Faculdade de Ciências Médicas

Universidade Nova de Lisboa

1º Caso Clínico
Polineuropatia
Amiloidótica Familiar

Departamento de Bioquímica
Bioquímica II
2007/2008
Factos
Dados Pessoais
 Doente do sexo masculino
 30 anos de idade
 Natural da Póvoa de Varzim

História Clínica
 Períodos alternados de obstipação e diarreia, com
duração de 3 anos
 Tonturas
 Impotência sexual
 Pele seca
 Queimaduras indolores
 Dormência nos pés (parestesias) no último ano

Motivo da Consulta
 Dificuldade na marcha durante as últimas semanas
 Diagnóstico Diferencial
Sistema Nervoso
Dificuldade na
Periférico
marcha
(vias motoras)

Queimaduras
indolores Sistema Nervoso
Periférico
Adormecimentos / (vias sensitivas)
parestesias
Doença
neurodegenerativa
Sistema
Nervoso
Tonturas Autónomo

Diarreia /
obstipação Impotência
sexual
Hipótese
 Doença neurodegenerativa

Exames Complementares de Diagnóstico

 Estudo electromiográfico (EMG)

Electromiografia- estudo da
actividade eléctrica dos músculos,
normalmente acompanhado pelo
estudo da condução dos nervos
periféricos (sensitivos e motores).
Inserção de eléctrodos nos músculos a
estudar e registo dos potenciais de
acção resultantes da excitação das
fibras musculares.
Resultado: Polineuropatia periférica

Disfunção simultânea de vários nervos

periféricos ao longo do corpo
 Biópsia de nervo e pele
Resultado: Deposição de proteína anormal na matriz
extracelular e sistema nervoso periférico

Variante amiloidogénica da proteína

transtirretina (TTR)

Imagem de microscopia electrónica do

nervo sural
Diagnóstico:

Polineuropatia Amiloidótica Familiar

(PAF)
Bioquímica da
Patologia
Unfolded Protein
Response
(UPR)
 Retículo Endoplasmático Rugoso

 O RE é responsável pela síntese de proteínas secretoras e

membranares.

As proteínas necessitam de serem

enroladas (folded) e de sofrerem
modificações pós-traducionais.

Esse enrolamento e modificações

requerem chaperones e um
ambiente propício no interior do
lúmen do RE.
 Unfolded Protein Response (UPR)
Todas as proteínas têm uma conformação especial (estado
nativo), que corresponde à forma mais estável da proteína.

Mais de 95% das proteínas

presentes na célula
apresentam-se na sua
conformação nativa (folded).
As restantes encontram-se
desenroladas (unfolded) e/ou
mal enroladas (misfolded).
 Unfolded Protein Response (UPR)
 Quando o enrolamento das proteínas no RE é afectado, levando
à acumulação de unfolded & misfolded proteins, o RE entra em
stress.

 São activados mecanismos de sinalização no RE que incluem o

aumento de produção de chaperones e outros processos.

Unfolded Protein Response

(UPR).
 Unfolded Protein Response (UPR)
Interrupção da homeostasia do Ca2+ ;
Alteração do estado redox;
Mutações de genes;
Aumento de síntese de proteínas
secretoras;
Excesso de Colesterol;
Alterações das condições metabólicas
Factores que
(privação de glucose, etc.);
activam o UPR:
Infecção patogénica ou viral;
Inibição da glicosilação;
Isquémia
Anóxia;
Diminuição do transporte de proteínas
para o Complexo de Golgi;
Toxinas (Ex.: tunicamycin).
Unfolded Protein Response (UPR)

ERAD

Atenuação
da
Transcrição

Activação da
Transcrição
dos genes
UPR
 Unfolded Protein Response (UPR)

A resposta ao stress no  IRE1;

RE é iniciada por três
tipos de sensores  PERK;
proteicos do stress:
 ATF6.
 Unfolded Protein Response (UPR)
Stress no
RE
Via Via Via
PERK IRE1 ATF6
Dissociação do BiP do Dissociação do BiP do Dissociação do BiP do
PERK IRE1 ATF6
PERK fosforila o a.a. Splicing do mRNA ATF6 transita para
Serina da subuni. α da XBP1 pelo IRE1 Golgi
eIF2α
Clivada pela S1P e
Proteína S2P
Atenuação Sintetizad XBP1
da Tradução a ATF4
XBP1 liga-se ao ATF6 liga-se ao
ERSE ERSE
ATF4 liga-se
ao ERSE ↑ Actividade
Transcricional de
genes alvo do UPR
Unfolded Protein Response (UPR)
 Golgi

RE

Unfolde
d
PER Protein IRE1
ATF
K s
6
ATF
6
XBP
1
eIF2α eIF2α

Pré-mRNA mRNA
ATF4 XBP1 XBP1
Atenuação
da XBP ATF
Tradução ATF4
1 6
Activação da ERS
Transcrição E
Genes Alvo UPR
Unfolded Protein Response (UPR)

 A acumulação de proteínas não funcionais no RE pode

também desencadear uma resposta de stress denominada
“resposta a proteínas mal enroladas”/”Unfolded Protein
Response” (UPR). Esta resposta consiste na repressão da
síntese de proteínas da via secretória, e a activação da
síntese da maquinaria envolvida na maturação das proteínas
e das proteínas envolvidas na ERAD.
Endoplasmic Reticulum
Associated Degradation
(ERAD)
Endoplasmic Reticulum Associated
Degradation (ERAD)

 É um dos três mecanismos do UPR;

 Sistema de grande importância para o reconhecimento

de proteínas mal-enroladas (misfolded), responsável pela

degradação de proteínas formadas no RE, com a ajuda de

chaperones;

 Impede as misfolded proteins de prosseguir ao longo da

via de secreção;
 Endoplasmic Reticulum Associated
Degradation (ERAD)
É um processo que pode ser activado pela presença da proteína EDEM,
localizada no RE e regulada pela via IRE1-XBP1.
O EDEM é responsável pelo reconhecimento de misfolded proteins
(principalmente misfolded glicoproteins).

Splicing do mRNA
Stress no Via Dissociação do BiP do
XBP1 pelo IRE1
RE IRE1 IRE1

XBP1 liga-se ao Proteína

ERSE XBP1

↑ Actividade Splicing do mRNA

Transcricional de Proteína
EDEM pelo XBP1
genes alvo do UPR EDEM

ERAD
 Endoplasmic Reticulum Associated
Degradation (ERAD)
 Misfolded Proteins são transportados do RE
para o citoplasma para serem degradados;
 O Retrograde transport faz-se através de
translocons (Sec61complex);
 Pode ser reforçado com ATPases presentes
nos proteassomas, visto que podem ser
encontradas junto ao RE;
 No citoplasma, as proteínas seguem a via da
ubiquitina-proteassoma.
Chaperones
 Chaperones

• São grandes multisubunidades de proteínas que aceleram o

processo de dobramento, proporcionando um ambiente
protegido onde os polipeptídos se dobram nas conformações
nativas formando estruturas quaternárias.

• Facilitam as interacções apropriadas necessárias à

conformação estrutural das proteínas, impedindo a
formação de ligações erradas.

• Encontram-se em vários organelos celulares (citoplasma,

mitocôndria, lúmen do RE).
 Chaperones

• A dobragem proteica é
regulada pelas seguintes
reacções, estimuladas
pelas chaperones:
• a formação das
pontes dissulfito catalisada
pela dissulfito isomerase;
• a isomerização da
ligação prolil-peptido
catalisada por peptidil-
prolina isomerases.
A: oxidação, redução e isomerização das
pontes dissulfito
B: isomerização da ligação prolil-peptido
 Chaperones
• Evitam a agregação de proteínas mutantes ou lesadas, encaminhando-as
para a via da ubiquitina-proteasoma, onde são degradadas, evitando
assim a apoptose.

• Estão também envolvidas no transporte de proteínas entre organelos,

nomeadamente no transporte através da membrana mitocôndrial.

• Ligam-se predominantemente às regiões hidrofóbicas das proteínas

desdobradas, evitando assim a formação de agregados insolúveis.

• Funcionam como um mecanismo de detecção de proteínas com

anomalias estruturais devido a uma dobragem anormal.
 Chaperones

• A sua síntese aumenta em

situações de stress celular
(como a temperatura
elevada), em que a
conformação das proteínas é
alterada, pelo que as
chaperones ligam-se às
proteínas sendo necessário
sintetizar mais chaperones
para se ligarem às restantes
proteínas alteradas.
 Chaperones

• A maioria tem actividade

ATPase:
• o complexo ADP-
Chaperone tem elevada
afinidade para a proteína
desdobrada, e quando se
liga a esta o ADP é
substituído por ATP
• o complexo ATP-
Chaperone vai ser
responsável pela libertação
da proteína correctamente
dobrada.
 Exemplos de Chaperones

• Proteína Ligadora de Cadeia Pesada de Imunoglobulina

(BIP) – liga cadeias pesadas de imunoglobulina mal
dobradas, impedindo-as de deixar o RE, onde são
degradadas.

• Calnexina – proteína ligadora de cálcio, localizada na

membrana do RE. Liga as espécies monoglicosiladas de
glicoproteínas, retendo-as no RE até que a glicoproteína
esteja dobrada correctamente.

• Calreticulina – proteína ligadora de cálcio com propriedades

semelhantes à calnexina, mas sem estar ligada à membrana
do RE.
Via Ubiquitina-
Proteossoma
Via Ubiquitina-Proteossoma
Via Ubiquitina-Proteossoma
 Implicações Patogénicas da Via
Ubiquitina-Proteossoma
Proteína + Proteína
Via Ubiquitina-Proteasoma
Chaperones Tóxica

V ia
s na
a
ali
nom
A Degradação e
Agresomas
Remoção

Corpos de
Cito-Protecção
Inclusão

Lesão e
Morte Celular
Amiloidogénese
 O que é um amilóide?
• Depósito glicoproteico anormal
– Insolúvel
– pode agregar em vários territórios: núcleo,
citoplasma e matriz extracelular.

O compartimento
onde se
localiza o amiló
ide depende
do percursor
amiloidogénico
re spectivo.
Isto condiciona
o tipo de
amiloidose.
 Proteínas amilóides

Amilóide
de TTR

Amilóide
β-amiloide
PPI
(Aβ)
Proteínas
amilóides

Amilóide Amilóide
AA PrPSc
 Identificação histológica

 PAS positiva
 Cora com vermelho Congo
 Verde fluorescente em luz polarizada
 Rosa em H&E
 Cora-se monocromaticamente com cristal ou
metilvioleta
 Birrefringênia verde que desaparece com
permanganato de potássio
 Identificação histológica

Vermelho do Congo +
Luz Polarizada

Vermelho do Congo
Identificação histológica

Hematoxilina-Eosina
 Estrutura dos amilóides

• Cadeias polipeptídicas
dispostas
perpendicularmente ao
eixo da fibrilha
• Conformação em folha β-
pregueada antiparalela
 Estrutura dos amilóides

Amilóides

Componente fibrilhar Componente não fibrilhar Aminoácidos

(20 /21 tipos diferentes)

amilóide Insolúvel
resistente Proteoglicanos de Sulfato
Componente Amilóide P Apolipoproteína E
à degradação de Heparano e Sulfato de
dermatano

•Deriva de uma proteína plasmática normal

(liga-se GAG e a proteínas ligantes)
•Contribuem para a amiloidogénese
•Resistência a proteases e células fagocíticas;
(estabilização da estrutura fibrilhar)
•estabilização das fibrilas amilóides
 Amiloidogénese
• Polimorfismosde
proteínas normais
•Produção
aumentada de Proteína dissociada em
proteínas monómeros
Causas •Mutações no gene
(intermediário estrutural
amiloidogénico)
que codifica a
proteína ou nos
chaperones

Percursor amiloidogénico
Choque
térmico, Percursor amiloidogénico
radicais livres,
Indução Redobragem
mutações, …
de chaperones e/ou
(via ubiquitina-proteossoma)
degradação

Apoptose
Protofibrilhas

Agregação
•Factores extra-
celulares
•Temperatura
•Oxidação Inclusões proteicas
•pH
•Concentração crítica
das protofibrilhas Polimerização

Alteração da arquitectura do
Fibrilhas tecido

Distúrbios associados aos

nervos periféricos

Doença
Condições para a Amiloidogénese
• Concentração suficiente de
percursor amiloidogénico e
características
termodinâmicas favoráveis à
sua evolução

• Características genéticas
favoráveis

• Anormalidades ocorridas
durante a proteólise das fibrilas

• Alteração na matriz
extracelular
Polineuropatia
Amiloidótica
Familiar
 Polineuropatias Amiloidóticas
Familiares
 As Polineuropatias Amiloidóticas Familiares, vulgarmente
designadas de PAF, encontram-se dentro do grupo das doenças
amiloidóticas hereditárias.
 Exemplo: Doença de Alzheimer e a amiloidose Sistémica
Senil.

 Em todos os casos, verifica-se deposição nos tecidos de

fibrila, uma proteína insolúvel.
 Neste sentido, as PAF caracterizam-se, assim como qualquer
amiloidose, por serem doenças neurodegenerativas raras de
transmissão genética autossómica dominante.

Assim, a doença surge:

 Homozigóticos - Os dois alelos estão mutados
 Heterozigóticos - Apenas um alelo está mutado

No entanto, a grande maioria é heterozigótica.

 Tipos

As PAF estão divididas em 4 grupos distintos:

• Tipo I, Paramiloidose, Doença de Corino de Andrade,

ou Doença dos pezinhos.
• Tipo II, de Rukavina ou tipo Indiana.
• Tipo III, de Van Allen ou tipo Iowa.
• Tipo IV, de Meretoja ou tipo Finlandês.
Polineuropatia Amilóidótica Familiar
(PAF)

• Também designada :
– Paramiloidose
– Amiloidose tipo Andrade
– Amiloidose tipo Português
– Tipo I das amiloidoses primárias hereditárias
– “Doença dos pézinhos” (porque determina analgesia dos
pés e atrofia muscular acentuada)
O que é?
Doença neurodegenerativa rara de transmissão genética
autossómica dominante.

Caracteriza-se pela deposição sistémica de variantes

amiloidogénicas da proteina transtirretina (TTR),
particularmente no sistema nervoso periférico (SNP).
 Características
• Polineuropatia periférica
Perda de destreza motora, de sensibilidade táctil e de dor

• Problemas cardíacos
Hipotensão ortostática, diferentes arritmias, obstruções auriculoventriculares, resultante
da infiltração de substância amilóide

• Disfunções eréctil e urinária

• Disfunções gastro-intestinais
Resultante da deposição de substância amilóide no estômago e da degeneração
dos nervos autónomos intrínsecos.

• Disfunções renais - Diminuição da filtração glomerular

• Perturbações oculares
 Dr. Corino de Andrade

• Nascido a 10 de Junho de 1906, em

Moura, Distrito de Beja
• Licenciado pela Faculdade de Medicina
da Universidade de Lisboa em 1929
• Destacou-se em estudos
neuropatológicos em Estrasburgo, sendo o
primeiro estrangeiro a receber o prémio
Dejerine
• Foi o criador do serviço de Neurologia do
Hospital de Sto. António, no Porto.
• Em 1939, observou uma mulher de 37 anos, residente na
Póvoa de Varzim. Tinha, como chamava o povo, a “doença dos
pézinhos” que era um “mal” que afectava os pés e não deixava
caminhar. Chamou-lhe “uma forma peculiar de neuropatia
periférica”.

• Apresentou publicamente em 1951 “uma forma peculiar de

neuropatia periférica” tendo António Flores proposto o epónimo
“Paramiloidose de Corino de Andrade”.

• O artigo na íntegra foi publicado em Setembro de 1952 na Brain

(vol.75: 408-427)
• Fundou o Centro de Estudos da Paramiloidose em 1960
Distribuição Geográfica
Causa
• Mutação no gene da transtirretina plasmática (pré-albumina) – Braço longo do cromossoma 18
(18q11.2-12.1).

• Este gene transmite de modo dominante e não está ligado ao sexo.

• Existem dezenas de mutações com substituições de aa que tornam a proteína amiloidogénica.

Causa
• Mutação pontual [TTR, val30met] ou mutação [met30]
• Pode acontecer na replicação de ADN.
Transcrição

Substituição
DNA: Adenina Guanina

RNAm:
Tradução

Posição 30
Proteína: Valina Metionina
 Transtirretina (TTR)
Proteína que forma amilóide na PAF tipo I

Considerações gerais:

•Classicamente designada de pré-albumina (electroforese);

•Produção
•Fígado
•Plexos coroideus (cérebro)
•Retina (olho);
• Solúvel no plasma;
• Estável a nível dos tecidos.
Transtirretina (TTR)
Monómero 2 folhas pregueadas β

Interações
Dímer antiparalelas
o entre cadeias
β - Pontes H

Tetrâmero Interacção
dímero-
dímero:
unidade
funcional da
TTR
 Transtirretina mutada

Alterações estruturais:

• Correspondência com a mutação genética em que ocorre a

substituição do nucleótido;

• Proteína solúvel no plasma mas instável nos tecidos;

• Polimerização da proteína e consequente deposição de fibras

de amilóide;
 Transtirretina mutada
Alterações estruturais:
Tetrâmeros de TTR mutados
dissociam-se em monómeros de TTR
desdobrados;

Monómeros

Originam-se agregados não-

fibrilhares de TTR, protofibrilhas e
fibrilhas amilóides
(Estas não são destruídos pela via
ubitquitina-proteossoma e apoptose)
• A substância amilóide na PAF I:

• Esta proteína deposita-se na matriz extracelular de

numerosos órgãos, e em particular no nervo periférico,
penetrando no endonervo sob a forma de amilóide.
• O amilóide deposita-se em alguns pontos da glia sub-
ependimária, mas apenas nos pontos em que o revestimento
ependimário está interrompido.
Endonervo
Ao nível das raízes dos nervos raquidianos, na sua
porção intra-meníngea, verifica-se pequenos depósitos
de amilóide, sendo estes maciços nos gânglios
raquidianos.

Segregada
TTR Líquido céfalo-raquidiano

Espaço
Raízes dos nervos
sub-aracnoideu
periféricos
 Sintomatologia
Primeiros sintomas:

• Entre os 30 e os 40 anos;

• Diminuição da sensibilidade e parestesias (inicialmente nas

extremidades dos membros inferiores, alastrando-se
posteriormente para os membros superiores e outras regiões do
corpo);

• Alterações dos hábitos intestinais (períodos de obstipação

alternando com diarreia), náuseas, vómitos, hipotensão
ortostática e retenção ou incontinência urinária.
 Evolução da doença

• Degenerescência progressiva dos nervos (tipo Português

particularmente severo);

• Atrofias musculares;

• Ausência de reflexos tendinosos,

• Marcha em “steppage”.
Em fases mais tardias:

• Insuficiência renal

• Insuficiência cardíaca

• Alterações oculares

A doença conduz à morte em 10-12 anos.

 Alterações patológicas

Lesões nos gânglios posteriores

Deposição de amilóides
dos nervos
nas fibras nervosas
raquidianos – degeneração do
SN Periférico.

As células de Schwan
degeneram.
Redução de densidade
das
fibras nervosas do SNA

As fibras nervosas não
mielinizadas
e as mielinizadas de menor
diâmetro são as
primeiras a ser afectadas.
Fibras mielinizadas
de maior diâmetro
só são afectadas em
estados avançados da
doença.
 Hipóteses Terapêuticas

A substituição de um
fígado anormal produtor de
Transplante hepático TTR Met30 por um fígado
normal diminui os altos
níveis de proteína anormal
no sangue

Transplante renal e No caso de depósitos

hemodiálise de amilóide no rim

No caso de depósitos
Transplante cardíaco
de amilóide no coração
 Transplante Hepático

• O período de manifestação da doença antes do transplante parece ser um

importante condicionante para o tratamento.

• Há quem aconselhe a realização de transplantes duplos ou até triplos

• A produção de TTR pelos plexos coroideu e retina não cessam com o transplante.

• Em casos em que a doença esteja muito avançada, não há benefício com o

transplante, uma vez que os restantes órgãos apresentam já graves lesões
 Redução da evolução da
sintomatologia

• Rápida normalização da temperatura nos pés e nas mãos

• No primeiro ano após o transplante, há melhorias nos

distúrbios sensitivos e autónomos

• Não há melhoras na função motora ou nos danos nos órgãos

• A produção de TTR pelos plexos coroideos e retina não

cessam com o transplante
 Possibilidades para o futuro
• Fase de Priming – impedir a dissociação do tetrâmero
em monómeros, e consequente formação de espécies
intermediárias (potencialmente amiloidogénicas)

• Fase de Extensão – inibição da associação das

espécies intermediárias e crescimento das fibras

• Fase de Disrupção – desagregação de fibras já

formadas
 Atenuação com a DES
A Diethylstilbestrol (DES):
• Estrogénio sintético
• Potente inibidor competitivo da hormona da tiróide
para a TTR
• Contém dois grupos fenil hidrofóbicos com
substituintes hidroxil ligados por um grupo etileno

• Apresenta uma estrutura

molecular semelhante ao
resveratrol, composto descrito
como inibidor da fibrilogénese
 Interacção TTR - DES

Nos estudos realizados, obtiveram-se duas formas

cristalinas diferentes do complexo TTR – DES.

A fibrilogénese diminui com

o aumento da concentração
Resveratrol DES
do inibidor (DES).
Outras
amiloidoses
 AMILOIDOSES

As amiloidoses são um grupo de doenças que é definido pela

presença de depósitos de proteínas fibrilhares insolúveis
(amilóides), principalmente no espaço extracelular, sendo
classificadas consoante os sinais clínicos e as características
bioquímicas da proteína amilóide envolvida
Amiloidoses - Classificação

Os depósitos de amilóide ocorrem no

• Localizadas seu local de génese ou próximo deste

Os percursores levam à deposição

• Sistémicas amilóide em geral em locais distantes da
sua síntese

Proteínas mutantes desde o nascimento

• Hereditárias

• Adquiridas Surge mais frequentemente como resposta

a uma complicação numa inflamação
crónica
 DOENÇA DE ALZHEIMER

- É localizada (cérebro);
- É hereditária e esporádica;
- Inclusões proteicas extra-celulares
de β –amilóide (que deriva de uma
glicoproteína transmembranar
designada proteína precursora β –
amilóide )

Placa neurítica (à esquerda) e novelo

neurofobrilhar (à direita) de Augusto D
• Doença degenerativa
• Causa mais frequente de demência
• Maior incidência a partir dos 45 anos

Lesões associam-se a:
- perda neuronal
- cérebro pequeno
- atrofia mais proeminente na circunvoluções temporais
superiores e média
• Depósitos Amilóides
Depósitos Intracelulares
Trama neurofibrilar (filamentos helicoidais pregueados
formados a partir de uma forma hiperfosforilada da Proteína Tau
associada a microtúbulos).

Depósitos extracelulares
Placas senis ou amilóides constituídas por fragmentos da
Proteína Amilóide β.

Hereditária - precoce
• Tipos

Esporádica - tardia
 DOENÇA DE HUNTINGTON

• Desordem hereditária do cérebro

• Inclusões proteicas nucleares
• Repetição exagerada de resíduos de glutamina, levando à
agregação da conformação da proteína – huntingtina – em
estrutura β -pregueada e depósitos fibrilhares
• doença degenerativa que afecta o SNC;
• provoca movimentos involuntários bruscos dos braços,
pernas e cabeça;
• é comum a dificuldade para articular palavras (disartria) e
engolir alimentos (disfagia); há também risco de asfixia;

• as causas de morte destes doentes geralmente estão

relacionadas com as complicações da doença, como
infecções, asfixia e traumatismos crânio-encefálicos.
 DOENÇA DE PARKINSON

- Doença degenerativa do sistema nervoso central

- Resulta da acumulação inicial de agregados proteicos
denominados corpos de Lewy e inclusões atípicas no citoplasma de
Alfa-sinucleína que em conformação errada se agregam e
depositam constituindo a maior componente desses agregados
- Causa genética (mutações)

 A partir dos 50 anos

 Incidência máxima aos 75 anos
 Também pode estar relacionada com patologia mitocondrial.
 DIABETES MELLITUS TIPO II

- Localizada;
- Existe resistência insulínica e hiperglicémia devido ao aumento
de PPI;
- A deposição ocorre nos ilhéus de Langerhans. Fibrilhas que
contribuem para a degenerescência das células β
 PRIONOSES

- Localizada
- A proteína priónica normal, converte-se na proteína priónica
patogénica ou infecciosa, resistente às proteases, e acumula-se em
depósitos amilóides no cérebro
- Hereditária (mutações)
Proteínas infecciosas associadas a doenças neurodegenerativas

Encefalopatias Espongiformes Transmissíveis

Homem Animais

Doença de Creutzfeld-Jakob Doença das Vacas Loucas

encefalopatia
Espongiforme Bovina)

Amiloidose Localizada
 A Doença de Creutzfeldt-Jakob (DCJ) é caracterizada por ser:

 Uma desordem cerebral com perda de memória, tremores,

desordem na marcha, postura rígida e ataques epilépticos devido a
uma rápida perda de células cerebrais.
 A doença incide em todas as populações humanas com uma
incidência típica de 1 caso para 1.000.000 de habitantes por ano.
Normalmente aparece na meia-idade com o início médio da
doença ocorrendo na idade de 50 anos.
 AMILOIDOSE DO AMILÓIDE SÉRICO A

- É sistémica (fígado, baço, rins e coração);

- Ocorre em doentes com doenças inflamatórias crónicas infecciosas
ou não;
- Tem como consequência a catabolização do amilóide sérico A
Proteína Amilóide Percurssor Consequência S/L H/A Doença

Amilóide Transtirretina (TRR) Proteína tetramérica dissocia- S H Polineuropatias

Transtirretina (TTR) se em monómeros amiloidóticas
familiares

Amilóide AA Amilóide sérico A Catabolizar o amilóide sérico A S (fígado, baço, A Amiloidose de

(AA) em subunidades com rins e amilóide
tendência a se agregarem coração) sérico A
em fibrilhas amilóides

Amilóide PPI Polipéptido pancreático Resistência insulínica e L (pâncreas) A Diabetes Mellitus tipo
dos ilhéus (PPI) hiperglicémia devido ao II, Insulomas
aumento de PPI

Β Amilóide (Aβ) Proteína percurssora do Mutação que aumenta a L (cérebro) H e A(+ Doença de Alzheimer
amilóide (APP) produção da proteína Aβ frequente)

Amilóide PrPSc Proteína priónica PrPc Proteína patogénica age como L (cérebro) HeA Prionoses
uma réplica, convertendo
a proteína normal
 Amiloidogénese
chaperones

Proteína degradação
DOENÇA Percursor Amilóide depende da via
amiloide natureza ubiquitina-
Amilóide de Transtirretina proteossoma
TTR TTR
Amilóidose
depósito proteico insolúvel
Polineuropatia ep
os
içã
o

ad
amiloidótica ns
oa
nte
agregação
disfunção
c o consoante
familiar
Sistémica Localizada a
origem
Nucleares Citoplasmática
Hereditária Adquirida Extracelulares
D. Hungtinton
Doenças D. Alzheimer
Diabetes Priónicas D. Parkinson
Mellitus II β-amilóide
deposição
Deposição
proteína priónica
amilóide
normal sensível a α-sinucleína
ilheus
pancreáticos de PrPc proteases
Langerhans

resistência corpos de Lewy

falha nas
células β à insulina proteína priónica resistente a
infecciosa
proteases
PrPSc
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