Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG

Faculdade de Ciências Farmacêuticas

QUÍMICA FARMACÊUTICA II

HIPNOANALGÉSICOS
(Analgésicos Opióides)

Prof. Diogo T. Carvalho

Alfenas - 2012
 ÓPIO  látex de cápsulas imaturas de Papaver somniferum

morfina

Opiáceos : analgésicos estruturalmente relacionados à morfina

Morfina Opióides: compostos sintéticos, semi-sintéticos, naturais ou
Codeina endógenos que interagem com receptores opióides no SNC
Papaverina

Kerly, 2010

Philippus Aureolus Theophrastus
Bombastus von Hohenheim
Paracelso (1490-1541)
1803  isolamento da morfina:
láudano

preparado hidroalcoólico
de ópio em pó
com propriedades
analgésicas
1833  químicos da
Macfarlane-Smith
(Edimburgo-Escócia)

isolamento e purificação
de morfina em escala comercial
1853  seringa hipodérmica

uso injetável da morfina
Friedrich Wilhelm Sertürner
(1783-1841)
atividade analgésica
MORFEU
deus grego dos sonhos
alcalóide cristalino, branco
e amargo
Kerly, 2010
1881  identificação de grupos 1925  proposição da estrutura
funcionais da morfina química da morfina

morfina
Sir Robert Robinson
(1886-1975)
Universidade de Oxford
Prêmio Nobel em Química
em 1947  investigação de
produtos naturais de
importância biológica,
especialmente alcalóides

1952  síntese total da morfina

1968  validação por cristalografia de raios-X

da estrutura proposta por Robinson

Kerly, 2010
 1970s  receptores na membrana
das células nervosas que interagiam
com opióides
1975  isolamento de compostos
endógenos com atividade
 morfina e derivados opióides
opióide
sintéticos não eram os ligantes
naturais dos receptores

encefalinas  “kaphale”  “da cabeça”

R=
Tyr Gly Gly Phe
Leu-encefalina

Met-encefalina

Kerly, 2010
  Identificação de outros opióides endógenos
 -endorfina
 dinorfinas 1 = OH-Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2
 endomorfinas (tetrapeptídios) 2 = OH-Tyr-Pro-Phe-Phe-NH2

Tyr Gly Gly Phe

Met-encefalina -Met
Leu-encefalina -Leu
-endorfina -Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser10-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr-Leu-Phe-Lys-Asn20-Ala-
Ile-Ile-Lys-Asn-Ala-Tyr-Lys-Lys-Gly-GluOH 31
dinorfina1-17 R = -Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln
dinorfina1-8 -Leu-Arg-Arg-Ile
dinorfina1-13 -Leu-Arg-Arg-Ile-Arg-Pro-Lys-Leu-Lys
α-neoendorfina -Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro-Lys
-neoendorfina -Leu-Arg-Lys-Tyr-Pro
nociceptina (1995) = Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Ala-Asn-Gln

Kerly, 2010
 RECEPTORES OPÓIDES

Receptor
Efeitos Agonistas
e ligante natural
Analgesia
Euforia
Redução motilidade TGI
 Imunossupressão
endomorfina 1 e 2, -endorfina Depressão respiratória
Emese
Tolerância
Dependência física
Analgesia
 Sedação
Miose
Dinorfinas e -endorfina Diurese
Disforia

 Analgesia
Estimulação imunológica
Encefalinas e -endorfina Depressão respiratória

Kerly, 2010
 SEMELHANÇAS ESTRUTURAIS

morfina
porção tiramínica

meperidina

metadona

encefalinas

Kerly, 2010
 ESTRUTURA DA MORFINA – OPIÓIDE EXÓGENO

3 1
morfina
A
4 11
10
12 16
D B
15 caráter básico
13 E
9
morfina
5 3D 14
C
6 8

configuração absoluta
5(R), 6(S), 9(R), 13(S), 14(R) isômero natural ( ) ou
levorrotatório
isômero (+ )  sintético
e sem atividade analgésica
forma de T

Kerly, 2010
 Receptor hipotético
e ligação iônica
farmacóforo -
+
2

interações de
van der Waals
RECEPTOR e hidrofóbicas
GRUPO PROTONÁVEL
OPIÓIDE
forma T

ligação H

triângulo ANEL AROMÁTICO

farmacofórico

GRUPO DOADOR OU ACEPTOR DE LIGAÇÃO DE HIDROGÊNIO

FARMACOCINÉTICA FARMACODINÂMICA

( )-morfina ( )-morfina

Base fraca

morfina neutra ou base livre morfina protonada

(forma não-ionizada): (forma ionizada da base):
Acesso ao SNC via BHE interação com receptor

Kerly, 2010
PRINCIPAIS VIAS DE METABOLISMO ENVOLVENDO
A MORFINA
DESENVOLVIMENTO DE ANÁLOGOS
DE MORFINA
 HO
H3CO

O
O
N CH3
N CH3 HH
HH
C2H5O
HO
6-etilmorfina
codeína HO
(ClogP 1,3)

O
N CH3
HH
HO
HO morfina O O
(ClogP 1,2)

O O
O N CH3 O N CH3
HH HH
O O
6-acetilmorfina diamorfina (heroína)
(ClogP 1,6)
 *

* em relação à morfina

redução de
insaturação
R 8
7 diidromorfina
ainda bioativo!
 MUDANÇA DE GRUPOS FUNCIONAIS E ADIÇÃO DE
NOVO GRUPO EM C-14

R = CH3
oxicodona
~ morfina 3
R=H
oximorfona
2,5x morfina

14
6
C
8
7  14-H por 14-OH
 atividade analgésica
 SUBSTITUIÇÃO NO NITROGÊNIO

o tamanho do substituinte
regula a potência e atividade intrínseca
frente ao receptor

N-CH3 propriedades agonistas troca por N-CH2CH=CH2

antagonista em quase
todos os tipos de receptores
opióides
 Há limites na extensão/natureza da
cadeia n-alquílica?

AGONISTA

ANTAGONISTA

•3 a 5 átomos
de carbonos
•insaturação
•pequenos anéis
 AGONISTAS X ANTAGONISTAS

Haveria sítios extras de ligação

no receptor ?

região extra de interação?

região extra de interação?

região extra de interação?

região extra de interação?
Interações de N-alilmorfinas

região de interação
dita antagonista
interação forte

equatorial

região de interação
dita agonista axial
interação fraca

atividade mais voltada a antagonista

 AGONISTAS X ANTAGONISTAS

Interações de N-feniletilmorfina com sítio hipotético

equatorial
região de interação
antagonista

região de interação
agonista

axial

atividade mais voltada a agonista

14 -hidroxila  N substituinte em posição equatorial

Influência do grupo 14-hidroxila

região de interação
antagonista
interação forte

equatorial axial

impedimento
estérico

ANTAGONISTA PURO! região de interação

agonista

NALOXONA
 DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA

HO
Morfinanos A
B
O D
•Resultantes da remoção do anel D da morfina C
E
H
N CH3

HO
morfina

HO HO HO

CH3
N N N
H H H

levorfanol levalorfan N-fenetilevorfanol

5x mais potente antagonista 15x mais potente
5x mais potente
que nalorfina
 DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA
HO
Benzomorfanos (benzazocinas) A
B
Resultantes da remoção dos anéis C e D da morfina O D
E
N CH3
C H
HO HO HO
morfina

CH3
H 3C N H 3C N
H H
CH3 CH3
metazocina fenazocina
mesma potência 4x mais potente
da morfina
HO

H3C N
H
CH3
pentazocina
 DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA
4-Fenilpiperidinas
Resultantes da remoção dos anéis B, C e D da morfina HO
A
B
O D
O E
N CH3
C H
O HO
O CH3 = morfina
N
O N
meperidina CH3

Ph Ph O Ph N O
MeO N MeO N MeO N
O O O
N
N sufentanila N alfentanila N remifentanila
fentanila

O N
S N MeO O
EtN N
 DERIVADOS SIMPLIFICADOS DA MORFINA

Difenilpropilaminas
•Resultante da remoção dos anéis B, C, D e E da morfina
HO
A
B
O D
H O E
N CH3
C H
CH3 = N(CH3)2
O HO
Ph N(CH3)2 Ph Ph CHH morfina
O 3
metadona

levopropoxifeno