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Farmacologia do

sistema
cardiovascular e os
anti-hipertensivos e
diurético

Prof. Thais Barbosa de


Souza
Nas seções anteriores, vimos como ocorre a regulação do tônus vascular,
do ritmo e da contração cardíaca.
Outra característica importante no sistema cardiovascular é o volume
plasmático, cujo desequilíbrio pode levar à formação de edema, por exemplo.
Em outros casos, a regulação do volume pode ser alvo terapêutico para o
tratamento de patologias, como a hipertensão e a insuficiência cardíaca.
Nesta seção, conheceremos os agentes reguladores de volume
(neurohormonais e diuréticos) e os anti-hipertensivos. Você notará que
algumas das classes de fármacos apresentadas já foram estudadas em outras
seções. Isto porque os sistemas e, consequentemente as patologias, são
muitas vezes integradas.
Vocabulário
• Natriurese: é a excreção de sódio pela urina.
• Néfron: são estruturas renais responsáveis pela filtração do sangue.
• Pressão hidrostática capilar: é a pressão exercida por fluidos
presentes no vaso sanguíneo.
• Pressão oncótica (ou osmótica coloidal): é a pressão osmótica
exercida pelas proteínas plasmáticas (como albulina e globulinas). O
aumento da pressão hidrostática capilar favorece a passagem de
líquidos do vaso sanguíneo para o espaço intersticial, enquanto o
aumento da pressão oncótica capilar promove o movimento de
líquido no sentido contrário.
Controle do volume plasmático

Diversos
mecanismos estão
envolvidos na
regulação do volume
vascular e são
resumidos na figura a
seguir.
Controle do volume plasmático

A diminuição do volume (hipovolemia) é


percebida pelos sensores de volume que
transmitem o sinal ao SNC por neurônios
noradrenérgicos do SNP, levando ao aumento
do tônus simpático periférico e à secreção de
hormônio antidiurético (ADH ou vasopressina),
responsável pela vasoconstrição periférica (via
receptores V1 ) e pela reabsorção de água no
ducto coletor renal (via receptores V2 ). A
ativação dos receptores V2 leva ao aumento da
concentração intracelular de cAMP que ativa a
proteinocinase A (PKA) que, por sua vez, resulta
na migração de aquaporina 2 (canal de água)
para a membrana apical, levando a um aumento
da reabsorção de água.
Controle do volume plasmático
A atividade simpática renal ou os barorreceptores renais estimulam
a secreção de renina pelo aparelho justaglomerular (células musculares
lisas que revestem as arteríolas aferentes e eferentes do glomérulo
renal) que, por sua vez, ativa o sistema renina-angiotensina-
aldosterona. A secreção de renina é controlada por: (a) mecanismo
sensor de pressão direto da arteríola aferente (quando há diminuição
da pressão); (b) inervação simpática (via receptores β1 -adrenérgicos);
e (c) auto-regulação (retroalimentação túbulo glomerular). O resultado
disso é a vasoconstrição da arteríola aferente (em maior grau que a
eferente), que diminui a taxa de filtração glomerular e a natriurese.
Controle do volume plasmático
A angiotensina II age via receptor
AT1 , acoplado à proteína G. A
ligação ao receptor ativa a
fosfolipase C que libera Ca2+ das
reservas intracelulares, além de
ativar a proteinocinase C. Assim, a
inibição deste receptor relaxa a
musculatura lisa vascular e
diminui a resistência vascular
sistêmica e a pressão arterial. O
receptor AT2 é expresso em tecido
fetal e atua como vasodilatador.
Controle do volume plasmático
O aumento do volume vascular
(hipervolemia) resulta na produção e
secreção do peptídio natriurético
(tipo A) pelas células dos átrios,
causando vasodilatação, aumento da
permeabilidade do endotélio capilar,
da taxa de filtração glomerular e
natriurese via receptor NPR-A (com
atividade intrínseca de guanilil
ciclase, que aumenta a concentração
intracelular de cGMP).
Fármacos que atuam sobre a regulação do
volume intravascular
Os fármacos que afetam o volume
intravascular podem ser divididos em dois
grupos principais: (1) aqueles que modificam
os reguladores de volume (ex.: atuam no
sistema renina-angiotensina) e (2) os que
atuam diretamente sobre o néfron, afetando
a reabsorção de Na+ (os diuréticos). Veja em
detalhes os mecanismos de ação que agem
na regulação do controle intravascular: como
aqueles que modificam os reguladores de
volume e os que diminuem a reabsorção de
sódio.
Degradação ANP
1. Fármacos que modificam os reguladores de
volume:
• Inibidores do sistema renina-angiotensina: estes agentes podem
atuar: (a) inibindo a ECA e prevenindo a formação de angiotensina II e
a vasoconstrição (ex.: captopril, enalapril, ramipril, lisinopril); (b)
como antagonistas competitivos dos receptores AT1 (ex. losartana,
valsartana); e (c) como antagonistas dos receptores de
mineralocorticoides da aldosterona (ex.: nesiritida). Esta última classe
será discutida adiante.
1. Fármacos que modificam os reguladores de
volume:
• Os inibidores da ECA também aumentam as concentrações de
bradicinina, que provoca o relaxamento da musculatura lisa vascular.
Além disso, como a síntese de aldosterona é interrompida, estes
fármacos podem resultar em hipercalemia (principalmente quando
associados a diuréticos poupadores de potássio, que veremos a
seguir). Outra consideração importante é que os inibidores da ECA
estão associados a um maior risco de malformação do feto e não
devem ser administrados durante a gravidez.
1. Fármacos que modificam os reguladores de
volume:
• Os antagonistas dos receptores AT1 , por sua vez, são mais efetivos na
regulação do volume que os inibidores da ECA, mas a ação
vasodilatadora não é tão acentuada. Apesar de induzirem uma
inibição mais completa da angiotensina II (este composto pode ser
gerado por outras enzimas), não apresentam nenhuma ação sobre a
concentração de bradicinina. Estas duas classes de fármacos levam a
um aumento compensatório dos níveis de renina. Assim, tem-se os
Antagonistas do ADH: aqueles que atuam sobre os receptores V2 de
vasopressina. Ex.: demeclociclina, conivaptana, tolvaptana,
lixivaptana.
2. Fármacos que diminuem a reabsorção de
Na+:
• Inibidores da anidrase carbônica: esta enzima está envolvida no
controle do pH do sangue, resultando na formação de HCO3 - que é
co-transportado com Na+ no túbulo proximal. A inibição das
isoformas II (citoplasmática) e IV (luminal) através da ação de
inibidores reversíveis e não competitivos, leva a um aumento do
aporte de bicarbonato de sódio em partes distais do néfron (que é
excretado e diminui o volume plasmático). Ex.: acetazolamida.
2. Fármacos que diminuem a reabsorção de
Na+:
• Diuréticos osmóticos: são agentes que não sofrem reabsorção após a
filtração glomerular, mas aumentam a pressão osmótica no lúmen.
Ex.: manitol.
• Diuréticos de alça: promovem a inibição reversível e competitiva do
co-transportador Na+-K+-2Cl- no ramo ascendente espesso da alça de
Henle. Promovem a inibição da reabsorção de sódio e de cátions
divalentes (como Ca2+ e Mg2+) e a chamada alcalose com contração
de volume. Ex.: derivados da sulfonamida (furosemida, bumetanida,
torsemida), ácido etacrínico.
2. Fármacos que diminuem a reabsorção de
Na+:
• Diuréticos poupadores de potássio: estes fármacos agem no ducto
coletor e, ao contrário dos agentes de outras classes, aumentam a
reabsorção de K+. Podem atuar inibindo a biossíntese de canais de Na+
nas células principais por inibirem os receptores de mineralocorticoides
da aldosterona (ex.: espironolactona, eplerenona) ou bloquear a
atividade destes canais na membrana luminal de forma competitiva
(ex.: amilorida, triantereno).
• Tiazídicos: inibem a reabsorção de NaCl no túbulo distal por agirem
como antagonistas competitivos do transportador de Na+-Cl- . O uso
concomitante com antiarrítmicos pode resultar em taquicardia
ventricular polimórfica (torsades de pointes). Ex.: hidroclorotiazida.
A fisiopatologia da hipertensão
Dados do Ministério da Saúde (2015) mostram que cerca de 30
milhões de pessoas sofrem de pressão alta. Isto quer dizer que um em
cada três brasileiros adultos sofre de hipertensão. Muitos destes são
assintomáticos, como a Dona Regina, o que pode dificultar o
tratamento e predispor o paciente a consequências mais graves (como
o infarto, acidente vascular cerebral etc.).
A tabela a seguir apresenta uma classificação da hipertensão em
adultos, com base no último consenso internacional para a prevenção,
avaliação e o tratamento desta patologia.
Tabela
HAS
A pressão arterial é determinada pela
frequência cardíaca, pelo volume sistólico
e pela resistência vascular sistêmica e,
desta maneira, envolve vários sistemas no
organismo. A função cardíaca pode afetar
o débito cardíaco, por exemplo, em que
um aumento pode resultar em
hipertensão em pessoas jovens. O
aumento da resistência vascular periférica
(por estimulação simpática, por exemplo),
com débito cardíaco normal, pode
resultar em hipertensão em idosos. A
hipertensão também pode ocorrer por
aumento de volume, com retenção
excessiva de sódio e água pelos rins.
Todas essas funções podem ser afetadas
se houver uma disfunção no sistema
neuroendócrino, como a secreção
excessiva de catecolaminas.
Exemplificando
O feocromocitoma é um exemplo de patologia que resulta em
hipertensão secundária. Este é um tumor raro que se desenvolve no
tecido glandular, principalmente nas glândulas suprarrenais, resultando
na alteração da produção de catecolaminas e, consequentemente, na
regulação de diversas funções no organismo.
Tratamento farmacológico da hipertensão
O tratamento de pacientes hipertensos assintomáticos pode ser
desafiador e exige atenção dos profissionais de saúde.
Os fármacos utilizados no tratamento da hipertensão atuam
reduzindo o débito cardíaco e/ou a resistência vascular sistêmica, com
redução do volume intravascular, vasodilatação, regulação do tônus
simpático e inibição dos reguladores neuro-humorais, e visa reduzir a
pressão arterial a níveis normais. Um resumo das diferentes classes de
fármacos usadas no tratamento anti-hipertensivo é apresentado na
figura a seguir. Note que a maioria destas classes já foram vistas em
outras seções e focaremos nosso estudo naquelas que não foram
apresentadas ainda.
Os simpatolíticos centrais (agonistas α2 -adrenérgicos) agem
reduzindo o efluxo simpático do SNC, resultando na redução da
frequência cardíaca, da contração do músculo cardíaca e do tônus
vascular. Exemplos incluem a metildopa, clonidina e guanabenzo. Estes
fármacos têm uma importância clínica menor do que anteriormente,
pelos efeitos adversos e pelo surgimento de novas alternativas para o
tratamento da hipertensão.
Em algumas situações o tratamento com apenas um fármaco
(monoterapia) é suficiente para regularizar a pressão arterial.
Entretanto, alguns pacientes necessitam de uma estratégia diferente
para o tratamento. O uso concomitante de diferentes classes de
fármacos pode reduzir a incidência de efeitos adversos pela redução da
dose (nos casos em que a toxicidade seja dose-dependente). Por
exemplo, pode-se fazer uso de um diurético tiazídico e um inibidor da
ECA.
Lembre-se de que o diurético tiazídico reduz o volume intravascular,
o que ativa o sistema renina-angiotensina. A utilização de um inibidor
da ECA potencializa, então, a ação do diurético. É importante levar em
conta, possíveis fatores demográficos que podem afetar o tratamento,
como faixa etária, descendência do paciente etc. Além disso,
recomendam-se medidas não farmacológicas para o controle da
pressão arterial, como a perda de peso, as mudanças na alimentação e
a ingestão de bebidas alcoólicas, a prática de exercícios físicos, dentre
outros.
Sem medo de errar
uma emergência hipertensiva é um aumento intenso dos valores da pressão
arterial. Esta situação exige tratamento imediato para evitar que ocorram
lesões nos vasos sanguíneos e em outros órgãos e tecidos.
Os edema nas pernas ocorre em decorrência da insuficiência cardíaca que se
desenvolve secundária à hipertensão arterial não tratada. O comprometimento
do fluxo sanguíneo normal é percebido pelos receptores de volume de alta
pressão como uma redução do volume intravascular (a chamada depleção
percebida de volume). Isto leva a um aumento na produção de renina e,
consequentemente, angiotensina II e aldosterona. Estes compostos elevam a
reabsorção renal de sódio e contribuem para o aumento do volume
intravascular. Além disso, pode haver o comprometimento de outras vias
envolvidas na regulação do volume plasmático, como as neurais.
As classes de fármacos indicadas para o tratamento são
vasodilatadores parenterais (como o nitroprussiato), diuréticos (como a
furosemida) e antagonistas (como o labetalol).
.
Os cardiologistas podem optar pelo uso da furosemida por via
intravenosa, um diurético de alça e frequentemente usado como
agente de primeira linha para alívio do edema. A furosemida impede a
reabsorção de sódio pelos rins (reduz o volume intravascular) e
também ajuda a reduzir os sintomas da insuficiência cardíaca
congestiva (como o edema pulmonar).
Assim como na hipertensão, o tratamento da insuficiência cardíaca
também pode envolver a terapia de combinação, isto é, o uso de
fármacos com mecanismos de ação distintos.

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