Insulina

É o agente mais potente de que

dispomos para controlar a glicémia
 A Descoberta da Insulina
(Toronto 1921)

Fred Banting (1891-1941) Charles H. Best (1899-1978) John J.R. McLeod (1876-1935)

James B. Collip
(1892-1965)
Marjorie (?-?)
 O Milagre da Insulina

Patient J.L., December 15, February 15, 1923

1922
 PEPTÍDEO C

A1
CADEIA A A 21
CYS
COOH
CYS

CYS
CYS

Nh2
CYS CYS

B1 CADEIA B B 30

Estrutura da pró-insulina.
As Hormonas Pancreáticas, Insulina
e Glucagon Regulam o Metabolismo
 Eritrócitos

Células β
Células α

Células D

Ácinos

Tipos celulares das Ilhotas de Langerhans.

Secreção de Insulina e Transporte
na Membrana: Pâncreas

Secreção
Controlada
Secreção de Insulina e Transporte
na Membrana: Pâncreas
EFEITOS CELULARES DA INSULINA
EFEITOS FISIOLÓGICOS DA INSULINA
Os efeitos finais da estimulação da insulina são claros, resultam num aumento
na captação de glicose, ácidos gordos, corpos cetónicos e aminoácidos
pelas células alvo e são os seguintes:
1. Poucos segundos após a fixação da insulina nos seus receptores de
membrana, as membranas de cerca de 80% das células do corpo tornam-se
altamente permeáveis à glicose.
Isto é especialmente verdadeiro em relação às células musculares e às
células adiposas, mas não é verdadeiro em relação à maioria dos neurônios
no cérebro, aos hepatócitos, às hemácias e às células pancreáticas, as quais
possuem outros tipos de GLUT's (os quais são insensíveis á insulina).
A permeabilidade aumentada à glicose permite, por sua vez, a rápida entrada
da glicose nas células.
No interior da célula, a glicose é imediatamente fosforilada e torna-se um
substrato para todas as funções metabólicas usuais dos carbohidratos.
Acredita-se que o transporte aumentado da glicose resulte da fusão de
muitas vesículas intracelulares com a membrana celular, estas vesículas
levando em suas próprias membranas múltiplas moléculas da proteína
transportadora da glicose, uma proteína da membrana com um peso
molecular em torno de 55.000 que, no caso da insulina, correspondem ao
GLUT4.
EFEITOS FISIOLÓGICOS DA INSULINA

Quando a insulina não está mais disponível, estas vesículas se separam da

membrana celular dentro de 3 a 5 min, voltando para o interior da célula para
serem usadas novamente sempre que necessário. GLUT1 é de distribuição quase
universal, ao passo que GLUT 2 ocorrem principalmente no fígado e pâncreas e
GLUT 3 no sistema nervoso central (neurônios).

2. Além da permeabilidade aumentada da membrana à glicose, a membrana

celular torna-se mais permeável a muitos dos aminoácidos, aos íons potássio e
íons fosfato.
3. Efeitos mais lentos ocorrem durante os próximos 10 a 15 min para alterar os
níveis de actividade de muitas outras enzimas metabólicas intracelulares. Estes
efeitos resultam sobretudo dos estados alterados de fosforilação das enzimas.
4. Efeitos muito mais lentos continuam a ocorrer por horas e, mesmo, vários dias.
Resultam das taxas alteradas de tradução dos RNAs mensageiros nos
ribossomas para formar novas proteínas e de efeitos ainda mais lentos das
taxas alteradas de transcrição do DNA no núcleo da célula.
A Insulina Estimula a Captação de Glucose pelas
Células Musculares e Adiposas:
Inserção de Transportadores da Glucose
A Insulina Estimula a Captação de Glucose pelos
Hepatócitos: Forma um polímero (glicogénio)
 Efeitos da Insulina

promove o aumento da captação de glicose no músculo e no tecido adiposo por

aumento do número de transportadores de glicose na membrana

Transportador de glicose – GLUT4

estocado em vesículas Transportadores de glicose (GLUTs)
intracelulares GLUT1 e 3 eritrócitos e SNC
GLUT2 Fígado e Células β
GLUT4 Músculo Tecido Adiposo
Factores que estimulam ou inibem
a libertação da insulina
glicose
argin in a
lisin a tolbu tam ida
cetoácidos qu in in a
ácidos graxos
gliceraldeído METAB OLISMO exercício
jeju m

glu cagon som atostatin a

G IP agon ista 2 adren érgico
VIP
galan in a
agon ista adren érgico

POTENCIALIZADORES INIB IDORES

Fatores qu e estim u lam ou in ibem a liberação de in su lin a.

Padrão básico de secreção de Insulina
Padrão Ideal de Absorção da Insulina
Basal/Bolus

Matabicho Almoço Jantar

Insulina Plasmática

4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00

Tempo
Comparação das Insulinas
Humanas /Análogas
Preparações Início da Duração da
Acção Pico Acção

Regular 30-60 min 2-4 h 6-10 h

NPH/lente 1-2 h 4-8 h 10-20 h

Ultralente 2-4 h Imprevisível 16-20 h

Lispro/aspart 5-15 min 1-2 h 4-6 h

Glargine 1-2 h Plano ~24 h

Insulinas mixtas
ANÁLOGOS DA INSULINA
DE
ACÇÃO RÁPIDA
Estrutura Primária da Insulina -
Lys(B28), Pro(B29)

Insulina Gly Glu Phe Tyr Thr Pro Lys Thr

23 24 25 26 27 28 29 30

Lispro Gly Glu Phe Tyr Thr Lys Pro Thr

Estrutura Primária da Insulina -
Asp(B28)

Insulina Gly Glu Phe Tyr Thr Pro Lys Thr

23 24 25 26 27 28 29 30

Aspart Gly Glu Phe Tyr Thr Asp Lys Thr

 Dissociação e Absorção da
Insulina Aspart (da NovoLog®)
Pico de acção = 40-50 min

Tecido Subcutâneo
Insulina
aspart
(NovoLog®)
Membrana
capilar
Pico de acção = 80-120 min

Insulina humana
regular
(Actrapid®)
Insulina Aspart: Perfis Médios da Insulina
Sérica Durante o Clamp Euglicémico em
Voluntários Saudáveis
800
Insulina sérica (pmol/L)

700
Insulina Aspart
600
Insulina Regular
500
400
300
200
100
0
0 2 4 6 8 10
Tempo (h)
0.2 U/kg SC
Heinemann L, et al. Diabetes Care.
1998;21:1910.
Insulina Aspart vs Insulina Humana Regular:
Contrôle Glicémico
mmol/L mg/dL
18

Glicémia plasmática
16 300
14
250
12
200
10

8 150

6
mU/L
100 Insulina aspart
80 Humana regular
Insulina sérica

60

40

20

0
06:00 12:00 18:00 24:00 06:00
Matabicho Almoço Jantar NPH

Home PD, et al. Diabetes Care. 1998;21:1904-1909.

Aumento da Glicémia Postprandial
(Média de 3 Refeições aos 6 Meses)
P<0.00
1
P<0.00
1
1.8

1.6
Incremento (mmol/L)

Insulina aspart
1.4
Insulina humana regular
1.2

1.0
O aumento prandial
0.8 é o aumento da
glicémia de antes da
0.6
refeição até 90
0.4 minutos depois da
refeição
0.2

0.0
European trial North American trial
Raskin P, et al. Diabetes Care. 2000;23:583.
Home PD, et al. Diabet Med. 2000;17:762.
Frequência de Hipoglicémias Ligeiras*
Observada pelo Nível de Contrôle Glicémico
Type 1 Diabetes
8.2 Frequência de episódios:
0 por ano
8.1 0-10 por ano
10-30 por ano
HbA1c (%)

8.0
>30 por ano
7.9
7.8
7.7
7.6
0
NovoLog® Regular NovoLog® Regular
insulin insulin
Study 035/EU Study 036/US
*Symptoms or blood glucose <45 mg/dL.
Data on file, Novo Nordisk. Studies 035/EU, 036/US.
Poucas Comunicações de Hipoglicémias
Nocturnas Graves
% Doentes com Episódios
Hipoglicémicos Graves Insulina aspart
Insulina humana regular
14 P<0.005 NS

12

10

8
%
6

0
Noite Dia
Data on file, Novo Nordisk. Studies 035/EU, 036/US.
Risco Reduzido de Hipoglicémia Nocturna
Grave
Risco Relativo
NovoLog Comparada à Insulina Insulina
Humana Regular NovoLog®Humana
Regular
0.7
(No. de Doentes com Episódios)

0.5
Home 8% 11%
(54/707) (39/358)

Raskin 4% 8%
(24/596) (23/286)
Study Study
035/EU 036/US

Data on file, Novo Nordisk. Studies 035/EU, 036/US.

 Análogos da Insulin de Acção-Curta:
Perfis da Insulina Plasmática Lispro e Aspart

400 500
Insulina plasmática (pmol/L)

Insulina plasmática (pmol/L)

350 Regular 450 Regular
Lispro 400 Aspart
300
350
250 300
200 250
150 200
150
100
100
50 50
0 0
0 30 60 90 120 150 180 210 240 0 50 100 150 200 250 300
Tempo (min) Tempo (min)
Injecção SC à refeição Injecção SC à refeição

Heinemann, et al. Diabet Med. 1996;13:625-629.

Mudaliar SR, et al. Diabetes Care. 1999;22:1501-1506.
Comparação Farmacocinética:
NovoLog® vs Humalog®
35
0
NovoLog®
30
Insulina livre (pmol/L)

0 Humalog®
25
0

20
0

15
0

10
0

50

0
7 8 9 10 11 12 13
Tempo (h)
Hedman CA, et al. Diabetes Care. 2001;24:1120-1121.
Conclusão: os Análogos da Insulina de Acção Rápida
Proporcionam um Perfil Ideal de Insulina Prandial

Matabicho Almoço Jantar

Insulina plasmática

Aspart Aspart Aspart

ou ou ou
lispro lispro lispro

4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00

Tempo
 Insulina Aspart vs Insulina Regular
Tamponada vs Insulina Lispro no
Estudo CSII (Continous Subcutaneous Insulin Infusion)
Insulina aspart

Cálculo da dose
Insulina Humana Regular Tamponada
(Velosulin®)

Insulin lispro

- 4 semanas 0 semanas 16 semanas

 146 doentes nos EUA; 2-25 anos com diabetes tipe 1;

7%≤ HbA1c ≤ 9%; tratados préviamente com CSII durante 3
meses

Bode B, et al. Diabetes Care. 2002;25:439-444.

Contrôle Glicémico (HbA1c ) com CSII

8.0 NovoLog®
Diabetes Tipo 1 Insulina humana R
7.8 Humalog®

7.6
HbA1c (%)

7.4

7.2

7.0

0
Base Semana 8 Semana 12 Semana 16

Bode B. Diabetes. 2001;50(S2):A106.

Auto-monitorização da Glicémia na CSII

220
NovoLog® Regular Humalog®
200 tamponada

180
Glicémia (mg/dL)

160 *
140
* *
120

100 Diabetes Tipo 1

80
Antes e 90 min Antes e 90 min Antes e 90 min Antes de 2 AM
depois do depois do depois do dormir
matabicho almoço jantar
*P<0.01 vs buffered regular insulin.
Bode B. Diabetes. 2001;50(S2):A106.
 Hipoglicémia Sintomática ou Confirmada
P<0.05
P<0.05

12
Episódios/mês/patiente

30% redução relativa

10
8

6
4

2
0
Insulina aspart Insulin Humana Insulina lispro

Bode B, et al. Diabetes Care. 2002;25:439-444.

 Insulina Aspart vs Regular Tamponada vs
Insulina Lispro no Estudo CSII:
Compatibilidade com a Bomba
Insulina aspart
Insulina humana tamponada
50
Pacientes sem problemas de

Insulina lispro

40
utilização (%)

30

20

10

Data on file, Novo Nordisk. Study ANA 2024.

Análogos da Insulina de Acção Rápida:
Vantagens

• Podem ser administrados às refeições

• Imitam o perfil fisiológico da insulina
• Melhoram o contrôle da glicémia pós-
prandial
• Diminuem o risco de hipoglicémia tardia

16-03-11 45
Análogos da Insulina Solúvel
de
Acção-Prolongada
Limitações da NPH, Lenta,e Ultralenta

• Não imitam o perfil fisiológico basal da insulina

– Absorção variável
– Picos pronunciados
– Duração de acção inferior a 24-horas

• Causam hipoglicémia imprevísível

– Factor importante que limita o ajuste das doses de
insulina
Os Análogos da Insulina de Acção
Prolongada Providenciam um Perfil Ideal de
Insulina Basal
Matabicho Almoço Jantar
Insulina Plasmática

Glargine
ou
detemir

4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00

Time
Estrutura Primária da Insulina -
Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32)
(Glargine)
Insulin Leu Glu Asn Tyr Cys Asn
A-chain
16 17 18 19 20 21

Glargine Leu Glu Asn Tyr Cys Gly

Insulin Phe Tyr Thr Pro Lys Thr

B-chain
25 26 27 28 29 30

Glargine Phe Tyr Thr Pro Lys Thr Arg Arg

Bases dos Efeitos da Insulina Glargine

• Ponto de mudança isoeléctrico

• Precipita a um pH tissular neutro
– Ácida em solução; não pode ser misturada
com as outras insulinas
• Taxa de absorção retardada
• Duração de acção prolongada
Insulina Glargine em Sujeitos NãoDiabéticos:
Farmacocinética por Clamp de Glucose

6
NPH
Infusão de glucose

5
(mg/kg/min)

4
Glargine
3 0.4 U/kg

2
Placebo
1
0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30
Time (h)

Linkeschowa R, et al. Diabetes.1999;48(suppl

1):A97.
 Sumário: Insulina Glargine
• A Insulina Glargine tem os seguintes benefícios
clínicos:

– Dosagem diária única devido à duração de acção e

ao perfil suave e sem pico
– Contrôle glicémico comparável ou melhor (GJ)
– Menor risco de hipoglicémia nocturna
– Perfil de segurança similar ao da insulina humana
Estrutura Primária da Insulina -
Lys(B29)-N-ε -Tetradecanoyl,
Des(B30) (Detemir)

Insulin Gly Glu Phe Tyr Thr Pro Lys Thr

B-Chain
23 24 25 26 27 28 29
30
Detemir Gly Glu Phe Tyr Thr Pro Lys Thr

(CH2)4
NH
CO
R
Bases dos Efeitos dos Análogos de Insulina
Acilados (Detemir)

• Liga-se à albumina sérica

• Tempo de circulação prolongado
• Duração de acção prolongada
Utilização de uma Proteína de Transporte
(ex, Albumina) para Aumentar a duração
do Tempo de Acção

Sítio da Sangue Tecido

injecção
Proteína de transporte
Receptor
Carrier
protein Receptor
Hormona Hormona
hormona hormona

Proteína de transporte
Insulina Detemir em Sujeitos NãoDiabéticos:
Farmacocinética por “clump” de Glucose

2.0
Infusão de glucose

1.5
(mg/kg/min)

1.0 Detemir - alta

Detemir - baixa
0.5

Placebo
0.0
-100 100 300 500 700 900 1100 1300 1500
Tempodecorrido (min)
Brunner GA, et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2000;108:100- 56
105.
Análogos da Insulina Solúvel de Acção-
Prolongada: Vantagens

• Imitam o perfil fisiológico basal da insulina

• Melhoram o contrôle glicémico
• Libertação de insulina mais reproduzível
• Podem ser utilizadas em canetas de
insulina

16-03-11 57
 Programa de Tratamento Basal/Bolus
com Análogos
de Acção-rápida e de Acção-prolongada
Matabicho Almoço Jantar
Insulina Plasmática

Aspart Aspart Aspart

ou ou ou
lispro lispro lispro

Glargine
ou
Detemir

4:00 8:00 12:00 16:00 20:00 24:00 4:00 8:00

Time
Formulações Futuras
da
Insulina
• Insulina para inalação: Exubera (já disponível)
– Deposita um pó fino em aerossol na parte profunda
dos pulmões; age como uma insulina de acção-rápida

• Sublingual: em Fase II e III

• Intranasal: Problemas de Biodisponibilidade

• Insulina Oral: BioSante pharmaceuticals

(ensaios pré-clinicos)
Exubera
(insulina humana de [origem rDNA] )
• Aprovada em: Jan 2006
• Insulina para inalação em pó seco
– Co-comercializada pela Pfizer, Sanofi-Aventis, Nektar Therapeutics
– Indicações: Dosagem em Bolus para Tipo 1 e Tipo 2
– Início: 10-20min Pico: 2hrs D de A: 6hrs
– Dose: pacotes em blister de 1 e 3 mg inalados antes das refeições.
• blister de 1mg relativamente igual a 3UI de insulina regular SC
• blister de 3mg relativamente igual a 8UI de insulina regular SC.
• A inalação consecutiva de 3 doses unitárias de 1 mg resulta numa
exposição à insulina significativamente maior que a inalação de uma
dose unitária de 3 mg. Por isso, não substituir 3 doses de 1mg por
uma dose de 3mg e vice-versa.
Exubera
(insulina humana de origem rDNA )
• CI: fumadores ou que tenham fumado nos últimos 6 meses,
– DPOC, Asma ou FEV1 <70% não recomendado

• RA: hipoglcémia, boca seca, dôr torácica, declínio da função

pulmonar,
– Tosse inicial depois da administração, diminui com a utilização
prolongada

• Recomendação: deve ser realizado um teste da função pulmonar

antes de se iniciar Exubera e depois a cada 6-12 meses
Alguns pontos chave…
1. A insulina que tem uma acção prolongada e sem picos é a
insulina __________ .

2. O regime mais fisiológico de administração de insulina é

uma combinação de insulina ______ com insulina ______ .

3. Insulin deve ser injectada a uma temperatura _____ .

4. A dose de insulina total diária é geralmente dividida em

_____ basal e ______ bolus.

5. Os doentes que necessitam misturar insulinas devem

sempre retirar a insulina ___________ primeiro.
Complicações da Administração
da
Insulina
• Hipoglicémia: açúcar sanguíneo baixo

• Reacções Alérgicas: locais; sistémicas

• Lipohipertrofia: Espessamento da gordura

SC no local da injecção

• Lipoatrofia: Diminuição da gordura SC no

local da injecção
Lipoatrofia no local da injecção
 Obrigado

Pela Vossa Atenção