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Leishmanioses

Os tripanossomatídeos parasitas

Família Trypanosomatidae

Gêneros Leishmania - leishmaniose cutânea e visceral

Trypanosoma - T. cruzi - Doença de Chagas


T. brucei- Doença do Sono
Phytomonas - parasitas de plantas
Leishmania

Família Trypanosomatidae

Gênero Leishmania

Sub-gêneros Leishmania
Viannia

Mais de 30 espécies descritas


Ciclo de vida
Ciclo de vida
amastigota

Hospedeiro
mamífero

picada picada

inseto

promastigota
http://www.who.int/tdr/media/multimedia/lifecycle.htm
Vetor

Phlebotomus spp.
Lutzomyia spp.

“Mosquito palha”

A doença é transmitida por insetos flebotomíneos


(Phlebotomus spp., Lutzomyia spp.), que são pequenos e se
reproduzem e vivem em solo úmido em áreas de matas ou
florestas. A fêmea se alimenta de sangue de animais silvestres
e/ou domésticos ou homens.
Morfologia - promastigotas
inseto
Formas extracelulares,
encontradas no intestino do
inseto vetor.

Sofrem um processo de
diferenciação celular durante a
passagem pelo inseto,
denominado metaciclogênese.
Ciclo de vida
amastigota

Hospedeiro
mamífero

picada picada

inseto
promastigota
metacíclico

promastigota
Hospedeiro mamífero
amastigota

Hospedeiro
Reservatórios
acidental
Hospedeiro
mamífero

Roedores silvestres,
marsupiais, canídeos HOMEM

Amastigotas presentes em macrófagos da


pele, gânglios linfáticos, vísceras.
Morfologia - amastigotas

Formas intracelulares
encontradas no hospedeiro
mamífero. Multiplicam-se por
divisão binária.

A célula hospedeira por


excelência é o macrófago.
Mecanismo de infecção
Os amastigotas são liberados no
intestino do vetor e transformam-
O hospedeiro vertebrado se em promastigotas procíclicos.
se infecta pela picada do Estes se reproduzem inicialmente
vetor. por divisão binária e
posteriormente se diferenciam em
promastigotas metacíclicos.

Os promastigotas invadem
macrófagos circulantes ou
teciduais e se reproduzem
como amastigotas.

O vetor ingere macrófagos


infectados com o sangue
ingerido
O macrófago parasitado
eventualmente se rompe,
liberando amastigotas que
passam a infectar outros
macrófagos, circulantes ou
teciduais.
Síndromes clínicas

Leishmaniose cutânea – L. braziliensis,


L. amazonensis, L. guyanensis

Leishmaniose cutâneo-difusa – L. amazonensis

Leishmaniose cutâneo-mucosa – L. braziliensis

Leishmaniose visceral – L. chagasi


Síndromes clínicas

Leishmaniose cutânea localizada: exclusivamente lesões


cutáneas limitadas, ulcerosas ou não.

Leishmaniose cutâneo-mucosa: lessões ulcerosas destrutivas


nas mucosas do nariz, boca e faringe

Leishmaniose cutâneo- difusa: formas diseminadas cutáneas,


não ulcerosas que aparecem em individuos anérgicos.

Leishmaniose visceral: formas viscerais em que os parasitas


apresentam acentuado tropismo pelo sistema FM do baço,
fígado, tecidos linfóides e médula ósea.
Quadro clínico - forma cutânea localizada

L. (V.) braziliensis
L. (V.) guyanensis
L. (L.) amazonensis
L. (L.) mexicana

Evolução clássica:
2-8 sem após infecção
1.Nódulo/Pápula no
local infecção
2.Crosta central
3.Úlcera clássica
Quadro clínico - forma cutânea localizada

L. (V.) braziliensis
L. (V.) guyanensis
L. (L.) amazonensis
L. (L.) mexicana

Reservatório:
roedores silvestres,
marsupiais (gambá),
preguiça, tamanduá
Quadro clínico - forma cutânea

L. (V.) braziliensis
L. (V.) guyanensis
L. (L.) amazonensis
L. (L.) mexicana

Reservatório:
roedores silvestres,
marsupiais (gambá),
preguiça, tamanduá
Quadro clínico - forma cutânea difusa

L. (L.) amazonensis

- Anergia da resposta imune


- Disseminação da doença (lesões
nodulares) e difícil tratamento

Reservatório: roedores silvestres


Quadro clínico - forma muco-cutânea

L. (V.) braziliensis

- Evolução pode ser concomitante


a uma manifestação de LC ou
até vários anos após tratamento
de LC

- Ulceração e erosão que destroem


progressivamente tecidos moles e
cartilagens das cavidades oronasal
e faríngea.

Reservatório: ?
roedores silvestres
Quadro clínico - forma muco-cutânea

L. (V.) braziliensis

Em geral, o acometimento
inicial é de cornetos e septos
nasais, faringe, pálato e úvula.

Posteriormente a doença pode


se extender à epiglote, laringe
e cordas vocais, o que
caracteriza doença grave.
Quadro clínico - forma muco-cutânea
L. (V.) braziliensis

•Doença crônica, associada


a considerável morbidade
e estigma social.
•Tratamento é prolongado
e tóxico.
Quadro clínico - forma visceral ou Calazar

L. (L.) chagasi
L. donovani
L. infantum

No Brasil, crianças são grupo de


risco.
QC: febre irregular, perda de
peso acentuada, aumento de baço
e fígado, e anemia.
No Velho Mundo – possível evolução
como Pós Calazar dermal (PKDL)
após o tratamento.
Quadro clínico - forma visceral

L. chagasi
L. donovani
L. infantum

•Período de incubação pode


variar de 10 dias a 24 meses,
com média de 2 a 6 meses.
•Porém, somente uma parcela
dos indivíduos infectados irão
evoluir com sinais e sintomas da
doença.
Forma visceral - reservatórios
L. chagasi
- Área urbana:
canídeo é o reservatório
principal (infecção é
mais prevalente do que
no homem)

- Ambientes silvestres:
raposa e marsupiais
foram encontrados
infectados.
Forma visceral - vetor
L. chagasi

Vetores de Leishmaniose Visceral no Brasil:


Mosquito palha, birigui, tatuquira, etc..
-Lutzomyia longipalpis (NE, N, SE, CO),
adaptado a ambientes sivestres, rurais e
urbanos.
-Lutzomyia cruzi (Mato Grosso)

-Desenvolvimento do ovo – adulto é de


~ 30 – 40 dias
-Principal atividade: crepuscular e noturna
Epidemiologia
Leshmanioses:

zoonoses que envolvem diferentes espécies de Leishmania,


hospedeiros invertebrados e hospedeiros vertebrados.

O homem é um hospedeiro acidental (exceto para L. donovani


na India).

Doença de transmissão relacionada à proximidade de áreas de


desmatamento, ou próximas a florestas.

Recentemente, tem se expandido para áreas urbanas,


especialmente a doença visceral, ou calazar.
Epidemiologia
Hospedeiros invertebrados:

Mosquitos da família Psychodidae, subfamília Phlebotominae

Aproximadamente 30 espécies distribuidas nos géneros:

Lutzomyia e Psychodopigus (Novo Mundo)

Phlebotomus (leishmaniases da Europa, Asia e Africa)


Epidemiologia

Características gerais dos vectores de Leishmania:

Orden Diptera, Familia Phlebotominae: são hemimetabólicos.

Somente as fémeas são hematófagas quando vão pôr seus ovos.

O fazem no solo ou lugares úmidos das florestas, matas, bosques


ou plantações.

As larvas se transformam em adultos em (aprox.) um mes.

As fémeas geralmente se alimentam de sangue de animais


silvestres, mas algumas especies são antropófilas.
Epidemiologia
A distribuição geográfica das diferentes espécies de Leishmania está
relacionada com a distribuição dos vectores.

Exemplo:
L.(V.) brasiliensis no Brasil é transmitida por:
Lutzomyia intermedia: ampla distribuição geográfica, hábitos
semidomésticos
Lutzomyia pessoai: ampla distrubuição geográfica. Habitat selvagem
Lutzomyia wellcomei: presente fundamentalmente na região amazónica

L. (V.) amazonensis no Brasil é transmitida por Lu. Flaviscutellata

L. (V.) guyanensis é transmitida principalmente por Lu. Umbratilis

Lu. longipalpis é vector de LV em práticamente todos os focos


investigados.
Paisagem - epidemiologia

Doença de transmissão
relacionada à proximidade de
áreas de desmatamento, ou
próximas a florestas.

Recentemente, tem se
expandido para áreas urbanas,
especialmente a doença
visceral, ou calazar.
Leishmaniose – Quadro Mundial

 População sob risco: 350 milhões


 Distribuição: 88 países em 4 continentes
 Prevalência: 12 milhões de casos
 Mortes: 57.000/ ano
 Atuais situações de epidemia de LV e LC
 Coinfecção Leishmania/HIV
Distribuição Geográfica da Leishmaniose Cutânea

1,5 milhão de casos novos por ano (CL, ML, DCL)


90% dos casos de leishmaniose cutânea ocorrem no Afeganistão, Brasil,
Iran, Peru, Arábia Saudita e Síria. (100.000 casos em Kabul em 2002).
90% dos casos de leishmaniose mucocutânea ocorrem na Bolívia, Brasil and
Peru;
Distribuição Geográfica da Leishmaniose Visceral

500.000 casos novos por ano (CL, ML, DCL)


Distribuição geográfica - leishmaniose visceral

90% dos casos em Bangladesh, Brasil, India, Nepal e Sudão.

Nos anos 90, 100.000 mortes no Sudão (dentre 300.000)


Leishmaniose Tegumentar (cutánea) no
Brasil

•Número crescente de
casos de Leishmaniasis
Tegumentar Americana
no Brasil (aumento real +
melhoria da notificação)

•1980 – 4.560 casos


•1985 – 13.654 casos
•1990 – 24.753 casos
•1995 – 35.748 casos
•2000 – 33.439 casos

Fontes: Boletim Eletrônico Epidemiológico, LTA, ano 02, n.05, 2002, Min Saúde; MS/SVS, SES e SINAN
Leishmaniose Tegumentar no Brasil – Distribuição Geográfica

Doença de ampla distribuição no território nacional (N, NE, CO, SE)


Agentes: Leishmania braziliensis, L. guyanensis, L. amazonensis
Causam doença Cutânea, Muco-cutânea e forma cutânea difusa

Fonte: Boletim Eletrônico Epidemiológico, LTA, ano 02, n.05, 2002, Min Saúde
LV no Brasil – Incidência Anual

•66% dos casos registrados na Bahia, Ceará, Maranhão e Piauí


•Últimos 10 anos, média de 3.156 casos novos/ano
•Incidência= 2/100.000 hab, ~ 6% evoluem a óbito
•Pop de risco: 54,4% casos em menores de 10 anos (desnutrição, imun celular)
Fonte: Manual de Vigilância e Controle da LV, Min Saúde
LV no Brasil – Distribuição Geográfica

•Distribuição ampla: N, NE, SE, CO


•Região NE: 90% década 90 para 77% anos 2000
•Urbanização da LV (surtos RJ, BH, Araçatuba, Natal, São Luís, Santarém, etc..)
Fonte: Manual de Vigilância e Controle da LV, Min Saúde
Distribuição geográfica – leishmaniose visceral / AIDS
Europa – 1990 - 1998

Número de casos
de AIDS

Número de casos
de co-infecção
AIDS/leishmaniose

http://www.who.int/emc-documents/surveillance/docs/whocdscsrisr2001.html
Mecanismos de evasão

As moléculas de superfície mais abundantes


do promastigota são um glicolípide- LPG, e
uma glicoproteína com função de protease -
gp63.

O LPG é modificado durante a metaciclogênese,


facilitando a migração do promastigota para o esôfago.
As modificações no LPG também estão relacionadas à
resistência à lise por complemento que os promastigotas
metacíclicos apresentam, quando injetados no hospedeiro
mamífero.
Mecanismos de evasão
Mecanismos de evasão

multiplicação no intestino – aderência - procíclico

“livre” para o próximo hospedeiro - metacíclico


Mecanismos de evasão

mecanismos de defesa inata…

LPG e complemento
complexo de lise
“chegando em casa…” - o macrófago!

Interação com receptor C3bi via complemento e gp63

inibição do burst respiratório


burst
“arrumando a casa”... o vacúolo
parasitóforo

Fusão com lisossomos: gp63 é uma


protease
LPG e outros GL induzem a produção
de TGF- e IL-10 E… inibem a
produção de NO.

Doença
Resposta imune
1- Celular
Ativação do “burst respiratório” e
Macrófago produção de NO
infectado Apresentação de antígenos na superfície

Th1 (IL2, IFN)


Linfócitos imunes

Th2 (IL4, IL5)

Ausência de ativação de macrófagos


Resposta imune
A resposta protetora primária contra leishmaniose é mediada por
células.
• Pacientes com L Cutânea – forte DTH, resposta proliferativa in vitro
• Pacientes com L Difusa – ausência de resposta celular e
proliferação descontrolada de parasitas e lesões
• Pacientes com L Mucosa – hiper-reatividade da resposta celular
• Pacientes com L Visceral Aguda – não apresentam DTH e
proliferação in vitro. Porém, este quadro é revertido após o
tratamento. Th1
Th2
Th1 Th2

Resposta imune do tipo 1, baixos Resposta imune do tipo 2, Infecção progressiva,


títulos de Ac e ampla linfoproliferação Ac altos, RI deficiente ou anérgica
Diagnóstico Parasitológico
 1- Identificação de amastigotas do parasita:
• LC – biópsia ou raspado de lesão de pele
• LV - aspirado de medula óssea, baço, fígado ou linfonodos.

•pesquisa direta – ainda o mais utilizado, fatores influenciam sensibilidade..


•cultura (meio NNN/LIT) – 5 dias a 4 semanas para o diagnóstico.
•inoculação de animais – não é muito útil para dx de rotina, 1-3m.

SENSIBILIDADE : (variável)

ESPECIFICIDADE: (gênero)
Diagnóstico parasitológico
 2- Identificação de amastigotas do parasita:
• LC – biópsia ou raspado de lesão de pele
• LV - aspirado de medula óssea, baço, fígado ou linfonodos.

pesquisa direta DNA (PCR)

cultura Isoenzimas (gold std espécies)


anticorpos monoclonais

SENSIBILIDADE :
ESPECIFICIDADE:
Diagnóstico Imunológico
 3- Imunodiagnóstico

- Reação de Montenegro (ainda


muito útil para LC)

- Sorologia (imunofluorescência
indireta ou ELISA)

SENSIBILIDADE : (calazar)

ESPECIFICIDADE: (gênero, reações


cruzadas)
Diagnóstico

Métodos diretos: deteção do agente etiológico

Vantagens: permite a identificação do agente etiológico. Alta


especificidade.
Desvantagens: as técnicas envolvidas geralmente requerem maior
infraestrutura. Pode ser demorado (até várias semanas de incubação).
Dificuldades para serem aplicados em campo. Alto custo.
Técnicas: observação de amostras e biopsias, cultura do organismo.
PCR convencional e quantitativa
Diagnóstico

Métodos indiretos: deteção de sinais que permitem


inferir a presença do agente etiológico

Vantagens: alta sensibilidade, técnicas fácilmente adaptáveis para


serem aplicados a campo. Baixo custo.
Desvantagens: geralmente baixa especificidade. Não permitem a
identificação de cepas, subespécies e espécies.
Técnicas: técnicas sorológicas em geral, como ELISA, IFI, fixação de
complemento, aglutinação direta ou indireta. No caso específico das
leishmanioses cutânea, intradermoreação de Montenegro.
Diagnóstico parasitológico
 1- Identificação de amastigotas do parasita:
• LC – biópsia ou raspado de lesão de pele
• LV - aspirado de medula óssea, baço, fígado ou linfonodos.

•pesquisa direta – ainda o mais utilizado, fatores influenciam sensibilidade..


•cultura (meio NNN/LIT) – 5 dias a 4 semanas para o diagnóstico.
•inoculação de animais – não é muito útil para dx de rotina, 1-3m.

SENSIBILIDADE : (variável)

ESPECIFICIDADE: (gênero)
Diagnóstico parasitológico
 2- Identificação de amastigotas do parasita:
• LC – biópsia ou raspado de lesão de pele
• LV - aspirado de medula óssea, baço, fígado ou linfonodos.

pesquisa direta DNA (PCR)

cultura Isoenzimas (gold std espécies)


anticorpos monoclonais

SENSIBILIDADE :
ESPECIFICIDADE:
Diagnóstico Imunológico
 3- Imunodiagnóstico

- Reação de Montenegro (ainda


muito útil para LC)

-Sorologia (imunofluorescência
indireta ou ELISA)
-(é insatisfatória: pouca especificidade)
-Calazar: pode ser negativa.

SENSIBILIDADE : (calazar)

ESPECIFICIDADE: (gênero, reações


cruzadas)
Diagnóstico na vigência de AIDS

Lesoes atípicas portanto a clinica não e de valor diagnostico.

Diagnóstico laboratorial.
Terapêutica
 antimoniais pentavalentes -
Glucantime, Pentostam (1a escolha)
 anfotericina B (2a escolha)
 pentamidina

TOXICIDADE
DURAÇÃO DO TRATAMENTO
RESISTÊNCIA
Terapêutica - mecanismos de ação

antimoniais pentavalentes (Glucantime, Pentostam) - inibem


a via glicolítica e a oxidação de ácidos graxos.

anfotericina B - altera síntese de fosfolípides de membrana

pentamidina - altera a estrutura do cinetoplasto e síntese de


poliaminas.
Perspectivas:
- antimoniais ou anfotericina em lipossomos
-  interferon (LV)
- miltefosine (via oral) – já registrado na Índia
- paramomicina (IM, tópica)
- Combinação de drogas ou imunoquimioterapia para evitar Resist.
Profilaxia

Controle do vetor

RESERVATÓRIOS
Controle do hospedeiro
mamífero
PACIENTES
Profilaxia

Controle do vetor
- construção de moradias distantes da mata
- telas de proteção

- repelentes.

Problemas: o vetor não é domiciliar, é capaz de


desenvolver resistência aos inseticidas. Os inseticidas
apresentam efeito residual curto.
Profilaxia
RESERVATÓRIOS - eliminação
dos reservatórios domésticos
Controle do
hospedeiro
mamífero
PACIENTES - tratamento
Problemas:
- os reservatórios selvagens não podem ser “eliminados”;
- o tratamento é longo, existem efeitos colaterais, muitos
pacientes não têm acesso ao tratamento.

VACINA
OMS - Programa de Vigilância e
Controle de Leishmaniose

Objetivos
Reduzir a incidência da doença tão rápido quanto possível a um nível no qual
cada país possa integrar atividades de controle e vigilância às suas atividades
gerais de promoção de saúde.
Para atingir essa meta, a OMS propõe os seguintes objetivos:
- Facilitar o diagnóstico precoce e tratamento;
- Controlar a população de vetores através de borrifação de
inseticidas com ação residual nas casas e uso de mosquiteiros impregnados
com inseticida;
- promover educação e produzir materiais para treinamento;
- detectar e conter epidemias em seus estágios iniciais;
- facilitar o diagnóstico precoce e tratamento eficaz das co-infecções
Leishmania/HIV.
VACINA
Profilaxia

VACINAS
- No começo deste século, utilizava-se
inoculação de fragmentos de lesão em áreas
do corpo não expostas (Rússia, Europa
Oriental; L. major).
- Parasitas mortos, com ou sem BCG: vacina atualmente sendo
submetida a testes clínicos (L. amazonensis, Brasil; L. major, Sudão).
Em fase de desenvolvimento:
- Parasitas vivos, recombinantes.
- Bacterias ou vírus recombinantes (Salmonella-gp63; Vaccinia-
gp46).
-Subunidades definidas (gp63 recombinante; peptídeos sintéticos).
- Vacinas de DNA