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Leishmanioses

Os tripanossomatídeos parasitas

Família Trypanosomatidae

Gêneros Leishmania - leishmaniose cutânea e visceral

Trypanosoma - T. cruzi - Doença de Chagas


T. brucei- Doença do Sono
Phytomonas - parasitas de plantas
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Leishmaniose – Quadro Mundial

 População sob risco: 350 milhões


 Distribuição: 88 países em 4 continentes
 Prevalência: 12 milhões de casos
 Mortes: 57.000/ ano
 Atuais situações de epidemia de LV e LC
 Coinfecção Leishmania/HIV
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Distribuição Geográfica da Leishmaniose Cutânea

1,5 milhão de casos novos por ano (Cutânea, Mucosa, Disseminada)


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90% dos casos de leishmaniose cutânea ocorrem no Afeganistão, Brasil,


Iran, Peru, Arábia Saudita e Síria. (100.000 casos em Kabul em 2002).
90% dos casos de leishmaniose mucocutânea ocorrem na Bolívia, Brasil and
Peru;
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Distribuição Geográfica da Leishmaniose Visceral

90% dos casos em Bangladesh, Brasil, India, Nepal e Sudão.

Nos anos 90, 100.000 mortes no Sudão (dentre 300.000)


500.000 casos novos por ano
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Leishmaniose Tegumentar no Brasil

•Número crescente de
casos de LTA no Brasil
(aumento real + melhoria
da notificação)

•1980 – 4.560 casos


•1985 – 13.654 casos
•1990 – 24.753 casos
•1995 – 35.748 casos
•2000 – 33.439 casos

Fontes: Boletim Eletrônico Epidemiológico, LTA, ano 02, n.05, 2002, Min Saúde; MS/SVS, SES e SINAN
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Leishmaniose Tegumentar no Brasil – Distribuição Geográfica

Doença de ampla distribuição no território nacional (N, NE, CO, SE)


Agentes: Leishmania braziliensis, L. guyanensis, L. amazonensis
Causam doença Cutânea, Muco-cutânea e forma cutânea difusa

Fonte: Boletim Eletrônico Epidemiológico, LTA, ano 02, n.05, 2002, Min Saúde
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LV no Brasil – Incidência Anual

•66% dos casos registrados na Bahia, Ceará, Maranhão e Piauí


•Últimos 10 anos, média de 3.156 casos novos/ano
•Incidência= 2/100.000 hab, ~ 6% evoluem a óbito
•Pop de risco: 54,4% casos em menores de 10 anos (desnutrição, imun celular)
Fonte: Manual de Vigilância e Controle da LV, Min Saúde
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LV no Brasil – Distribuição Geográfica

•Distribuição ampla: N, NE, SE, CO


•Região NE: 90% década 90 para 77% anos 2000
•Urbanização da LV (surtos RJ, BH, Araçatuba, Natal, São Luís, Santarém, etc..)
Fonte: Manual de Vigilância e Controle da LV, Min Saúde
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Distribuição geográfica – leishmaniose visceral / AIDS


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Europa – 1990 - 1998

Número de casos
de AIDS

Número de casos
de co-infecção
AIDS/leishmaniose

http://www.who.int/emc-documents/surveillance/docs/whocdscsrisr2001.html
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Parasitoses transmitidas
por insetos vetores

Reservatório

Hospedeiro
mamífero

picada picada

inseto

Hospedeiro definitivo
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Leishmania

Família Trypanosomatidae

Gênero Leishmania

Sub-gêneros Leishmania
Viannia

Mais de 30 espécies descritas


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Ciclo de vida
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Ciclo de vida
amastigota

Hospedeiro
mamífero

picada picada

inseto

promastigota
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Vetor

Phlebotomus spp.
Lutzomyia spp.

“Mosquito palha”

A doença é transmitida por insetos flebotomíneos


(Phlebotomus spp., Lutzomyia spp.), que são pequenos e se
reproduzem e vivem em solo úmido em áreas de matas ou
florestas. A fêmea se alimenta de sangue de animais silvestres
e/ou domésticos ou homens.
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Morfologia - promastigotas
inseto
Formas extracelulares,
encontradas no intestino do
inseto vetor.

Sofrem um processo de
diferenciação celular durante a
passagem pelo inseto,
denominado metaciclogênese.
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Ciclo de vida
amastigota

Hospedeiro
mamífero

picada picada

inseto
promastigota
metacíclico

promastigota
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Hospedeiro mamífero
amastigota

Hospedeiro
Reservatórios
acidental
Hospedeiro
mamífero

Roedores silvestres,
marsupiais, canídeos HOMEM

Amastigotas presentes em macrófagos da


pele, gânglios linfáticos, vísceras.
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Morfologia - amastigotas

Formas intracelulares
encontradas no hospedeiro
mamífero. Multiplicam-se por
divisão binária.

A célula hospedeira por


excelência é o macrófago.
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Mecanismo de infecção
Os amastigotas são liberados no
intestino do vetor e transformam-
O hospedeiro vertebrado se em promastigotas procíclicos.
se infecta pela picada do Estes se reproduzem inicialmente
vetor. por divisão binária e
posteriormente se diferenciam em
promastigotas metacíclicos.

Os promastigotas invadem
macrófagos circulantes ou
teciduais e se reproduzem
como amastigotas.

O vetor ingere macrófagos


infectados com o sangue
ingerido
O macrófago parasitado
eventualmente se rompe,
liberando amastigotas que
passam a infectar outros
macrófagos, circulantes ou
teciduais.
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Síndromes clínicas

Leishmaniose cutânea – L. braziliensis,


L. amazonensis, L. guyanensis

Leishmaniose cutâneo-difusa – L. amazonensis

Leishmaniose cutâneo-mucosa – L. braziliensis

Leishmaniose visceral – L. chagasi


(semelhante a L.infantum)
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Quadro clínico - forma cutânea localizada

L. braziliensis
L. guyanensis
L. amazonensis
L. mexicana

Evolução clássica:
2-8 sem após infecção
1.Nódulo/Pápula no local
infecção
2.Crosta central
3.Úlcera clássica
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Quadro clínico - forma cutânea localizada

L. braziliensis
L. guyanensis
L. amazonensis
L. mexicana

Reservatório:
roedores silvestres,
marsupiais (gambá),
preguiça, tamanduá
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Quadro clínico - forma cutânea

L. braziliensis
L. guyanensis
L. amazonensis
L. mexicana

Reservatório:
roedores silvestres,
marsupiais (gambá),
preguiça, tamanduá
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Quadro clínico - forma cutânea difusa

L. amazonensis

- Anergia da resposta imune


- Disseminação da doença (lesões
nodulares) e difícil tratamento

Reservatório: roedores silvestres


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Quadro clínico - forma muco-cutânea

L. braziliensis

- Evolução pode ser concomitante


a uma manifestação de LC ou
até vários anos após tratamento
de LC

- Ulceração e erosão que destroem


progressivamente tecidos moles e
cartilagens das cavidades oronasal
e faríngea.
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Quadro clínico - forma muco-cutânea

L. braziliensis

Em geral, o acometimento
inicial é de cornetos e septos
nasais, faringe, pálato e úvula.

Posteriormente a doença pode


se extender à epiglote, laringe
e cordas vocais, o que
caracteriza doença grave.
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Quadro clínico - forma muco-cutânea


L. braziliensis

•Doença crônica, associada


a considerável morbidade
e estigma social.
•Tratamento é prolongado
e tóxico.
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Quadro clínico - forma visceral ou Calazar

L. chagasi
L. donovani
L. infantum

No Brasil, crianças são grupo de


risco.
Quadro Clínico: febre irregular,
perda de peso acentuada, aumento
de baço e fígado, e anemia.
No Velho Mundo – possível evolução
como PKDL após o tratamento
(Leishmaniose dérmica pós
Kalazar).
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Quadro clínico - forma visceral

L. chagasi
L. donovani
L. infantum

•Período de incubação pode


variar de 10 dias a 24 meses,
com média de 2 a 6 meses.
•Porém, somente uma parcela
dos indivíduos infectados irão
evoluir com sinais e sintomas da
doença.
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Forma visceral - reservatórios


L. chagasi
- Área urbana:
canídeo é o reservatório
principal (infecção é
mais prevalente do que
no homem)

- Ambientes silvestres:
raposa e marsupiais
foram encontrados
infectados.
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Forma visceral - vetor


L. chagasi

Vetores de Leishmaniose Visceral no Brasil:


Mosquito palha, birigui, tatuquira, etc..
-Lutzomyia longipalpis (NE, N, SE, CO),
adaptado a ambientes sivestres, rurais e
urbanos.
-Lutzomyia cruzi (Mato Grosso)

-Desenvolvimento do ovo – adulto é de


~ 30 – 40 dias
-Principal atividade: crepuscular e noturna
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Paisagem - epidemiologia

Doença de transmissão
relacionada à proximidade de
áreas de desmatamento, ou
próximas a florestas.

Recentemente, tem se
expandido para áreas urbanas,
especialmente a doença
visceral, ou calazar.
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Mecanismos de evasão imune

As moléculas de superfície mais abundantes


do promastigota são um glicolípide- LPG, e
uma glicoproteína com função de protease -
gp63.

O LPG é modificado durante a metaciclogênese,


facilitando a migração do promastigota para o esôfago.
As modificações no LPG também estão relacionadas à
resistência à lise por complemento que os promastigotas
metacíclicos apresentam, quando injetados no hospedeiro
mamífero.
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Mecanismos de evasão imune


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Mecanismos de evasão

multiplicação no intestino – aderência - procíclico

“livre” para o próximo hospedeiro - metacíclico


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Mecanismos de evasão

mecanismos de defesa inata…

LPG e complemento
complexo de lise
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“chegando em casa…” - o macrófago!

Interação com receptor C3bi via complemento e gp63

inibição do stress oxidativo


(Burst respiratório) burst
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“arrumando a casa”... o vacúolo


parasitóforo

Fusão com lisossomos: gp63 é uma


protease
LPG e outros GL induzem a produção
de TGF- e IL-10 E… inibem a
produção de NO.

Doença
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Resposta imune
1- Celular
Ativação do “burst respiratório” e
Macrófago produção de NO
infectado Apresentação de antígenos na superfície

Th1 (IL2, IFN)


Linfócitos imunes

Th2 (IL4, IL5)

Ausência de ativação de macrófagos


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Resposta imune
A resposta protetora primária contra leishmaniose é mediada por
células.
• Pacientes com L Cutânea – forte DTH (hipersensibilidade tardia),
resposta proliferativa in vitro
• Pacientes com L Difusa – ausência de resposta celular e
proliferação descontrolada de parasitas e lesões
• Pacientes com L Mucosa – hiper-reatividade da resposta celular
• Pacientes com L Visceral Aguda – não apresentam DTH e
proliferação in vitro. Porém, este quadro é revertido após o
tratamento.
Th2 Th1
Th1 Th2

Resposta imune do tipo 1, baixos Resposta imune do tipo 2, Infecção progressiva,


títulos de Ac e ampla linfoproliferação Ac altos, RI deficiente ou anérgica
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Diagnóstico Parasitológico
 1- Identificação de amastigotas do parasita:
• LC – biópsia ou raspado de lesão de pele
• LV - aspirado de medula óssea, baço, fígado ou linfonodos.

•pesquisa direta – ainda o mais utilizado, fatores influenciam sensibilidade..


•cultura (meio NNN/LIT) – 5 dias a 4 semanas para o diagnóstico.
•inoculação de animais – não é muito útil para dx de rotina, 1-3m.

SENSIBILIDADE : (variável)

ESPECIFICIDADE: (gênero)
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Diagnóstico parasitológico
 2- Identificação de amastigotas do parasita:
• LC – biópsia ou raspado de lesão de pele
• LV - aspirado de medula óssea, baço, fígado ou linfonodos.

pesquisa direta DNA (PCR)

cultura Isoenzimas (gold std espécies)


anticorpos monoclonais

SENSIBILIDADE :
ESPECIFICIDADE:
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Diagnóstico Imunológico
 3- Imunodiagnóstico

- Reação de Montenegro (ainda


muito útil para LC)

- Sorologia (imunofluorescência
indireta ou ELISA)

SENSIBILIDADE : (calazar)

ESPECIFICIDADE: (gênero, reações


cruzadas)
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Terapêutica
 Glucantime, Pentostam (1a escolha)
 anfotericina B (2a escolha)
 pentamidina

TOXICIDADE
DURAÇÃO DO TRATAMENTO
RESISTÊNCIA
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Terapêutica - mecanismos de ação

antimoniais pentavalentes (Glucantime, Pentostam) - inibem


a via glicolítica e a oxidação de ácidos graxos.

anfotericina B - altera síntese de fosfolípides de membrana

pentamidina - altera a estrutura do cinetoplasto e síntese de


poliaminas.
Perspectivas:
- antimoniais ou anfotericina em lipossomos
-  interferon (LV)
- miltefosine (via oral) – já registrado na Índia
- paramomicina (Intramuscular, tópica) - – já registrado na Índia
- Combinação de drogas ou imunoquimioterapia para evitar Resist.
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Profilaxia

Controle do vetor

RESERVATÓRIOS
Controle do hospedeiro
mamífero
PACIENTES
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Profilaxia

Controle do vetor
- construção de moradias distantes da mata
- telas de proteção

- repelentes.

Problemas: o vetor não é domiciliar, é capaz de


desenvolver resistência aos inseticidas. Os inseticidas
apresentam efeito residual curto.
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Profilaxia
RESERVATÓRIOS - eliminação
dos reservatórios domésticos
Controle do
hospedeiro
mamífero
PACIENTES - tratamento
Problemas:
- os reservatórios selvagens não podem ser “eliminados”;
- o tratamento é longo, existem efeitos colaterais, muitos
pacientes não têm acesso ao tratamento.

VACINA
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OMS - Programa de Vigilância e
Controle de Leishmaniose

Objetivos
Reduzir a incidência da doença tão rápido quanto possível a um nível no qual
cada país possa integrar atividades de controle e vigilância às suas atividades
gerais de promoção de saúde.
Para atingir essa meta, a OMS propõe os seguintes objetivos:
- Facilitar o diagnóstico precoce e tratamento;
- Controlar a população de vetores através de borrifação de
inseticidas com ação residual nas casas e uso de mosquiteiros impregnados
com inseticida;
- promover educação e produzir materiais para treinamento;
- detectar e conter epidemias em seus estágios iniciais;
- facilitar o diagnóstico precoce e tratamento eficaz das co-infecções
Leishmania/HIV.
VACINA
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Profilaxia

VACINAS
- No começo deste século, utilizava-se
inoculação de fragmentos de lesão em áreas
do corpo não expostas (Rússia, Europa
Oriental; L. major).
- Parasitas mortos, com ou sem BCG: vacina atualmente sendo
submetida a testes clínicos (L. amazonensis, Brasil; L. major, Sudão).
Em fase de desenvolvimento:
- Parasitas vivos, recombinantes.
- Bacterias ou vírus recombinantes (Salmonella-gp63; Vaccinia-
gp46).
-Subunidades definidas (gp63 recombinante; peptídeos sintéticos).
- Vacinas de DNA