Farmacocinètica

INTRODUÇÃO A FARMACOCINÉTICA
ÍNDICE
O QUE É A FARMACOCINÉTICA?
QUE MECANISMOS ESTÃO IMPLICADOS?
COMO SE ESTUDA?
O QUE SE CALCULA E COMO SE INTERPRETAM OS

RESULTADOS?
QUAL É A UTILIDADE?
CONCEITO DE FARMACOCINÉTICA E
PROCESSOS LADME
Metabolismo
(M)
Forma Libertação Absorção Distribução Biofase

farmacéutica
(L) (A) (D)
Excreção Resposta
(E)
GALÉNICA FARMACOCINÉTICA FARMACODINÁMICA
Evolução temporal do fármaco no organismo
SIMULTANIEDADE PROCESSOS LADME

CIRCULAÇÃO DE FÁRMACOS
TRASPORTE DE FÁRMACOS
Como é que os fármacos se

movem no organismo?
Corrente Membranas y
sanguínea espaços
intercelulares
Larga
distancia Curta
distancia
PASSAGEM ATRAVÉS DE
MEMBRANAS
1. Difusão passiva através de lipidos

2. Difusão através de canais (poros)
3. Difusão facilitada por transportadores Proteínas
4. Transporte activo
PASSAGEM ATRAVÉS DE
MEMBRANAS
PASSAGEM DE SUBSTANCIAS ATRAVÉS DE MEMBRANAS BIOLÓGICAS
FONTE DE TIPO DE
PROCESO MECANISMO
ENERGIA MOLÉCULA
Difusão passiva Gradiente
Através de Hidrófoba
através de lípidos concentração
membrana
Difusão através Gradiente Através de canais Hidrófilas
de aquapurinas concentração aquosos (poros) pequenas e gases
Gradiente Através de espaços
Hidrófilas
Filtração hidrostático ou intercelulares
pequenas
osmótico
Gradiente de Transportador de Afins ao
Difusão facilitada
concentração membrana transportador
Transportador de Afins ao
Transporte activo Energía
membrana transportador
metabólica
FACTORES QUE CONDICIONAM A
DIFUSÃO PASSIVA
 Diferença de concentrações (gradiente)

 Superfície e espessura de membrana
 Características da molécula: tamanho e lipofilicidade
 Ácidos e Bases: ionização (pH do meio)
LEI DE HENDERSON- LEI DE FICK

HASSELBALCH
FACTORES CONDICIONAM A
DIFUSÃO PASSIVA
LEI DE HENDERSON-
LEI DE FICK HASSELBALCH
A pKa = pH + log [AH] (ácidos)

q  D(Ca  Ci ) [A-]
d
pKb = pH + log [B +
]
(bases)
[BOH]
q = velocidade de difusão
A = superficie da membrana A -
e B +
 hidrofilia
d = espessura da membrana  dificuldade para atravessar membranas
D = coeficiente de difusão do fármaco
(maior quanto mais lipofílico)
Formas que predominantement
(Ca – Ci) = gradiente de concentração AH e BOH
atravesarão as membranas
DIFUSÃO PASSIVA
pKa = 4,4
(1) (1000)
Plasma
HA A- + H+
pH=7,4 Sequestro iónico
Membrana lipídica
Suco gástrico
HA A- + H+
pH=1,4
(1) (0,001)
ÍNDICE
O QUE É FARMACOCINÉTICA?
COMO SE ESTUDA?

RESULTADOS?
¿PARA QUE SERVE?

ABSORÇÃO
Metabolismo (M)
Absorção (A) Distribuição (D)
Excreção (E)
Passagem dos fármacos do lugar de administração até a

circulação sanguínea.
ABSORÇÃO
 Características fisicoquímicas do fármaco (tamanho,

liposolubilidade, pka, afinidade por transportadores).
 Características da forma farmacéutica (capacidade de dissolução).
 Características do local de absorção (vía de administração).
 Eliminação presistémica (metabolismo de primeira passagem e

circulação enterohepática).
METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM
E CIRCULAÇÃO ENTEROHEPÁTICA
Inactivação por pH del meio
Inactivação enzimática
Inactivação pela flora
Metabolismo intestinal
Metabolismo hepático
Bilis
Efeito de primeira passagem:
extracção hepática superior a 70%.
Eliminação nas fezes

FACTORES QUE MODIFICAM A
ABSORÇÃO
FISIOLÓGICOS
 Fluxo sanguíneo
 Alimentos
FISIOPATOLÓGICOS
 Vómitos
 Diarreias
 Patologias digestivas que alteram o esvaziamento gástrico, o transito
intestinal ou a superfície de absorção
IATROGÉNICOS
 Ocasionados por outros fármacos
DISTRIBUIÇÃO
Metabolismo (M)
Excreção (E)
Processo que permite aos fármacos a passagem reversivél

do sangue aos diversos orgãos e tecidos do organismo.
DISTRIBUIÇÃO
 Características fisicoquímicas do fármaco (tamanho, lipofilicidade,

pka, afinidade aos transportadores).
 União a proteínas (plasmáticas e tissulares).
 Fluxo sanguíneo (irrigação dos tecidos e orgãos).
 Barreiras naturais (permeabilidade de membranas: BHE, barrera

placentária).
UNIÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Proteínas que se unem aos fármacos no plasma:
 Albumina: fármacos ácidos e básicos.

 1-glicoproteína: fármacos básicos.
 Lipoproteínas: moléculas liposoluveis.
 Globulinas: corticosteróides.
UNIÃO A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Afinidade fármaco-proteína: Lei de Acção de Massas

Ka: Constante de associación
Fármaco + Proteína Fármaco-Proteína
[F] + [P] [FP] Fracção livre

Cu
[FP] fu =
Ka = Ct
ACTIVO [F] + [P] INACTIVO
SOMENTE A FRACÇÃO LIVRE (Cu) É CAPAZ DE ATRAVESSAR

MEMBRANAS E, PORTANTO, DE EXERCER A SUA ACÇÃO
DISTRIBUIÇÃO
Acumulação em tecidos concretos

Obesidade: ↓ distribuição fármacos hidrosoluvéis; ↑ distribuição
fármacos liposoluvéis
 Alteração fluxo sanguíneo
Insuficiência cardíaca: ↓ distribuição
 Alteração permeabilidade de membranas
Inflamação: ↑ distribuição
 Alteração união a proteínas plasmáticas
Hipoalbuminemia o hiperalbuminemia
 Alteração da união a proteínas tissulares
METABOLISMO
Metabolismo (M)
Excreção (E)
Processo enzimático que permite a conversão dos fármacos en

substâncias mais polares e , portanto, mais facilmente excretavéis.
METABOLISMO
OBJETIVO Converter o fármaco em uma substância mais hidrofílica

LOCALIZAÇÃO DO METABOLISMO
FÍGADO
O
ES NS TIN A R OS
S SM
Õ RI TE OT
ULM IN
PL
A
P
RETÍCULO CITOSOL
ENDOPLASMÁTICO
LISO Enzimas solubles
FASE II
Citocromo P450
FASE I
FASES DO METABOLISMO
REACÇÕES FASE I REACÇÕES FASE II
Catabólicas: Anabólicas:
Oxidação Glucoronoconjugação
Redução Sulfoconjugação
Hidrólise Acetilação
Compostos com Compostos com

maior reactividade inactividade
química química
FASES DO METABOLISMO
Fase I Fase II
Metabolito
Fármaco Metabolito
conjugado
oxidasas, hidrolasas, transferasas
reductasas OH
OH
HO
COOH COOH COOH
OCOCH3 OH O O
COOH
Ácido acetilsalicílico Ácido salicílico Glucorónido

FACTORES QUE MODIFICAM
METABOLISMO
Interacção com outros fármacos

Inducção e inibição enzimática
 Idade
 Espécie
Cão: ↓ actividade acetiladora
Gato: ↓ actividade glucoronoconjugadora
 Polimorfismo genético
Fenotipo acetilador (lento / rápido)
 Estado nutricional
EXCREÇÃO
Metabolismo (M)
Absorção (A) Distribuição (D) DISPOSIÇÃO
Excreção (E)
Expulsão dos fármacos do organismo, desde la circulação

sanguínea para o exterior.
METABOLISMO + EXCREÇÃO = ELIMINAÇÃO

VÍAS DE EXCREÇÃO
PRINCIPAIS SECUNDÁRIAS
R LEITE
AL
HEPATOBILIAR NA
N O
RE LM
PU
NAL
T I
A
TES LIV
IN SA
EXCREÇÃO RENAL
EXCREÇÃO = FILTRAÇÃO + SECREÇÃO - REABSORÇÃO

EXCREÇÃO RENAL
União a proteínas plasmáticas

Filtração: fármaco não unido a proteínas e de PM < 60 KDa
 Inibição ou saturação de transportadores
Secreção: Transporte passivo e transporte activo
(transportadores sensivéis a inibição)
 Liposolubilidade e grau de ionização do fármaco
Reabsorção: Fármacos liposoluvéis e formas não ionizadas
pH orina
INFLUÊNCIA DO pH REABSORÇÃO
pKa = pH + log [AH] (ácidos)

[A-]
Filtrado Urina Plasma
pKb = pH + log [B+
]
(bases)
[BOH]
[A-]
AH A- + H+ [AH] [AH]
BOH B+ + OH-
[B+]
Urina alcalina [A-] [BOH] [BOH] [BOH]
Urina ácida [B+] [AH]

EXCREÇÃO BILIAR E CIRCULAÇÃO
ENTEROHEPÁTICA
Urina
Bilis
ÍNDICE
COMO SE ESTUDA?

RESULTADOS?
PARA QUE SERVE?

RELAÇÃO QUNATIDADE FÁRMACO-
EFECTO
Quantidade do Resposta
fármaco no local farmacológica Efeito
de acção
Será
Quantidade do fármaco no plasma

CURVAS DE NIVEIS PLASMÁTICOS
Curva de niveis plasmáticos ou curva tempo-concentração:

Ferramenta básica para o estudo de LADME
Obtenção experimental dos dados
1. Administração dum fármaco a um individuo, a uma dose e por uma vía

determinada.
2. Recolha de amostras de sangue a diferentes tempos
postadministração.
3. Determinação analítica da concentração do fármaco en cada amostra.
4. Construção da curva de niveis plasmáticos apartir da tabela tempo-
concentração.
5. Cálculo dos parámetros farmacocinéticos apartir da curva.
CURVAS DE NIVEIS PLASMÁTICOS
C0 = Cmax
C1
Concentração plasmática
C2
Adm. i.v.
Tempo Concentração C3
postadm. plasmática
C4
t1 C1
C5
t2 C2
t1 t2 t3 t4 t5 Tempo
t3 C3
Concentração plasmática
t4 C4 C0  Cmax
C3
Adm. e.v.
t5 C5
C2
C4
C5
C1
t1 t2 t3 t4 t5 Tempo
ORDENS CINÉTICAS
Cinética Cinética
bacteriana enzimática
Crescimento Reacções
bacteriano enzimáticas
Reacções
Qualquer processo que Reacçoes de
químicas de envolve mudanças ao longo desintegração
síntese do tempo está sujeito a uma radioactiva
ordem cinética Cinética
Cinética
radioactiva
química
Evolução dum
fármaco no Farmacocinética
organismo
ORDEM CINÉTICA
Natureza da
velocidade do proceso
 Cinética de ordem um
 Cinética de ordem zero
 Cinética de ordem mixto
TIPOS DE CINÉTICAS:
CINÉTICA DE ORDEM UM
Equação: dQ/dt = -k·Q
Leitura da equação: A velocidade do processo (dQ/dt) não é

constante, depende da quantidade do fármaco em cada momento (Q)
e da velocidade fracional do processo, que SIM é constante (k).
Expresão de Q (resolução da equação): Q = Q0 · e-k·t

Utilidade: Dando valores a t e a Q (tabela tempo-concentração)
obteremos a equação da curva. Apartir da equação podemos
conhecer a quantidade do fármaco no sangue em qualquer momento
t.
CINÉTICA DE ORDEM UM
Quantidade fármaco
120
no sangue (mg)
Te mpo (h) Quantidade (mg ) 100 Q = 100·e -0,6931·t
0 100 80
1 50 60
2 25 40
3 12,5 20
0
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5
A representação de Q frente a t é
Tempo (h)
sempre uma curva exponencial.
Ln quaantidade fármaco
6,00
Aplicando logaritmos naturais a
no sangue (mg)
5,00
ambos lados da equação,
4,00
obteremos: LnQ = LnQ0 -k·t
3,00
2,00
1,00 LnQ = 4,6052 -0,6931·t
A representação de LnQ frente a t
0,00
é sempre uma recta.
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5
Tempo (h)
CINÉTICA DE ORDEM ZERO
Equação: dQ/dt = -k0
Leitura da equação: A velocidade do processo (dQ/dt) não depende

da quantidade do fármaco senão que tem lugar a uma velocidade
constante (k0).
Expressão de Q (resolução da equação): Q = Q0 - k·t

Utilidade: Dando valores a t e a Q (tabela tempo-concentração)
obtemos a equação da curva. Apartir da equação podemos conhecer
a quantidade de fármaco no sangue em qualquer momento t.
CINÉTICA DE ORDEM ZERO
Quantidade fármaco
no sangue (mg)
150 Q = 100 - 20·t
Te mpo (h) Quantidade (mg )
0 100 100
1 80
50
2 60
3 40 0
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5
A representação da Q frente ao t é Tempo (h)
sempre uma recta.
CINÉTICA DE ORDEM MIXTO OU DE
MICHAELIS-MENTEN
Equação: dQ/dt = Vm · Q / Km + Q
Leitura da equação: A velocidade do processo (dQ/dt) depende tanto da

quantidade do fármaco (Q) como da velocidade máxima em que se pode
produzir o processo (Vm).
Expressão de Q (resolução da equação): Nenhuma forma explícita de Q.

Utilidade: Duas situações limites que permitem simplificar a equação:
•Q<<<< Km : Podemos não considerar Q no denominador e portanto fica a

expressão dQ/dt = -k·Q, corresponiente a uma cinética de primera ordem.
Sistema não saturado. QUANTIDADE BAIXA DE FÁRMACO NO
SANGUE
•Q>>>> Km : Podemos desprezar Km no denominador e, portanto, fica a

expressão dQ/dt = -k, correspondente a uma cinética de ordem zero.
CINÉTICA DE ORDEM MIXTO OU DE
MICHAELIS-MENTEN
150
Q>>>Km
Quantidade fármaco
Te mpo (h) Quantidade (mg )
no sangue (mg)
100
0 165
1 125
2 90 50 Q<<<Km
3 55
4 30
0
6 20 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
8 17
10 15 Tempo (h)
A representação de Q frente a t é uma curva

exponencial em um dos troços (processo não
saturado, ordem um) e uma recta em outro troço,
quando o sistema está saturado (ordem zero).
PROCESSOS LADME E ORDEM
CINÉTICO
Metabolismo (M)
Ordem mixto

Orden um
Orden um, zero

ou mixto Excreção (E)
Ordem um ou mixto
Formulações de Transportadores
libertação
sustentavél Filtração e Secreção
reabsorção
ESTUDO CURVAS T-C
INTERPRETAÇÃO MATEMÁTICA COMPLEXA
SIMPLIFICAÇÃO
MODELOS MATEMÁTICOS
MÉTODOS MÉTODOS NÃO

COMPARTIMENTAIS COMPARTIMENTAIS
CÁLCULO PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS

MÉTODOS COMPARTIMENTALES
Consideram o organismo dividido em compartimentos que se intercomunicam.
Tecidos ou grupo de tecidos com fluxo sanguíneo e afinidade similar pelo

fármaco
O fármaco distribui-se de forma uniforme em cada compartimento.
Asume-se que o processo que resulta de todos os diferentes processos
LADME é de primeira ordem (LINEARIDADE CINÉTICA).
O cálculo dos parâmetros farmacocinéticos faz-se a partir do modelo
escolhido.
VANTAGENS INCONVENIENTES
Modelo sIimples que Assume-se um modelo (forçado
prmite seguir o decurso de dados) e asume-se a
temporal do fármaco linealidade cinética
MÉTODOS COMPARTIMENTAIS
COMPARTIMENTOS LÍQUIDOS DO
ORGANISMO
Compartimento central: tecidos e orgãos bem irrigados (coração,

pulmão, fígado, rim, SNC (se o fármaco atravessa bem a BHE).
Compartimento periférico superficial: tecidos e orgãos menos

irrigados e lugares onde o fármaco une-se de forma fraca (pele,
gordura, músculo, depósitos celulares).
Compartimento periférico profundo: depósitos tissulares em que

o fármaco se une com mais força.
MONOCOMPARTIMENTAL
Organismo = um só compartimento de carácter aquoso
Administração fármaco  distribução instantánea e homogénea por todo o

volume do organismo
Q, Vd kel
D ME
Q = D · e-kel·t
LnQ = LnD -kel·t

BICOMPARTIMENTAL
Organismo = compartimento central + compartimento periférico
Administração fármaco  distribuição no compartimento central, e aprtir do qual

se distribuirá pelo compartimento periférico
k12
Q, Vc Q, Vp
D
k21
kel
ME Q = A·e -·t + B·e -·t
fase 
 +  = k12 + k21 + kel
fase 
MÉTODOS NÃO COMPARTIMENTAIS
 Não se assume nenhum modelo.

 Assume-se que somente o processo de eliminação é de primera ordem.
 O cálculo dos parametros farmacocinéticos faz-se apartir dos dados
experimentais.
VANTAGENS INCONVENIENTES
Não se assume nenhum Informação muito básica
modelo e não se forçam sobre a cinética do fármaco
os dados (uso de dados
experimentais)
ÍNDICE
COMO SE ESTUDA?

RESULTADOS?
PARAMETROS FARMACOCINÉTICOS
BOLO I.V. –MONOCOMPARTIMENTAL-
Equação: Q = Q0 · e-kel·t
Equação operativa: C = C0 · e-kel·t Q / Vd = e-kel·t · Q0 / Vd C = C0 · e-kel·t
Conversão Q-C: Vd
Concentração
CÁLCULO Vd (medida da distribução do fármaco)
Tempo
C0 = Q0 / Vd = D / Vd Vd = D / C 0
CÁLCULO kel (medida da eliminação

do fármaco)
Apartir da equação da recta

(t vs LnC)
EXEMPLO CÁLCULO Vd E kel

Dose = 100 mg/kg
Peso = 20 kg 6,00
Ln Concentração
4,00
Te mpo (h) Concentração (mg/l) Ln C
(mg/l)
1 100 4,61 2,00 LnC = 5,2983 - 0,6931·t
2 50 3,91
3 25 3,22 0,00
4 12,5 2,53
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4
Tempo (h)
LnC0: ordenada na origem
LnC0 = 5,3 C0 = 200 mg/l Vd = 100 mg/kg / 200 mg/l = 0,5 l/kg (x 20 kg) = 10 l
kel: pendente
kel = 0,693 h-1
VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO (Vd)

Tem Pouco significado fisiológico, não é um volume real senão aparente. Dá Informação sobre o grau de
distribuição do fármaco no organismo. Unidades: volume por unidade de peso (l/kg, ml/kg) ou volumen (l,
ml).
Conteúdo aquoso total do organismo Conteúdo aquoso total do organismo (extracelular)
60% - 80% do peso total 20% - 30% do peso total
0,6 – 0,8 l/kg 0,2 – 0,3 l/kg
valor máximo teórico do Vd (se valor máximo teórico do Vd (Se o

o fármaco tem capacidade de fármaco NÃO tem capacidade de
penetrar para dentro da célula) penetrar para o interior da célula)
Margem teórico do Vd
0,2 – 0,8 l/kg
Isto seria rel se a distribuição do fármaco dependesse somente do conteúdo de água corporal. Mas não é
assim: A união a proteínas plasmáticas e tissulares é o elemento determinante do seu valor, juntamente
com a liposolubilidade do fármaco.
Influencia da união a proteínas
 união a proteínas plasmáticas  união a proteínas plasmáticas

 
fármaco “sequestrado” no sangue, fármaco livre, elevada
pouca distribuição aos tecidos distribuição aos tecidos
 
 valor de C  valor de C
 
 valor do Vd  valor do Vd
Com a união a proteínas tissulares ocorrerá o mesmo, mas no sentido

contrário (o fármaco fica retido nos tecidos)
CONSTANTE DE ELIMINAÇÃO (Kel)

Representa a velocidad fraccional do processo de eliminação, quer dizer, a
percentagem do fármaco que se elimina por unidade de tiempo. Unidades: tempo
inverso (h-1, min-1).
Exemplo: kel = 0,69 h-1 Cada hora elimina-se aproximadamente 69% de las
moléculas de fármaco disponivéis.
SEMIVIDA DE ELIMINAÇÃO (t½)

´É um parametro derivado do kel, mis funcional. Representa o tempo necessário
para que uma determinada concentração de fármaco leva para se diminuir até a
metade. Unidades: tempo (h, min).
CÁLCULO DE t½
O valor de t½ pode ser calculado mediante dois métodos:
• Graficamente: Apartir do gráfico tempo-concentração, medimos o tempo

necessário para que a concentração disminua até metade, em qualquer momento.
120
Concentração (mg/l)
Tempo (h) Concentração (mg/l)

100
1 100
80
2 50
60
3 25
40
4 12,5 20
0
0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4
t½ = 1 h Tempo (h)
• Apartir da equação da recta: LnC = LnC0 -kel·t

Se a semivida é o tempo necessário para diminuir a concentração a metade:
Ln 1/2 C0 = Ln C0 – kel· t½
– Ln 1/2 C0 = – Ln C0 + kel· t½
t½ = (Ln C0 – Ln 1/2 C0) / kel
t½ = Ln (C0 / 1/2 C0) / kel
t½ = Ln 2 / kel
t½ = 0,693 / kel
t½ = 0,693 / 0,693 h-1 = 1 h

ACLARAMENTO PLASMÁTICO OU CLEARANCE (Cl)
Define a capacidade do organismo para eliminar um fármaco. Portanto:
ELIMINAÇÃO = METABOLISMO + EXCRECIÓN
FÍGADO RIIM
ClTOTAL = ClHEPÁTICA + ClRENAL + ClOUTRAS
Definição clásica: volume do sangue depurado de fármaco por unidade de

tempo. Unidades de fluxo: volume/tempo (l/h, ml/min) ou volume/kg·tempo
(l/kg·h, ml/kg·min).
Para formular uma expressão matemática de Cl, necessitamos conceitos que

nos informem sobre o volume do sangue capaz de transportar fármaco para os
orgãos implicados e sobre a velocidade de eliminação do fármaco.
Cl = Vd · kel
No nosso exemplo: Cl = 0,5 l/kg · 0,693 h-1 = 0,35 l/kg·h (x 20 kg) = 7 l/h
SIGNIFICADO: Em uma hora, O organismo elimina as moléculas de fármaco

contidas em 7 l de sangue.
Significado fisiológico
Cl = Q · E
Fluxo sanguíneo Capacidade de extração
Fármacos de elevada Fármacos de baixa

extração (E>0,8) extração (E<0,2)
Eliminação dependente Eliminação

de Q independente de Q
ÁREA SOB CURVA (AUC)
Representa a quantidade de fármaco que se incorporou, na forma inalterada, ao

organismo, depois da administração duma determinada dose. Unidades:
massa·tempo por unidade de volume (mg·h/l). Medida da disposição do fármaco.
AUCt < 20% AUC0 t t

∫0 C(t) = ∫ 0
C0
AUC0 =
t
C0· e-kel·t = · (1- e-kel·t)
kel
Concentração
C0
AUC0 = AUC + AUCt ≈
∞
0
t ∞
kel
Ct kel
Ct
AUCt∞ =
0 Tempo ∞ kel
t
Na práctica, o cálculo se realiza mediante o método de trapezóides
Cn-1 + Cn
AUC0 =
t
 0
t
2
· (t n - t n-1)
C1 + C2
AUCt1 =
t2 · (t 2 - t 1)
2
RELAÇÕES ENTRE OS PARAMETROS FARMACOCINÉTICOS
Relações matemáticas apartir das fórmulas:
Vd = Cl · t½ / 0,693
Cl = Vd · kel = Vd · 0,693 / t½
t½ = Vd · 0,693 / Cl
C0 D / Vd
AUC0 =
∞ = = D / Vd·kel
kel kel
t½ Vd Cl
independente independente dependente PONTO DE VISTA MATEMÁTICO

dependente independente independente PONTO DE VISTA FISIOLÓGICO
ADM. E.V. –MONOCOMPARTIMENTAL-
MORFOLOGIA E INTERPRETAÇÃO DAS CURVAS t-C
120,0 veliminação = vabsorção (Cmax, tmax)

Te mpo (h) Co nc e ntraç ão (mg /l) Concentração (mg/l)
1,0 10,0 100,0
veliminação > vabsorção
2,0 75,0 80,0
3,0 110,0
4,0 85,0 60,0 vabsorção > veliminação
5,0 50,0
40,0
6,0 35,0
7,0 20,0 20,0
8,0 10,0
0,0
0 2 4 6 8 10
Tempo (h)
Compartimento
interno
A, Va ka C, Vd
D Equação : C = C0 · e -kel·t - A0 · e -ka·t
Compartimento kel
externo
ME
CÁLCULO DA EQUAÇÃO MÉTODO DOS RESIDUAIS
PASSO 1: CÁLCULO C0 Y kel

Representação t-LnC Primeiro troço curvo (a) e segundo traço recto (b)
LnConcentração (mg/l)
Te mpo (h) Ln C 8,0 LnCo
1,0 2,3 LnC = LnC0 -kel·t
2,0 4,3 6,0
3,0 4,7 kel
4,0 4,4 4,0 (a)
5,0 3,9 (b)
6,0 3,6 2,0 eliminação pura
7,0 3,0
8,0 2,3
0,0
0 2 4 6 8
Tempo (h)
Exemplo: LnC = 6,6 – 0,52 · t
LnC0 = 6,6 C0 = 735,1 mg/l

C = 735,1·e –0,52·t - A·e-ka·t
kel = 0,52 h -1
PASSO 2: CÁLCULO CONCENTRAÇÕES EXTRAPOLADAS
concentrações extrapoladas Concentrações se não tivesse havido absorção
6,1
x 5,6
5,0
x x
Te mpo (h) Ln C Co nc e ntraç ão (mg /l)
1,0 6,1 437,0
2,0 5,6 260,0
3,0 5,0 154,5
PASSO 3: CÁLCULO A E ka
Cextrap – Creais = Clugar abs Te mpo (h)

Co nc e ntraç ão (mg /l)
Extrapo lada (E) Re al (R) E-R Ln(E-R)
x x
1,0 437,0 10,0 427,0 6,1
x 2,0 260,0 75,0 185,0 5,2
3,0 154,5 110,0 44,5 3,8
LnA = LnA0 - ka·t
Exemplo: LnA = 7,3 – 1,1 · t
LnA0 = 7,3 A0 = 1480 mg/l

C = 735,1·e –0,52·t - 1480·e-1,1·t
ka = 1,1 h -1
SIGNIFICADO ka
Representa a velocidade fracional do processo de absorção, quer dizer, a
percentagem de fármaco que é absorvida por unidade de tempo. Sempre tem
relação com a concentração no local de absorção, não no plasma. Unidades:
tempo inverso (h-1, min-1).
SEMIVIDA DE ABSORÇÃO (t½a)
É um parametro de absorção derivado da k a. Representa o tempo que tarda a

concentração de fármaco em diminuir a metade no lugar de absorção. Unidades:
tempo (h, min). Seguindo a mesma argumentação que com a semivida de
eliminação:
t½a = 0,693 / ka
ÁREA SOB CURVA (AUC)

t C0 A0 C0 A0
AUC =
0
t
∫0 C(t) =
kel
· (1- e -kel·t
) -
ka
· (1- e -ka·t
) AUC
0

=
kel
-
ka
BIODISPONIBILIDADE ABSOLUTA (F)
Fracção ou percentagem da dose administrada por vía extravascular que chega

inalterada a circulação sistémica.
Se expressa como a relação entre a AUC extravascular e a AUC intravenosa
AUCev
F
AUCiv
CÁLCULO kel, t½el, Vd y Cl apartir de E.V. FENÓMENO FLIP-FLOP
ka > kel
Concentração
Si desconnhecemos a
fracção da dose que ka < kel
chega ao sangue
Tempo
Vd/F
Cl/F
BOLO I.V. –BICOMPARTIMENTAL-
120,0
100,0
Te mpo (h) Co nc e ntraç ão (mg /l) Equação : C = A · e -α·t + B · e -β ·t
Concentração (mg/l)
80,0
1,0 110,0
1,5 60,0 60,0
2,0 35,0 40,0
3,0 20,0 20,0
4,0 18,0 0,0
5,0 15,0 0 2 4 6
6,0 12,0 Tempo (h)
7,0 10,0
distribuição
5,0
 eliminação
4,0

3,0
2,0
1,0
0,0
0 1 2 3 4 5 6 7
Tempo (h)
CÁLCULO DA EQUAÇÃO MÉTODO DOS RESIDUAIS
PASSO 1: CÁLCULO B E β
Tiempo (h) Ln C 5,0

1,0 4,7
4,0
1,5 4,1 LnB = LnB0 - β·t
2,0 3,6 3,0
LnBo
3,0 3,0
2,0 β
4,0 2,9
eliminação pura
5,0 2,7 1,0
6,0 2,5 0,0
7,0 2,3
0 2 4 6
Tempo (h)
Exemplo: LnB = 3,6 – 0,18 · t
LnB0 = 3,6 B0 = 35,5 mg/l

C = A·e-α·t + 35,5·e –0,18·t
β= 0,18 h -1
PASSO 2: CÁLCULO CONCENTRAÇÕES EXTRAPOLADAS
LnConcentrações (mg/l)
Tempo (h) Ln C Concentração (mg/l)
1,0 3,4 30,6 x x x
1,5 3,3 27,9 3,4 3,3 3,2
2,0 3,2 25,5
Concentrações se fosse
concentrações extrapoladas monocompartimental
Tempo (h)
PASO 3: CÁLCULO A E α
5,0
Co nc e ntraç ão (mg /l)
Creais – Cextrap = Cdistribuição Te mpo (h)
Extrapo lada (E) Re al (R) R-E Ln(R-E)
LnConcentrações (mg/l)
4,0 1,0 30,6 110,0 79,4 4,4

1,5 27,9 60,0 32,1 3,5
3,0 x x x 2,0 25,5 35,0 9,5 2,3
2,0
LnA = LnA0 - α·t
1,0
0,0
0 2 4 6
Tempo (h)
Exemplo: LnA = 7,7 – 3,1 · t
LnA0 = 7,7 A0 = 2208 mg/l

C = 2208·e –3,1·t + 35,5·e –0,18·t
α = 3,1 h -1
CÁLCULO DAS MICROCONSTANTES (kel, k12 Y k21)
Relações básicas entre constantes
 +  = k12 + k21 + kel  ·  = k21 · kel
(B0·α) + (A0·β) Equação geral bicomp: C = A · e - α·t + B · e - β·t

k21 =
C0
A t=0: C0= A + B
C0·α·β
kel =  ·  / k21 kel =
(B0·α) + (A0·β)
 +  = k12 + k21 + kel k12 =  +  - k21 - kel

A0/ + B0/ = C0/kel
SEMIVIDAS
t½α = 0,693 / α SEMIVIDA DA FASE RÁPIDA
t½ = 0,693 / β SEMIVIDA DA FASE LENTA
VOLUMEM DE DISTRIBUIÇÃO E CLEARANCE
Vc = D / C0
Vp = Vc · k12/k21
Vdárea> Vdss > Vc
Vd = V c + V p Vdss = Vc · [1+(k12/k21)]
Vdárea = D / β· AUC0
Cl = Vc · kel
RESUMO CÁLCULO
Dados experimentais t-C
Intravenosa Extravasal
Dados experimentais t-LnC
Intravenosa Extravasal
6,00 8,0
Ln Concentração
LnConcentração
6,0
4,00
(mg/l)
4,0
(mg/l)
2,00 2,0
0,00 0,0
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 0 2 4 6 8
Tempo (h)
Tempo (h)
RESUMO CÁLCULO
CÁLCULO EQUAÇÃO E PARAMETROS FARMACOCINÉTICOS (I.V.)
(1) Cálculo equação da recta: LnC = LnC0 -kel·t

Pendente = kel (tempo-1) Ordenada na origem = LnC0  C0 = e ord. origem
(2) Cálculo parametros: t½ = 0,693 / kel (tempo)
Vd = D / C 0 Vd = Qt / Ct (volume / kg, volume)
Cl = Vd · Kel (volume / tempo · kg, volume / tempo)
AUC0∞ = C0 / kel (massa · tempo / volume).
(3) Outras relações: t½ = 0,693 · Vd / Cl
AUC0∞ = D / Vd·kel
RESUMO CÁLCULO
CÁLCULO EQUAÇÃO E PARAMETROS FARMACOCINÉTICOS (E.V.)
(1) Cálculo equação da recta na porção de eliminação: LnC = LnC 0 -kel·t

Pendente = kel (tempo-1) Ordenada na origem = LnC0  C0 = e ord. origem
(2) Extrapolação LnC fase da absorção apartir da prolongação da recta de eliminação
(3) Representação recta residuais tempo vs Ln(C extrapoladas- Creais)
(4) Cálculo equação da recta residuais: LnA = LnA 0 -ka·t

Pendente = ka (tempo-1) Ordenada na origem = LnA0  A0 = e ord. origem
(5) Cálculo parametros: ta½ = 0,693 / ka (tempo)
Cmax (concentração)
INFLUENCIA DA DOSE
C
LnC
120 mg/kg
120 mg/kg
80 mg/kg
40 mg/kg
40 mg/kg
80 mg/kg
t t
Variação proporcional de C0
e AUC
Variação
dose Linearidade cinética
Manutenção de Vd, kel, t½

e Cl
Se não for deste modo, impºlica que há
alguma patologia ou que a cinética do
fármaco é no-lineal.
ÍNDICE
COMO SE ESTUDA?

RESULTADOS?
REGÍMES DE DOSIFICAÇÃO
MARGEM TERAPEUTICO
OBJECTIVO DO TRATAMENTO
Alcance e manutenção de concentrações plasmáticas

dentro da margem terapeutica
Máxima eficácia
Mínimos efeitos CMT / CME
adversos
CMT (Concentração Máxima Tolerada)
Margem
terapéutico
CME (Concentração Mínima Eficaz)
REGIMES DE DOSIFICAÇÃO
DOSES MÚLTIPLAS: ESTADO ESTACIONÁRIO
ESTADO ESTACIONÁRIO: Momento em que a velocidade de incorporação do fármaco

é igual a velocidade de eliminação e, portanto, as concentrações mantem-se num
intervalo constante. Tempo de alcance ≈ 5 · t ½
D1 D2 D3 D4 D5 D6 D7
Cmax-ss
ESTADO
Concentração
Css ESTACIONARIO
(SS)
Cmin-ss
Tempo
REGIMES DE DOSIFICACAÇÃO
DOSES MÚLTIPLAS: PARAMETROS
DOSES MÚLTIPLAS
Margem terapeutico
Que Com que
doses? frequencia?
Cmax-ss < CMT Cmin-ss > CME
Dose de choque (D*) Intervalo posológico ()

Css
+
Dose de manutenção (Dm)
CÁLCULO DO INTERVALO POSOLÓGICO
Selecção do ntervalo posológico
Tempo necessário para que Cmax-ss se reduza até Cmin-ss
C = C0 · e –kel · t
Cmin-ss = Cmax-ss · e –kel · 
LnCmax-ss – LnCmin-ss = kel · 

Ln (Cmax-ss/Cmin-ss) / kel = 
kel = 0,693 / t½
 = 1,44 · t½ Ln (Cmax-ss/Cmin-ss)
CÁLCULO DA DOSE
Seleção da dose
Margem terapeutico
Cmax-ss < CMT Cmin-ss > CME
Css Concentração desejada
C = D / Vd D* = Css, max · Vd
Dm = Css · · Cl

Farmacocinètica

Enviado por

Dados do documento

Direitos autorais

Formatos disponíveis

Compartilhar este documento

Compartilhar ou incorporar documento

Opções de compartilhamento

Você considera este documento útil?

Este conteúdo é inapropriado?

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Farmacocinètica

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

INTRODUÇÃO A FARMACOCINÉTICA

QUE MECANISMOS ESTÃO IMPLICADOS?

O QUE SE CALCULA E COMO SE INTERPRETAM OS

Forma Libertação Absorção Distribução Biofase

Evolução temporal do fármaco no organismo

SIMULTANIEDADE PROCESSOS LADME

Como é que os fármacos se

1. Difusão passiva através de lipidos

 Diferença de concentrações (gradiente)

LEI DE HENDERSON- LEI DE FICK

A pKa = pH + log [AH] (ácidos)

QUE MECANISMOS ESTÃO IMPLICADOS?

O QUE SE CALCULA E COMO SE INTERPRETAM OS

¿PARA QUE SERVE?

Absorção (A) Distribuição (D)

Passagem dos fármacos do lugar de administração até a

 Características fisicoquímicas do fármaco (tamanho,

 Características da forma farmacéutica (capacidade de dissolução).

 Características do local de absorção (vía de administração).

 Eliminação presistémica (metabolismo de primeira passagem e

Eliminação nas fezes

Absorção (A) Distribuição (D)

Processo que permite aos fármacos a passagem reversivél

 Características fisicoquímicas do fármaco (tamanho, lipofilicidade,

 União a proteínas (plasmáticas e tissulares).

 Fluxo sanguíneo (irrigação dos tecidos e orgãos).

 Barreiras naturais (permeabilidade de membranas: BHE, barrera

Proteínas que se unem aos fármacos no plasma:

 Albumina: fármacos ácidos e básicos.

Afinidade fármaco-proteína: Lei de Acção de Massas

Fármaco + Proteína Fármaco-Proteína

[F] + [P] [FP] Fracção livre

SOMENTE A FRACÇÃO LIVRE (Cu) É CAPAZ DE ATRAVESSAR

Acumulação em tecidos concretos

Absorção (A) Distribuição (D)

Processo enzimático que permite a conversão dos fármacos en

OBJETIVO Converter o fármaco em uma substância mais hidrofílica

REACÇÕES FASE I REACÇÕES FASE II

Compostos com Compostos com

Ácido acetilsalicílico Ácido salicílico Glucorónido

Interacção com outros fármacos

Absorção (A) Distribuição (D) DISPOSIÇÃO

Expulsão dos fármacos do organismo, desde la circulação

METABOLISMO + EXCREÇÃO = ELIMINAÇÃO

EXCREÇÃO = FILTRAÇÃO + SECREÇÃO - REABSORÇÃO

União a proteínas plasmáticas

pKa = pH + log [AH] (ácidos)

Urina alcalina [A-] [BOH] [BOH] [BOH]

Urina ácida [B+] [AH]

QUE MECANISMOS ESTÃO IMPLICADOS?

O QUE SE CALCULA E COMO SE INTERPRETAM OS

PARA QUE SERVE?

Quantidade do fármaco no plasma

Curva de niveis plasmáticos ou curva tempo-concentração:

1. Administração dum fármaco a um individuo, a uma dose e por uma vía

Equação: dQ/dt = -k·Q

Leitura da equação: A velocidade do processo (dQ/dt) não é

Expresão de Q (resolução da equação): Q = Q0 · e-k·t

Equação: dQ/dt = -k0

Leitura da equação: A velocidade do processo (dQ/dt) não depende

Expressão de Q (resolução da equação): Q = Q0 - k·t

Leitura da equação: A velocidade do processo (dQ/dt) depende tanto da

Expressão de Q (resolução da equação): Nenhuma forma explícita de Q.

•Q<<<< Km : Podemos não considerar Q no denominador e portanto fica a