sistema cardiovascular e os anti-hipertensivos e diurético
Prof. Thais Barbosa de
Souza Nas seções anteriores, vimos como ocorre a regulação do tônus vascular, do ritmo e da contração cardíaca. Outra característica importante no sistema cardiovascular é o volume plasmático, cujo desequilíbrio pode levar à formação de edema, por exemplo. Em outros casos, a regulação do volume pode ser alvo terapêutico para o tratamento de patologias, como a hipertensão e a insuficiência cardíaca. Nesta seção, conheceremos os agentes reguladores de volume (neurohormonais e diuréticos) e os anti-hipertensivos. Você notará que algumas das classes de fármacos apresentadas já foram estudadas em outras seções. Isto porque os sistemas e, consequentemente as patologias, são muitas vezes integradas. Vocabulário • Natriurese: é a excreção de sódio pela urina. • Néfron: são estruturas renais responsáveis pela filtração do sangue. • Pressão hidrostática capilar: é a pressão exercida por fluidos presentes no vaso sanguíneo. • Pressão oncótica (ou osmótica coloidal): é a pressão osmótica exercida pelas proteínas plasmáticas (como albulina e globulinas). O aumento da pressão hidrostática capilar favorece a passagem de líquidos do vaso sanguíneo para o espaço intersticial, enquanto o aumento da pressão oncótica capilar promove o movimento de líquido no sentido contrário. Controle do volume plasmático
Diversos mecanismos estão envolvidos na regulação do volume vascular e são resumidos na figura a seguir. Controle do volume plasmático
A diminuição do volume (hipovolemia) é
percebida pelos sensores de volume que transmitem o sinal ao SNC por neurônios noradrenérgicos do SNP, levando ao aumento do tônus simpático periférico e à secreção de hormônio antidiurético (ADH ou vasopressina), responsável pela vasoconstrição periférica (via receptores V1 ) e pela reabsorção de água no ducto coletor renal (via receptores V2 ). A ativação dos receptores V2 leva ao aumento da concentração intracelular de cAMP que ativa a proteinocinase A (PKA) que, por sua vez, resulta na migração de aquaporina 2 (canal de água) para a membrana apical, levando a um aumento da reabsorção de água. Controle do volume plasmático A atividade simpática renal ou os barorreceptores renais estimulam a secreção de renina pelo aparelho justaglomerular (células musculares lisas que revestem as arteríolas aferentes e eferentes do glomérulo renal) que, por sua vez, ativa o sistema renina-angiotensina- aldosterona. A secreção de renina é controlada por: (a) mecanismo sensor de pressão direto da arteríola aferente (quando há diminuição da pressão); (b) inervação simpática (via receptores β1 -adrenérgicos); e (c) auto-regulação (retroalimentação túbulo glomerular). O resultado disso é a vasoconstrição da arteríola aferente (em maior grau que a eferente), que diminui a taxa de filtração glomerular e a natriurese. Controle do volume plasmático A angiotensina II age via receptor AT1 , acoplado à proteína G. A ligação ao receptor ativa a fosfolipase C que libera Ca2+ das reservas intracelulares, além de ativar a proteinocinase C. Assim, a inibição deste receptor relaxa a musculatura lisa vascular e diminui a resistência vascular sistêmica e a pressão arterial. O receptor AT2 é expresso em tecido fetal e atua como vasodilatador. Controle do volume plasmático O aumento do volume vascular (hipervolemia) resulta na produção e secreção do peptídio natriurético (tipo A) pelas células dos átrios, causando vasodilatação, aumento da permeabilidade do endotélio capilar, da taxa de filtração glomerular e natriurese via receptor NPR-A (com atividade intrínseca de guanilil ciclase, que aumenta a concentração intracelular de cGMP). Fármacos que atuam sobre a regulação do volume intravascular Os fármacos que afetam o volume intravascular podem ser divididos em dois grupos principais: (1) aqueles que modificam os reguladores de volume (ex.: atuam no sistema renina-angiotensina) e (2) os que atuam diretamente sobre o néfron, afetando a reabsorção de Na+ (os diuréticos). Veja em detalhes os mecanismos de ação que agem na regulação do controle intravascular: como aqueles que modificam os reguladores de volume e os que diminuem a reabsorção de sódio. Degradação ANP 1. Fármacos que modificam os reguladores de volume: • Inibidores do sistema renina-angiotensina: estes agentes podem atuar: (a) inibindo a ECA e prevenindo a formação de angiotensina II e a vasoconstrição (ex.: captopril, enalapril, ramipril, lisinopril); (b) como antagonistas competitivos dos receptores AT1 (ex. losartana, valsartana); e (c) como antagonistas dos receptores de mineralocorticoides da aldosterona (ex.: nesiritida). Esta última classe será discutida adiante. 1. Fármacos que modificam os reguladores de volume: • Os inibidores da ECA também aumentam as concentrações de bradicinina, que provoca o relaxamento da musculatura lisa vascular. Além disso, como a síntese de aldosterona é interrompida, estes fármacos podem resultar em hipercalemia (principalmente quando associados a diuréticos poupadores de potássio, que veremos a seguir). Outra consideração importante é que os inibidores da ECA estão associados a um maior risco de malformação do feto e não devem ser administrados durante a gravidez. 1. Fármacos que modificam os reguladores de volume: • Os antagonistas dos receptores AT1 , por sua vez, são mais efetivos na regulação do volume que os inibidores da ECA, mas a ação vasodilatadora não é tão acentuada. Apesar de induzirem uma inibição mais completa da angiotensina II (este composto pode ser gerado por outras enzimas), não apresentam nenhuma ação sobre a concentração de bradicinina. Estas duas classes de fármacos levam a um aumento compensatório dos níveis de renina. Assim, tem-se os Antagonistas do ADH: aqueles que atuam sobre os receptores V2 de vasopressina. Ex.: demeclociclina, conivaptana, tolvaptana, lixivaptana. 2. Fármacos que diminuem a reabsorção de Na+: • Inibidores da anidrase carbônica: esta enzima está envolvida no controle do pH do sangue, resultando na formação de HCO3 - que é co-transportado com Na+ no túbulo proximal. A inibição das isoformas II (citoplasmática) e IV (luminal) através da ação de inibidores reversíveis e não competitivos, leva a um aumento do aporte de bicarbonato de sódio em partes distais do néfron (que é excretado e diminui o volume plasmático). Ex.: acetazolamida. 2. Fármacos que diminuem a reabsorção de Na+: • Diuréticos osmóticos: são agentes que não sofrem reabsorção após a filtração glomerular, mas aumentam a pressão osmótica no lúmen. Ex.: manitol. • Diuréticos de alça: promovem a inibição reversível e competitiva do co-transportador Na+-K+-2Cl- no ramo ascendente espesso da alça de Henle. Promovem a inibição da reabsorção de sódio e de cátions divalentes (como Ca2+ e Mg2+) e a chamada alcalose com contração de volume. Ex.: derivados da sulfonamida (furosemida, bumetanida, torsemida), ácido etacrínico. 2. Fármacos que diminuem a reabsorção de Na+: • Diuréticos poupadores de potássio: estes fármacos agem no ducto coletor e, ao contrário dos agentes de outras classes, aumentam a reabsorção de K+. Podem atuar inibindo a biossíntese de canais de Na+ nas células principais por inibirem os receptores de mineralocorticoides da aldosterona (ex.: espironolactona, eplerenona) ou bloquear a atividade destes canais na membrana luminal de forma competitiva (ex.: amilorida, triantereno). • Tiazídicos: inibem a reabsorção de NaCl no túbulo distal por agirem como antagonistas competitivos do transportador de Na+-Cl- . O uso concomitante com antiarrítmicos pode resultar em taquicardia ventricular polimórfica (torsades de pointes). Ex.: hidroclorotiazida. A fisiopatologia da hipertensão Dados do Ministério da Saúde (2015) mostram que cerca de 30 milhões de pessoas sofrem de pressão alta. Isto quer dizer que um em cada três brasileiros adultos sofre de hipertensão. Muitos destes são assintomáticos, como a Dona Regina, o que pode dificultar o tratamento e predispor o paciente a consequências mais graves (como o infarto, acidente vascular cerebral etc.). A tabela a seguir apresenta uma classificação da hipertensão em adultos, com base no último consenso internacional para a prevenção, avaliação e o tratamento desta patologia. Tabela HAS A pressão arterial é determinada pela frequência cardíaca, pelo volume sistólico e pela resistência vascular sistêmica e, desta maneira, envolve vários sistemas no organismo. A função cardíaca pode afetar o débito cardíaco, por exemplo, em que um aumento pode resultar em hipertensão em pessoas jovens. O aumento da resistência vascular periférica (por estimulação simpática, por exemplo), com débito cardíaco normal, pode resultar em hipertensão em idosos. A hipertensão também pode ocorrer por aumento de volume, com retenção excessiva de sódio e água pelos rins. Todas essas funções podem ser afetadas se houver uma disfunção no sistema neuroendócrino, como a secreção excessiva de catecolaminas. Exemplificando O feocromocitoma é um exemplo de patologia que resulta em hipertensão secundária. Este é um tumor raro que se desenvolve no tecido glandular, principalmente nas glândulas suprarrenais, resultando na alteração da produção de catecolaminas e, consequentemente, na regulação de diversas funções no organismo. Tratamento farmacológico da hipertensão O tratamento de pacientes hipertensos assintomáticos pode ser desafiador e exige atenção dos profissionais de saúde. Os fármacos utilizados no tratamento da hipertensão atuam reduzindo o débito cardíaco e/ou a resistência vascular sistêmica, com redução do volume intravascular, vasodilatação, regulação do tônus simpático e inibição dos reguladores neuro-humorais, e visa reduzir a pressão arterial a níveis normais. Um resumo das diferentes classes de fármacos usadas no tratamento anti-hipertensivo é apresentado na figura a seguir. Note que a maioria destas classes já foram vistas em outras seções e focaremos nosso estudo naquelas que não foram apresentadas ainda. Os simpatolíticos centrais (agonistas α2 -adrenérgicos) agem reduzindo o efluxo simpático do SNC, resultando na redução da frequência cardíaca, da contração do músculo cardíaca e do tônus vascular. Exemplos incluem a metildopa, clonidina e guanabenzo. Estes fármacos têm uma importância clínica menor do que anteriormente, pelos efeitos adversos e pelo surgimento de novas alternativas para o tratamento da hipertensão. Em algumas situações o tratamento com apenas um fármaco (monoterapia) é suficiente para regularizar a pressão arterial. Entretanto, alguns pacientes necessitam de uma estratégia diferente para o tratamento. O uso concomitante de diferentes classes de fármacos pode reduzir a incidência de efeitos adversos pela redução da dose (nos casos em que a toxicidade seja dose-dependente). Por exemplo, pode-se fazer uso de um diurético tiazídico e um inibidor da ECA. Lembre-se de que o diurético tiazídico reduz o volume intravascular, o que ativa o sistema renina-angiotensina. A utilização de um inibidor da ECA potencializa, então, a ação do diurético. É importante levar em conta, possíveis fatores demográficos que podem afetar o tratamento, como faixa etária, descendência do paciente etc. Além disso, recomendam-se medidas não farmacológicas para o controle da pressão arterial, como a perda de peso, as mudanças na alimentação e a ingestão de bebidas alcoólicas, a prática de exercícios físicos, dentre outros. Sem medo de errar uma emergência hipertensiva é um aumento intenso dos valores da pressão arterial. Esta situação exige tratamento imediato para evitar que ocorram lesões nos vasos sanguíneos e em outros órgãos e tecidos. Os edema nas pernas ocorre em decorrência da insuficiência cardíaca que se desenvolve secundária à hipertensão arterial não tratada. O comprometimento do fluxo sanguíneo normal é percebido pelos receptores de volume de alta pressão como uma redução do volume intravascular (a chamada depleção percebida de volume). Isto leva a um aumento na produção de renina e, consequentemente, angiotensina II e aldosterona. Estes compostos elevam a reabsorção renal de sódio e contribuem para o aumento do volume intravascular. Além disso, pode haver o comprometimento de outras vias envolvidas na regulação do volume plasmático, como as neurais. As classes de fármacos indicadas para o tratamento são vasodilatadores parenterais (como o nitroprussiato), diuréticos (como a furosemida) e antagonistas (como o labetalol). . Os cardiologistas podem optar pelo uso da furosemida por via intravenosa, um diurético de alça e frequentemente usado como agente de primeira linha para alívio do edema. A furosemida impede a reabsorção de sódio pelos rins (reduz o volume intravascular) e também ajuda a reduzir os sintomas da insuficiência cardíaca congestiva (como o edema pulmonar). Assim como na hipertensão, o tratamento da insuficiência cardíaca também pode envolver a terapia de combinação, isto é, o uso de fármacos com mecanismos de ação distintos.
