo,
U eczemas, micoses e dermatites.
Ç
à Toxicidade---- câncer de pele.
O
5
O

I O O OH

N
O
[4] O OCH2CHCH3 O O

T NaO2C O N CO2Na
(g)

R nPr
Nedocromil sódico
Et NaO2C O O CO2Na

O Cromoglicato de sódio

D Figura 5: Em [4]Nedocromil sódico e em [5] cromoglicato de sódio, são substâncias isoladas e


U modificadas de origem natural com propriedades broncodilatadora que agem inibindo a ação
broncoconstrictora da histamina e leucotrienos. O cromoglicato de sódio possui ainda ação diurética,

Ç coronariodilatadora e antiespasmódica muscular. Hoje sabe-se que o cromoglicato de sódio inibe a


degranulação mastocitária (rinite alérgica) e inibe a liberação de mediadores inflamatórios. O nedocromil

à de sódio possui é indicado para bronquite asmática, asma brônquica, broncoespasmo, tosse, respiração
acelerada e ruidosa. O nedocromil de sódio age inibindo a liberação de mediadores inflamatórios e a
resposta quimiotáxica de eosinófilos e neutrófilos, além de inibir a ativação de nervos sensoriais em
O músculo brônquico isolado.
6
O

I
N O

T
R
O
D
U
Ç
Ã
O Figura 6: Medicamentos comercializados ainda hoje para o tratamento de asma brônquica.
7
T • Todas as cumarinas com exceção da 1,2-benzopirona, são
E substituídas por um grupo hidroxila (OH) na posição 7;
R • A 7-hidróxi-cumarina (umbeliferona), é precursora para a
M formação das cumarinas 6,7-di-hidroxiladas e 6,7,8-tri-
I hidroxiladas.
N [6]
L
C HO O O
O 7-hidróxi-cumaria
(umbelif erona)
G
I
A Figura 7: Em [6] a estrutura química da umbeliferona, precursora de outras cumarinas.
8
C
L • Os grupos hidroxila podem ser metilados ou glicosilados;
A • É comum a prenilação em várias posições do esqueleto
S cumarínico:
• Prenilação em C-6 → origina as furano- ou piranocumarinas lineares;
S • Prenilação em C-8 → origina as furano- ou piranocumarinas
I angulares.
F 5 4
I 6 3
C
2
A 7
O O
8 1
Ç
à Figura 8: As áreas marcadas em vermelho retratam as posições onde ocorrem as reações de prelinação e a formação de
O cumarinas lineares e angulares. 9
C CUMARINAS SIMPLES
L R1

A [1]
[7]

S O O R2 O O

S
1,2-Benzopirona
R3

R1=R3= H, R2= OH; umbelif erona


I R1=R3= H, R2= OCH3; herniarina
R1=R2= OH, R3= H; esculetina

F R1= OCH3, R2= OH, R3= H; escopoletina


R1= OGlc, R2= OH, R3= H; esculina

I H3CO O O

C [8] [9]

A
Ç
O O O
Aurapteno (O-prenilada)
Ostol (C-prenilada)
Ã
O Figura 9: Apresenta as cumarinas mais simples formadas por diferentes prenilações, que acontecem principalmente em R1, R2 e R3.
10
C FURANOCUMARINAS
L
A
S O
O O
S O
[10]
O O [11]

I Psoraleno (linear) Angelicina (Angular)

F
I [12]
C
A O
O O

Ç Chalepensina (linear, prenilada)

à Figura 10: Estrutura das furanocumarinas.


O 11
C PIRANOCUMARINAS
L
A
S
S [14]

I O O O
O O O
F
[13]
I Xantiletina (linear)
OCOCH3

C OCOCH(CH3)CH2CH3
A Visnadina (angular)
Ç
à Figura 11: Apresenta as estruturas lineares [13] e angulares [14] das piranocumarinas.

O 12
C CUMARINA DIMÉRICA
L
OH OH
A
S
S [15]
I
O OO O
F Dicumarol
I
C
A Figura 12: Representa a estrutura química de uma cumarina dimérica.
Ç
Ã
O 13
Polissacarídeos
1-Deoxixilulose
5-Fosfato Glicose

B
MEP
Heterosídeos cardioativos
Terpenos

I Ác. chiquímico
Flavonoides
Acetil Coa

O Taninos condensados

S Triptofano Fenilalanina Ác. gálico


Ciclo de
Krebs Mevalonato
Malonato

Condensação

S
Tirosina

Alcaloides Taninos Isopreno


Ornitina

Í indólicos e hidrolisáveis Ác. graxos


Lisina
quinólinicos Policetídeos
Macrolídeos

N
Antraquinonas
Alcaloides pirrolidínicos,
pirrolizidínicos, tropânicos,

T Protoalcaloides
Alcaloides
isoquinólinicos e
Ác. cinânico piperidínicos e quinolizidínicos

E benzoquinólincos Fenilpropanoides Terpenoides


Esteroides

S Lignanas,
ligninas e
cumarinas

E
Figura 13: Representa a biossíntese geral e as principais vias dos metabólitos secundários. 14
B
I
O
S
S
Í
N
T
E
S
E
Figura 14: Metabolismo geral da biossíntese das cumarinas. 15
O O O O

B
OH OH OH or to- OH
NH2 hidroxilação
HO HO OH

I
L-fenilalanina Ácido cinâmico Ácido p-hidroxi-cinâmico Ácido umbélico

O fotoisomerização da
ligação dupla E Z

S 6-isoprenilcumarina
6 prenilação 6 lactonização

S HO
8
O O HO
8
O O
espontânea
HO OH
COOH

Í
7-Hidroxi-cumarina (umbeliferona)

N O Hidróxi-dimetil-di-hidropiranocumarina
HO

T HO O O O O O O O O

E Ataque nucleofílico
Piranocumarinas lineares Xantiletina

S Hidróxi-isopropil-di-hidrofuranocumarina Figura 15: Biossíntese parcial das cumarinas.


E HO
O O O O O O
Furanocumarinas lineares Psoraleno
16
O O O O

B NH2
L-fenilalanina
OH OH

HO
OH or to-
hidroxilação
HO OH
OH

I
Ácido cinâmico Ácido p-hidroxi-cinâmico Ácido umbélico

O
fotoisomerização da
ligação dupla E Z

S 6 prenilação 6 lactonização
espontânea
8 8 COOH
HO O O HO O O HO OH

S
7-Hidroxi-cumarina (umbeliferona)

Í
N O O O
O O O

T HO O O OH
Piranocumarinas angulares
Seselina

E
O

S O O O
O O O

E HO
Furanocumarinas angulares
Angelicina

Figura 16: Biossíntese parcial das cumarinas. 17


B CUMARINAS
I • A biogênese das cumarinas pode ser induzida em resposta ao estresse biótico e
abiótico, por uma deficiência nutricional, por mensageiros químicos (hormônios) e
O outros metabólitos externos;
S • A aiapina [16] (Helianthus annuus L.) → acumula-se nos tecidos da planta após ter
sofrido lesão mecânica, ataque por insetos ou inoculação por fungos.
S
Í
N O

T O
E [16]
O O

S Aiapina

E Figura 17: Estrutura química da aiapina. Figura 18: Helianthus annuus L.

18
O
C
O
R
R
Ê • As cumarinas encontram-se predominantemente distribuídas entras as
N angiospermas;
C
I • Furanocumarinas, piranocumarinas angulares e lineares, lignocumarinas,
A cumarinas diméricas e triméricas são apenas encontradas em algumas
E famílias;
• As famílias botânicas mais citas na literatura pelo conteúdo de cumarinas
D
I são: Apiaceae, Rutaceae, Fabaceae, Asteraceae, Oleaceae, Moraceae e
S Thymeleaceae;
T
R • Já foram isoladas e identificadas furanocumarinas nas famílias botânicas:
I Amaranthaceae, Asteraceae, Cyperaceae, Dipsacaceae, Goodeniaceae,
B
U Guttiferae, Leguminosae, Pittosporaceae, Rosaceae, Rutaceae Samydaceae,
I Solanaceae e Apiaceae.
Ç
Ã
19
O
P
R
O CUMARINAS
P
R
I • São muito utilizadas na indústria de alimentos devido seu odor característico, porém a
E Food and Drug Administration (FDA), classificou a substância como tóxica, passando a
D
A considerar a sua adição em alimentos, uma adulteração. Na Europa seu uso foi banido;
D • Devido o seu odor, estabilidade e baixo custo, ainda hoje, são muito utilizadas em produtos
E
S de limpeza e cosméticos;
F
A • Dicumarol [15] (Melilotus officinalis Lam.), um potente anticoagulante, sendo o primeiro
R fármaco com essa ação por via oral. Seu núcleo básico (4-hidróxi-cumarina) serviu de base
M para o desenvolvimento e uma classe de anticoagulantes, do qual derivam importantes
A O O
C fármacos, como a varfarina [17];
O
L
• Anticoagulantes cumarínico. [17]
Ó
G
I OH
C
A Varfarina
O
S Figura 19: Estrutura química da varfarina. 20
P
R
O
P
CUMARINAS
R
I • A escoparona [18] (6,7-dimetóxi-cumarina), isolada da Artemisia scoparia
E
D
Waldst. et Kit. possui atividades: imunussupressora, relaxante vascular,
A hipolipidêmica e hipotensora;
D
E • O ostol [23], isolado da Angelica pubescens Maxim. apresentou em cães
S
F
atividade hipotensora de curta duração, quando injetada, além de inibir a
A agregação plaquetária e atividade relaxante das musculaturas lisa e esquelética;
R
M • A escopoletina, encontrada em espécies do gênero Viburnum demonstrou
A atividade antiespasmódica.
C H3CO
O
L
Ó [18]
G
I
H3CO O O
C
A
Escoparona
S Figura 20: Estrutura da escaporona. 21
P
R
O
P
CUMARINAS
R • Cumarinas di-hidroxiladas em posição orto, como: fraxetina (2) (7,8-di-hidróxi-6-metóxi-
I cumarina), esculetina e 4- metilesculetina [20] (6,7-di-hidróxi-4-metilcumarina), são
E
D poderosos inibidores da peroxidação lipídica, agindo na eliminação do ânion superóxido e
A quelando íons ferro;
D
E • Os calanolídeos A e B (4 e 5), isolados de folhas de Calophyllum lanigenum Miq. var.
S austrocoriaceum (Guttiferae) apresentaram atividade anti-HIV in vitro, inibindo a replicação
F do vírus, provavelmente pela inibição da atividade enzimática da DNA-polimerase dependente
A
R
de DNA e da DNA-polimerase dependente de RNA, presentes no vírus.
M CH3
A
C H3CO HO
O
L
Ó HO O O HO O O
G [19] [20]
I OH

C Fraxetina 4-metilesculetina
A
S Figura 21: Estrutura da fraxetina e 4-metilesculetina. 22
P
R
O
P
CUMARINAS
R
I CH3 CH3
E H3C H3C
D
A O O
D
E
S
F [21] [22]
A
R
M O O O O O O
A
C
O H3C OH H3C OH
L
Ó
CH3 Calanolídeo A CH3 Calanolídeo B
G
I
C
A Figura 22: Em [21] a estrutura química do calanolídeo A em [22] a estrutura química do calanolídeo B.
S 23
P
R
O
P
CUMARINAS
R
I
E • Atividade vasodilatadora → tratamento de impotência masculina (Cnidium monnieri
D (L.) Cusson);
A
D
• Corpus cavernosum de coelhos propriedades relaxadoras.
E
S
F
A
R O O O
O O O
M
A [23] [24]
C O
O Xantotoxina
L
Ó Ostol
G
I
C
Figura 23: Estruturas químicas do ostol e xantotoxina.
A
S 24
M
E
D
I
C
A
Figura 24: Ilustração do medicamento Venalot ® e da indicação terapêutica
M O
O O

E O O
OH
OH [26]
N HO

[25]
O
O Cumarina
O OH
T OH O O
OH
O

O
OH OH
HO
Troxerrutina OH

S Figura 25: Estruturas químicas da troxerrutina e da cumarina, presentes no Velanot ®.


25
M
E
D
I
C
A
M
E
N
T
O Figura 26: Ilustração do medicamento Guaco (Mikania glomerata Spreng.) ® e do Marevan ®.

S
26
M
E
D
I
C
A
M
E
N
T
O
S Figura 27: Ilustração do medicamento Guaco (Mikania glomerata Spreng.) ® e sua bula com destaque para a
composição.
27
F
O
T
O [10]
T O O O
O Psoraleno (linear) 300-400 nm

X O O O
I HN HN O
HN

C [27]
HN
I O N
H
O N
H
D Timina Uracila
O O O
A Cicloaduto do psoraleno com a timina

D
E Figura 28: Esquema reativo da fototoxicidade das furanocumarinas. 28
F
O
T
O
T
O Hiperpigmentação da pele
X
I
C
I Erupções bolhosas
D
A
D
E Figura 29: Manifestação mais comum da toxicidade das furanocumarinas presentes em frutos cítricos. 29
F FOTOQUIMIOTERAPIA
O
T Terapia PUVA → Psoraleno (20 a 40 mg) + UVA (320-380 nm; 2 h);
O  Tratamento de várias enfermidades cutâneas → psoríase, micoses, urticária,
T eczemas;
 Metoxsaleno (11) (8-metóxi-psoraleno) → furanocumarina mais usada;
O Potencial carcinogênico;
X  Efeitos colaterais (naúsea, prurido).
I
C
I [28]
O O O
D
A OCH3
Metoxsaleno
D
E Figura 30: Estrutura química do metoxsaleno.
30
F
O
T
O
T
O
X
I
C
I
D
A
D Figura 31: Ilustra as indicações e uso de Oxsolaren ®.
E
31
E GUACO
S
P  Nome científico: Mikania glomerata Spreng.;
É  Família botânica: Asteraceae;
C  Parte usada: folhas;
I  Usos populares: ação tônica, depurativa, antipirética, broncodilatora,
E estimulante do apetite, antigripal, bem como é empregada no tratamento da asma,
S bronquite e adjuvante no combate à tosse.
V
E
G
E
T
A
I
S Figura 32: Ilustra as indicações terapêuticas do xarope de Mikania glomerata Spreg.. 32
E GUACO
S
P  Atividade farmacológicas comprovadas: ação broncodilatadora,
É antitussígena, expectorante e edematogênica sobre as vias respiratórias;
C  Cumarina (9) e ácido caurenoico (12): principais componentes
I responsáveis pelas atividades farmacológicas do guaco (anti-inflamatória e
E expectorante):
S
V [29]
E
OH
G
E
O
T
A
I Ácido caurenoico
S Figura 33: Ilustra a estrutura química do ácido caurenoico. 33
E GUACO
S
P
É
C
I
E
S
V
E Figura 34: Ilustra as contraindicações.
G
E
 A varfarina é um anticoagulante oral que atua como inibidor da vitamina K,
T
A um cofator essencial para a síntese de fatores da coagulação II, VII, IX e X.
I
S
34
E
S CASTANHA-DA-ÍNDIA
P
 Nome científico: Aesculus hippocastanum L.;
É
C  Família botânica: Hippocastanaceae;
I  Parte usada: sementes;
E  Constituintes característicos: esculina [30] e fraxina [31].
S OH
HO O O [31]
V HO OH
E HO
[30] O
G OH
HO
O O
E O
HO O O
T
A OH OH
O
I Esculina
Fraxina
S
Figura 35: Ilustra a estrutura química da esculina e da fraxina. 35
E
S CASTANHA-DA-ÍNDIA
P
 Usos: distúrbios venosos (má circulação, varizes), cólicas menstruais,
É
C inchaço por má circulação, flebites, hemorroidas, dermatite, eczema,
I inflamações gerais na pele, pernas pesadas e dor nas pernas;
E  O consumo da castanha-da-índia não é indicado para pessoas que usam
S medicamentos com ação anticoagulantes (varfarina, heparina).
V
E
G
E
T
A
I
S Figura 36: Ilustra as indicações terapêuticas da Aesculus hippocastanum L..
36
E
S CITRUS
P
É
C
Nome científico: Citrus aurantium L. e Citrus medica L.;
I
E  Família botânica: Rutaceae;
S  Parte usada: frutos imaturos;
V  Usos: problemas do baço e estômago manifestados na forma de
E distensão abdominal e epigástrica, náusea, vômito e perda de apetite;
G  Os constituintes característicos dessa droga são os flavonoides,
E cumarinas e terpenos;
T  O sumo e a casca dos frutos cítricos contêm furanocumarinas que, em
A contato com a pele, podem causar lesões de cor escura.
I
S
37
OBRIGADO!!!

38