NEOPLASIAS

PATOLOGIA- 2020
Prof.ª Carina Mion Garlet
 NEOPLASIA
BIOLOGIA TUMORAL E CARCINOGÊNESE

O processo de transformação maligna

ocorre em vários estágios e resulta do
acúmulo de alterações genéticas
Biologia tumoral e Carcinogênese

Mecanismos genéticos e moleculares caracterizam a

transformação de células normais em células
cancerígenas

Juntos, os dois mecanismos contribuem

para aAsrede causal
causas multidimensional
do câncer são variadaspor
intermédio da qual os cânceres se
e complexas
desenvolvem e progridem ao longo do
tempo.
Fatores externos como idade, hereditariedade e agentes
ambientais contribuem para o desenvolvimento e a progressão
do câncer.
 Biologia tumoral e Carcinogênese

Essas alterações na
fisiologia celular
PATOGÊNES transformam uma célula
E
MOLECULAR com funcionamento
uma dano
silenciamento
de gene ou mutação.
DO CANCER: normal
genético em uma célula
genes
origina-se a
partir de cancerosa
 Biologia tumoral e Carcinogênese
MUTAÇÕES....
EM QUAIS GENES???
Os danos não letais em genes regulatórios do ciclo celular normal são a
base do aparecimento e desenvolvimento do câncer.

Genes regulatórios do ciclo celular

• Proto-oncogenes promovem a proliferação e a diferenciação
celulares.
• Genes supressores de tumor (antioncogenes) inibem a proliferação
celular.
• Genes supressores de tumor que regulam a apoptose.
• Genes supressores de tumor que regulam o reparo do DNA.
Biologia tumoral e Carcinogênese
Alterações genéticas com hiperatividade do gene

proto-oncogenes

- Estimulam o crescimento celular.

Quando mutados se transformam em

oncogenes
Biologia tumoral e Carcinogênese
Alterações genéticas com hipoatividade do gene

 genes supressores de neoplasias

- inibem a proliferação de células neoplásicas

Quando inativados por mutação deixam

de controlar a divisão celular

Gene TP53 (cromossomo 17)

 ONCOGENES
Proto-oncogenes: ativação ou mutação com ganho de função

Proto-oncogenes com ganho de função fora do normal chamam-se

oncogenes, os quais codificam oncoproteínas que podem ser:

• fatores de crescimento,
• receptores de fatores de crescimento,
• transdutoras de sinal,
• ativadoras da transcrição do DNA,
• reguladoras do ciclo celular,....
 ONCOGENES
Mecanismos de ativação dos proto-oncogenes
Os proto-oncogenes celulares podem ser ativados no câncer como resultado de:
(a) mutações pontuais, que alteram a sequência de aminoácidos, codificando-se
uma proteína constitutivamente ativada; Ex.proto-oncogene como oncogene K-
rasadenocarcinomas de pâncreas, cólon
(b) amplificação de um gene celular, por múltiplas cópias, resultando numa
maior expressão de uma proteína; Ex. proto-oncogene como oncogene L-myc. Ca
de pulmão de pequenas células
(c) translocações cromossomiais, que levam à justaposição do proto-oncogene
com um gene promotor forte, favorecendo o aumento da síntese protéica ou
produzindo uma proteína nova, quimérica, derivada dos fragmentos do gene
normalmente presente em diferentes cromossomos.Ex. proto-oncogene c-myc +
gene de cadeia pesada de imunoglobulina → troca do gene regulador levando a
um aumento de produção da proteína c-myc (fator de transcrição) [e.g., Linfoma
de Burkitt
 GENES SUPRESSORES DE TUMOR (ANTI-ONCOGENES

Codificam proteínas que inibem a divisão celular.

Sua ausência estimulam o

surgimento do câncer.
Quando um gene supressor de
tumor é perdido ou inativado
pode causar o câncer.
Normalmente traduzem sinais
negativos de crescimento:

• parada das células na fase G1

• indução do reparo no DNA
• indução da apoptose
 Gene supressor de tumor P53: Guardião do Genoma

O gene p53 (supressor de tumor) tem um papel crítico na

manutenção da integridade do genoma.
O gene p53 orquestra múltiplas vias da supressão tumoral:
• Parada do ciclo celular,
• Reparo do DNA,
• Apoptose,
• Inibição da angiogênese tumoral (fator inibidor),
• Inibição das metástases (transativação de genes que bloqueiam a degradação da 
Matriz Extracelular (MEC) e a repressão dos que promovem a degradação da MEC.

Quando há dano no DNA a sua expressão aumenta produzindo-se e

ativando-se a proteína p53 (fator de transcrição) ( parada do ciclo
celular em G1 permite o reparo do DNA)
 Gene supressor de tumor P53: Guardião do Genoma

Quando o gene p53 é inativado danos genéticos nas

células não são removidos e então há o crescimento
desordenado

Exemplos de perda de função do gene p53 e cânceres envolvidos:

- Dano do DNA por UVA, mutação do gene p53 e carcinoma epidermóide na
pele.
- Síndrome de Li-Fraumeni (Herança autossômica dominante: perda de um
alelo do gene p53): câncer de mama, gliomas, leucemia e muitas outras
neoplasias.
 O p53 é o gene supressor de tumor mais comumente relacionado
aos cânceres humanos.

CÉLULA COM DANO GENÉTICO => proteína p53 liga-se ao DNA impedindo a replicação =>
isto permite tempo à celula para que haja reparo do DNA => se não acontecer reparo a
célula entra em APOPTOSE.

A proteína anormal do p53 não se liga ao núcleo.

Biologia tumoral e Carcinogênese

Então, todo câncer é genético ???

Sim, todo câncer é genético, porque o câncer é causado

por danos nos genes regulatórios do ciclo celular

Geralmente, esse dano é devido a

influências externas, ou “carcinógenos”, que danificam
os nossos genes ao longo da vida.
...mas a maioria não é herdado!!!

A palavra genética não é sinônimo de herdado!!

Apenas uma pequena porcentagem dos cânceres é

herdada, o que ocorre quando um gene danificado
que confere alta suscetibilidade ao câncer é passado
para diversas gerações.
Biologia tumoral e Carcinogênese

Um tumor é formado
As lesões genéticas
pela expansão clonal de
(mutações) podem ser
uma única célula
adquiridas por agentes
precursora alterada
externos ou herdadas.
geneticamente.

Alguns genes
reguladores são os
principais alvos da
lesão genética
Fluxograma representando os estágios de desenvolvimento de uma neoplasia maligna resultante da exposição a um agente oncogênico que danifica o DNA. Quando há
genes de reparação de DNA (seta vermelha), o DNA é restaurado e não acontece a mutação genética.
 Biologia tumoral e Carcinogênese

Carcinogênese: A hipótese é de que o processo pelo qual

agentes carcinogênicos (causadores de câncer) transformam células
normais em células cancerígenas seja um mecanismo de várias
etapas, que pode ser dividido em três estágios:

 INICIAÇÃO
 PROMOÇÃO
 PROGRESSÃO
 Biologia tumoral e Carcinogênese
1) INICIAÇÃO
é a primeira etapa e descreve a exposição das células a um agente
carcinogênico, fazendo-as vulneráveis à transformação cancerígena.
Na iniciação as células são expostas a carcinógenos que promovem
Genoma alterado
alterações permanentes no DNA (mutação)

mas
Mutações ocorrem o
em qualquerfenótipo
parte do genoma, porém o efeito
deletério só contribuirá para o desenvolvimento do câncer se
ainda normal!
ocorrerem em genes específicos.
 Biologia tumoral e Carcinogênese
2)PROMOÇÃO é a segunda etapa, que viabiliza o crescimento
exponencial de células, desencadeado por vários fatores de
crescimento e químicos.

 A promoção é reversível se a substância promotora for

Genoma alterado e
removida.
 Células que foram iniciadas de maneira irreversível podem ser
promovidas, mesmo após longos períodos de latência.
fenótipo alterado!
 Biologia tumoral e Carcinogênese
A célula iniciada é transformada em célula
maligna, de forma lenta e gradual.

Para que ocorra essa Alguns componentes da

A suspensão do contato alimentação e a
transformação, é com agentes
necessário um longo e exposição excessiva e
promotores muitas prolongada a hormônios
continuado contato vezes interrompe o
com o agente são exemplos de fatores
processo nesse estágio. que promovem a
cancerígeno promotor.
transformação de
células iniciadas em
malignas.
 Biologia tumoral e Carcinogênese
3) PROGRESSÃO é a última etapa do processo e se manifesta
quando as células neoplásicas adquirem alterações fenotípicas
malignas que promovem invasão, competência metastática,
tendência de crescimento autônomo e maior instabilidade do
cariótipo.

Etapa irreversível 
primeiras manifestações
clínicas
 Processos de iniciação,
promoção e progressão na
evolução clonal de
neoplasias malignas.

A iniciação envolve a
exposição das células a
doses determinadas de um
agente cancerígeno;
a promoção é o
crescimento desregulado e
acelerado das células
transformadas; e a
progressão é a aquisição
de características malignas
pelas células neoplásicas.
 Fatores
externos
O que causa câncer ?

Meio ambiente

Fatores
internos
Predisposição
genética
• HEREDITÁRIO:
- 5%
- Herdado dos pais
- Precoce

• ESPORÁDICO:
• 95%
• Exposição a fatores de risco
• Mais tardio
Fatores de risco para câncer

Como o câncer não é uma única doença, é razoável supor que

Fatores do
não tenha uma causa única.

hospedeiro
O mais provável e
é que o câncer ocorra devidodo
a interações entre
diversos fatores de risco ou à exposição repetida a um agente
ambiente
cancerígeno específico.
Fatores de risco para câncer
Hereditariedade
Vem sendo observada uma predisposição hereditária para
cerca de 50 tipos de câncer em famílias.

O câncer de mama, por exemplo, ocorre mais frequentemente em mulheres cujas

avós, mães, tias ou irmãs também tiveram uma neoplasia maligna de mama.
Ex. Foram identificados dois genes supressores de neoplasia, chamados
BRCA1 (carcinoma de mama 1) e BRCA2 (carcinoma de mama 2) em casos
de suscetibilidade genética ao câncer de mama e de ovário. Portadoras de
uma mutação BRCA apresentam risco de 80% (se viverem até 85 anos de
idade) para o desenvolvimento de câncer de mama. O risco de desenvolver
câncer de ovário é de 10 a 20% para portadoras de mutações no gene
BRCA2 e de 40 a 60% para mutações em BRCA1. Esses genes também têm
sido associados a um risco maior para o câncer de próstata, pâncreas, cólon
e outros cânceres.
Fatores de risco para câncer
Hormônios
Embora a relação entre os hormônios e o desenvolvimento do
câncer não seja clara, tem sido sugerido que pode estar associado
à capacidade dos hormônios para acionar a divisão celular de um
fenótipo maligno.

Ex: câncer de mama, ovário e endométrio em mulheres, e de próstata e

testículos em homens por hormônios endógenos

......existe uma preocupação em relação aos efeitos sobre o risco de

desenvolvimento de câncer pela administração dos mesmos hormônios, ou
hormônios relacionados, para fins terapêuticos.
 Fatores de risco para câncer
Mecanismos imunológicos
Alguns estudos apontam que o desenvolvimento de câncer pode
estar associado à deterioração ou ao declínio da capacidade de
vigilância do sistema imunológico.

 Foi observado um aumento na incidência de câncer em indivíduos com

condições que resultam em imunodeficiência e nos receptores de
transplantes de órgãos que estão fazendo uso de medicação
imunossupressora.

 A incidência de câncer também é maior em adultos mais velhos, nos quais é

sabido que ocorre uma diminuição da atividade imunológica.

Ex. A associação entre sarcoma de Kaposi e a síndrome da imunodeficiência

adquirida (AIDS) enfatiza ainda mais o papel do sistema imunológico na
prevenção da proliferação de células malignas.
Fatores de risco para câncer
Carcinógenos Químicos
Uma grande quantidade de substâncias químicas
(naturais ou sintéticas) apresentam potencial
carcinogênico

São chamados de Genotóxicos: causam alteração no DNA

Podem ser de:
• Direta: não precisam de transformação química para sua
carcinogenicidade.
• Indireta: precisam de conversão metabólica para produzir
carcinógenos capazes de transformar as células.
A exposição a diversos agentes
cancerígenos químicos está
associada a fatores de risco
associados ao estilo de vida, como
tabagismo, tipo de dieta e consumo
de bebidas alcoólicas
 AGENTE QUÍMICO ORIGEM

HIDROCARBONETO Combustão tabaco

POLICÍCLICO AROMÁTICOS Cozimento de gorduras animal

AMINAS AROMÁTICAS E Corante amarelo da margarina

CORANTES NITROGENADOS Corante vermelho cereja

AFLOTOXINA (micotoxina) Milho, arroz, amendoim

NITROSAMINAS Conservantes alimentares

Tabaco

ASBESTO, CROMO, NIQUEL Exposição ocupacional

 Fatores de risco para câncer
RADIAÇÃO
• O mecanismo da carcinogênese pela radiação reside na sua
capacidade de induzir mutações.
• Essas mutações podem resultar de algum efeito direto da energia
radiante ou de efeito indireto intermediado pela produção de
radicais livres.

• As radiações podem ser:

• Radiação ionizante: raios X, raios gama, partículas alfa e
nêutrons

• Radiação ultravioleta: UVA (320-400 nm), UVB (280-320 nm)

e UVC (200 a 280 nm)
Radiação solar excessiva

Radiação solar (ultravioleta)

• UVA
• envelhecimento cutâneo precoce
• potencializa a ação cancerígena dos
UVB
• UVB
• câncer de pele
• destruição e envelhecimento
cutâneo precoce
 Radiação ionizante:

• Raios x, gama : atravessam rapidamente os tecidos, por isso,

há pequena probabilidade de interação com moléculas durante
sua trajetória no organismo. Mesmo assim, tem a capacidade de
formar radicais livres.

• Partículas α e β : atravessam mais lentamente os tecidos, por

isso, interagem mais com as moléculas durante o seu percurso
no organismo
• Lesões no DNA (mutações)
• alterações cromossômicas
• Formação de radicais livres
 Fatores de risco para câncer
Vírus oncogênicos

Um vírus oncogênico é aquele que pode induzir o

desenvolvimento de câncer.

• HPV
• HBV/HCV
• HTLV VÍRUS ONCOGÊNICOS
• EBV
• - papilomavírus (HPV) - foram identificados 65 tipos distintos de
HPV, os quais estão relacionados a origem de vários tipos de
câncer.

• - vírus Epstein-Barr (EBV) - é um membro da família herpes e

está associado a patogenia de 4 tipos de câncer humano: linfoma
de Burkitt, linfoma de células B em pessoas imunossuprimidas,
alguns casos de doença de Hodgkin e carcinoma de nasofaringe.

• - vírus da hepatite B (HBV) e C (HCV)- evidências sugerem

associação com câncer hepático.

• vírus tipo 1 da leucemia de célula T humana (HTLV-1) está

associado a uma forma de leucemia/linfoma de célula T.
HPV
Imunologia Tumoral

clones mutantes com potencial neoplásico

surgem com freqüência, mas são
eliminados por respostas imunológicas
celulares
Mecanismos da Citotoxicidade Imunológica
• A contribuição de qualquer mecanismo imunológico específico
para a destruição das células tumorais in vivo não foi definida com
clareza
• diversos mecanismos possíveis estão sendo ativamente
estudados
Citotoxicidade Mediada por Células T
As células T citotóxicas (CD8+) conseguem reconhecer e
destruir uma célula que contém antígenos “estranhos”
quando peptídeos derivados desses antígenos estão
associados a moléculas do complexo de
histocompatibilidade principal (MHC) classe I e
encontram-se dispostos na
superfície das células tumorais.
 Outros Mecanismos

•Citotoxicidademediada por células destruidoras

naturais (NK -natural killer):

As células NK tem atividade tumoricida e não dependem

de sensibilização prévia a antígenos de células tumorais.
 Outros Mecanismos

•Citotoxicidade mediada por macrófagos:

Os macrófagos conseguem destruir células tumorais de

modo não-específico; no entanto, não está definido seu
papel no controle de tumores malignos.
 Outros Mecanismos

•Citotoxicidade mediada por células dependentes de

anticorpos:

Anticorpos são um elo entre o efetor apropriado

(destruidor) e a célula tumoral. Os efetores podem ser
macrófagos, neutrófilos ou linfócitos.
 Outros Mecanismos
•Citotoxicidade mediada por complemento:
Células tumorais que foram recobertas por anticorpos
específicos podem sofrer lise pela ação do complemento.
Possíveis mecanismos de citotoxicidade tumoral imunológica em estudos em animais. (De Rubin E, Gorstein F, Rubin R, et al.
Rubin’s Pathology, 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005, p. 206.)
 Evasão da Citotoxicidade Imunológica
1. Não existem provas conclusivas de que a vigilância imunológica
de tumor seja um processo válido.
2. Foram propostas diversas propriedades de células tumorais
para a falência de respostas imunológicas para limitar o
crescimento tumoral, incluindo:

• Deficiência (ou falta) de expressão de antígenos específicos de

tumor
• Deficiência de expressão de histocompatibilidade (MHC, HLA)
• Deficiência de processamento de peptídeo de antígeno tumoral
• Falta de co-estimuladores necessários para a ativação de células T
• Expressão de fatores imunossupressores
Graduação de malignidade
de tumores -
Graduação: estádiamento evolutivo para orientar o tratamento e
prever a sobrevida do paciente. Alguns parâmetros são úteis para
esse fim.

O sistema mais empregado para estagiar neoplasias é o

TNM

 T indica o tamanho do tumor (p. ex., em centímetros),

 N significa a existência de metástases em linfonodos e
 M refere-se à presença de metástases em outros órgãos.
DIAGNÓSTICO DO
CÂNCER
Métodos diagnósticos
Os métodos utilizados no diagnóstico e estadiamento do câncer
são determinados em grande parte pela localização e pelo tipo de
câncer suspeito.

exames de sangue
para marcadores
tumorais,
TC e tomografia estudos
por emissão de citológicos e
pósitrons (PET). biopsia de tecido,

RM, endoscopia,

radiografias, US,
Métodos citológicos e histológicos
Exames histológicos e citológicos são métodos laboratoriais
utilizados para examinar células e tecidos.

Várias abordagens de amostragem estão disponíveis, incluindo

esfregaços citológicos, biopsia de tecido e aspiração com agulha
fina.
 Exame citológico
Biópsia exfoliativa

CA escamoso

Células escamosas
superficiais normais
 Métodos sorológicos
Marcadores tumorais
 são antígenos expressos na superfície de células neoplásicas
ou
 substâncias liberadas de células normais, em resposta à existência
de neoplasia.

Marcadores tumorais são usados para:

 hormôniose enzimas normalmente produzidas pelo tecido
rastreamento
envolvido, mostram hiperexpressão
estabelecimento como resultado do câncer.
de prognóstico,
 Outros marcadores de neoplasia,
 monitoramento como proteínas oncofetais, são
da terapia
produzidos durante o desenvolvimento
detecção de recidiva fetal e induzidos a
reaparecer pela existência de neoplasias benignas e malignas.
 Marcadores tumorais sorológicos

PSA: próstata
Alfa fetoproteína: fígado
e testículo
CEA:Carcinomas of
colon, pancreas, lung, Ca 125:
stomach & breast Ovarian cancer

Ca 19.9: Colon, pancreatic

Ca 15.3: cancer
Breast cancer
TRATAMENTO DO
CÂNCER
Finalidade do tratamento
 Tratamento do câncer
É individualizado para cada caso. São utilizadas
preferencialmente as modalidades terapêuticas que
preservam a função do órgão e que minimizam a
morbidade

O seguimento dos pacientes é obrigatório devido à

possibilidade de recidiva local ou de progressão de lesões
residuais.

As modalidades de tratamento são: cirurgia,

quimioterapia, radioterapia. Na maioria dos casos, é feita
a combinação de várias destas técnicas e não apenas em
uma.
 CIRURGIA
• Se a massa for bem delimitada e minimamente invasiva, a remoção
cirúrgica é possível, mas é impossível se o tumor estiver espalhado
por todo o corpo (metástases), ou em órgãos vitais.

• difícil determinar a margem em que acaba a neoplasia e começa o

tecido normal, correndo o risco de cortar demasiado tecido normal e
reduzir a probabilidade de sobrevivência do doente à operação, ou
não retirar a massa cancerosa na totalidade, diminuindo a
probabilidade de sobrevivência ao câncer.

• A cirurgia é então apenas usada no tratamento dos tumores que

ainda estão delimitados, por resecção ou retirando o órgão
completo.

• Exemplos: prostectomia no cancro da próstata, mastectomia no da

mama
QUIMIOTERAPIA
A quimioterapia
mata as células
cancerígenas por

interromper a influenciar a impedir de

síntese de DNA, produção de maneira genérica
RNA e proteínas, enzimas a mitose celular..

Efeitos colaterias  Efeitos secundários nas células normais

(mucosa gastrointestinal=diarréia, náuseas, vômitos), folículos pilosos=queda do cabelo)

Antes da radioterapia: seleção de

células resistentes

Antes da cirurgia: redução da massa a

ser operada.
 QUIMIOTERAPIA
 Agentes quimioterápicos são tóxicos para todas as células.

 O potencial mutagênico, carcinogênico e teratogênico dessas

substâncias tem encontrado forte suporte tanto em estudos em
animais quanto em seres humanos.

 Estudos epidemiológicos têm mostrado aumento do risco para o

desenvolvimento de segunda malignidade, como leucemia e
doenças mieodisplásicas

 Acredita-se que essa segunda malignidade seja o resultado de

alterações celulares diretamente produzidas pela substância ou
pela supressão da resposta imunológica.
RADIOTERAPIA
Conceito:
É a manipulação terapêutica da radiação de alta energia,
resultando em lesão ou destruição das células na área exposta.

• Largamente utilizado devido a capacidade de penetração da

radiação no alvo, reduzindo e, por vezes, eliminando o tumor.

• Após a cirurgia: quando houver invasão profunda do estroma,

ou se houver recorrência do tumor.

• Pré-operatório: tumores de grande volume.

 RADIOTERAPIA

 Os efeitos terapêuticos da radioterapia derivam do fato de que

as células de uma neoplasia maligna proliferam rapidamente e
têm pouca diferenciação, apresentando maior probabilidade de
serem danificadas do que células do tecido normal, que
proliferam mais lentamente.

 Em certa medida, no entanto, a radiação é prejudicial para todas

as células que proliferam rapidamente, incluindo as da medula
óssea e do revestimento da mucosa do sistema digestório.

 O tecido normal geralmente é capaz de se recuperar dos danos

da radiação mais prontamente do que o tecido canceroso.
Leitura complementar
• MONTENEGRO, M.R. FRANCO, M. Patologia Processos Gerais. São
Paulo/Rio de Janeiro: Atheneu, 2010.

• ROBBINS e cols. Patologia estrutural e funcional, Rio de Janeiro.

Guanabara-Koogan, 2006.