Você está na página 1de 94

FARMACOLOGIA

HIPOGLICEMIANTES
OBJETIVOS

Breve histórico; o pâncreas endócrino e suas funções;


Diabetes: dados epidemiológicos e fisiopatológicos da doença

Discussão sobre as principais classes de drogas


hipoglicemiantes, relacionando seus respectivos mecanismos de
ação e efeitos adversos
HISTÓRICO

 Citações de sintomas: papiro de Ebers (Egito)  3000 a.C.

 O grego Arateus, da região da Capadócia, deu a esta afecção


o nome de diabetes, que em grego significa sifão  Séc. II

 Identificada urina doce e denominada Diabetes mellitus 


Tomas Willis (1674)

Arateus
www.smarta.nu/AZTemplates/Page.aspx?id=176
 Descoberta das ilhotas no tecido pancreático - Paul
Langerhans (1869)

www.roche.com/pages/facets/3/diabetese.ht
 A partir de 1889  trabalhos experimentais: Determinação
da função endócrina pancreática

Avanço  Efeitos hipoglicemiantes dos extratos


pancreáticos - Banting e Best (1921)

Descoberta da insulina

 chance de sobrevida dos diabéticos

 Insulina animal (mista) - 70% de insulina bovina e 30% de


suína (1922-1980)

 Atualmente: insulina humana (tecnologia do DNA


recombinante)  terapêutica
Pâncreas

Porção exócrina:
ácinos (suco pancreático)
Porção endócrina:
Ilhotas de Langerhans

Células da ilhota:
* células B (β)  insulina e
peptídeo amilóide das ilhotas
(amilina)
* células A (α2)  glucagon
* células D (α1)  somatostatina
* células PP  polipeptídeo
pancreático (função exócrina)
www.rajeun.net/simple.html
Hormônios pancreáticos: funções

 liberação insulina
Insulina  [glicose] sanguínea
metabolismo intermediário

 quebra glicogênio  liberação insulina


Glucagon  gliconeogênese  síntese glicogênio
 lipólise  oxidação da glicose

 quebra glicogênio
Amilina
 liberação insulina

Somatostatina  liberação insulina / glucagon


Insulina: funções

Exerce ações metabólicas essenciais:

 Hormônio de captação, fornecimento e armazenamento


de energia

 Reduz o nível de glicemia:

  captação de glicose pelas células  captação


  glicólise  fornecimento de energia
  síntese de glicogênio
  gliconeogênese armazenamento
  glicogenólise
Insulina e a manutenção da glicemia

Regulação
Insulina e Glucagon
 Nível de  Nível de
glicose glicose

Pâncreas

Glucagon secretado Insulina secretada


pelas células  do pelas células  do
pâncreas pâncreas

Fígado lança As células


glicose no sangue “capturam” glicose
do sangue

São restabelecidos os níveis


normais de glicose no sangue www.endocrineweb.com/insulin.html
DIABETES
A DOENÇA DO SÉCULO XXI

• A OMS e a Federação Internacional de Diabete,


anunciaram que se trata de uma epidemia global
emergente

• No Mundo: 180 milhões de diabéticos diagnosticados.


A previsão é que daqui 20 anos teremos o dobro de
diabéticos

• No Brasil, estima-se que 12% da população seja


diabética, ou seja, cerca de 20 milhões de pessoas
DIABETES
A DOENÇA DO SÉCULO XXI

• A diabete tipo 1 acomete 1 em cada 10 indivíduos doentes

• A diabete tipo 2, mais comum, atinge mais os adultos,


obesos e sedentários, responde por cerca de 90% dos casos e
tende a aumentar por estar diretamente ligado ao estilo de vida

• No Brasil, o diagnóstico da diabete tipo 2 só é feito 5–7 anos


após a doença se instalar

• Cerca de 85% dos diabéticos no Brasil desenvolveram a


doença após ganho de peso
Diabetes mellitus: definição

Distúrbio metabólico crônico, caracterizado por níveis


elevados de glicemia, devido à ausência, deficiência ou
resistência à ação da insulina
VALORES DE CONSENSO PARA GLICOSE NO SANGUE

Glicemia em jejum (pelo menos 4 horas sem alimentação)

RESULTADO (mg/dL) AVALIAÇÃO


Menor que 100 Normal
Entre 101 e 125 Exame duvidoso
Entre 126 e 199 Exame alterado
Entre 200 e 270 Provável DM
Maior ou igual a 270 Muito provável DM

Glicemia ao acaso (em qualquer hora do dia)

RESULTADO (mg/dL) AVALIAÇÃO


Menor que 140 Normal
Entre 141 e 199 Duvidoso
Entre 200 e 270 Provável DM
Maior ou igual a 270 Muito provável DM
CLASSIFICAÇÃO DA DIABETES
DM TIPO 1 Crianças e jovens sem excesso de
10% dos casos; peso, de inicio abrupto, rápida
evolução para cetoacidose. Ocorre
destruição das células beta pancreática

DM TIPO 2 Em adultos com longa historia de


90% dos casos; excesso de peso e hereditariedade, de
inicio insidioso e sintomas mais
brandos.
DM GESTACIONAL É um tipo de hiperglicemia, menos
severo que o diabetes tipo 1 e 2,
detectado pela primeira vez na
gravidez.
ATENÇÃO!

Os termos ‘’DM INSULINO DEPENDENTES’’


e ‘’DM INSULINOINDEPENDENTE’’, não são
mais utilizados.
DIABETES TIPO I Tratamento:

5 a 10% dos diabéticos;


Crianças, adultos jovens;
Início abrupto;
Indivíduos emagrecidos.

Destruição das Responsáveis


células beta pela produção de
insulina
pancreáticas
DIABETES TIPO II
Usado para designar uma deficiência relativa na
secreção de insulina;

Tecidos resistentes à insulina;

Não insulino dependente;

90% dos diabéticos;


DIABETES TIPO II
Início insidioso;

Componente hereditário;

Hiperglicemia sem cetoacidose (infecções e


comorbidades);

80% dos casos podem ser controlados.


DM GESTACIONAL
Só durante a gravidez

Tendência à DM após a gestação

Acompanhamento após parto


CRITÉRIOS PARA DM
GESTACIONAL,
BRASIL
( 2016)

Glicemia de jejum entre 85-90 mg/dl, sem


fatores de risco: normal;

Glicemia de jejum entre 85-90, com fatores de


risco ou 90-110 mg/ dl: rastreamento positivo;

Se glicemia de jejum maior 110mg/dl ou após


2h do TOTG maior 140mg/dl: confirmar
diagnóstico de DM gestacional (DMG).
OUTROS TIPOS DE
DIABETES MELLITO
Alterações congênitas nas células beta
Alterações congênitas na forma de insulina
Alterações congênitas nos receptores
Doenças pancreáticas: pancreatite, fibrose cística...
Doenças endócrinas: Cushing, feocromocitoma...
Fármacos: corticóides, beta-miméticos, tiazidas...
Infecções: rubéola, CMV
Fisiopatologia do diabetes I

No diabetes tipo I, a insulina não é produzida.


Portanto, não há captação de glicose pelas células
(canais permanecem fechados)

darwin.nmsu.edu/~molbio/diabetes/disease.html
Diabetes mellitus Tipo II

Resistência à insulina, menor secreção de insulina


 Pacientes em geral obesos, adultos

Tratamento:
Fisiopatologia do diabetes II

No diabetes tipo II, a insulina está presente, mas a sinalização


para a captação não é adequada. O problema pode estar na
própria insulina ou no seu receptor
darwin.nmsu.edu/~molbio/diabetes/disease.html
Diabetes mellitus

Sinais e sintomas:
- Decorrentes da hiperglicemia crônica

 Poliúria  Anorexia
 Polidipsia  Náusea
 Perda de peso  Cefaléia
 Polifagia  Vertigem
 Fraqueza  Mal-estar
 Sonolência  Infecções de pele
Diabetes mellitus

Complicações

 Alterações visuais
 Impotência sexual
 Insuficiência renal crônica
 Úlceras e amputações dos membros inferiores
 Infarto do miocárdio
 Comprometimento do sistema imunológico
 Acidente vascular encefálico
Terapia Medicamentosa

 Insulinas

 Hipoglicemiantes orais
HIPOGLICEMIANTES ORAIS
HIPOGLICEMIANTES ORAIS
FÁRMACOS
Fármaco Dose diária
Metformina 500 a 2550 mg 1-3x/dia
Sulfonilúreias
glibenclamida 2,5 a 20 mg 1-2 x/dia
glicazida 40 a 320mg 1-2x/dia

Insulina
NPH 0,2 U/kg
Regular 1 a 2 injeções diárias
Ação da maioria dos hipoglicemiantes orais depende
da integridade das células  do pâncreas

São drogas que só tem indicação no DM 2


HIPOGLICEMIANTES ORAIS: CLASSES
DE DROGAS

Classificação de acordo com o mecanismo de ação:

1) Estimulantes da secreção insulínica 


Sulfoniluréias e Meglitinidas

2) Aumento de sensibilidade à insulina 


Biguanidas e Tiazolidinedionas

3) Retardo da absorção de carboidratos 


Inibidores de - glicosidase
Hipoglicemiantes orais

Sulfoniluréias
- Descoberto em 1942

 Exigem céls.  funcionantes – estimulam a produção de


mais insulina

 Rapida absorção

 Duração de ação: variável

 Ligação à proteínas plasmáticas ( 90-95%)

Metabólitos eliminados pela urina


Hipoglicemiantes orais

Sulfoniluréias
Sulfoniluréias de primeira geração:
 Tolbutamida – duração de ação (6-12 h)
 Clorpropamida – duração de ação (60 h)
* Administração: 2x/dia
Sulfoniluréias de segunda geração:
 Glipizida - duração de ação (21-24h)
 Glibenclamida – duração de ação (18-24h)
* Administração: 1x/dia
Sulfoniluréias de terceira geração:
Glimepirida (mais potente)
Goodman &
Gilman, 2006
Efeitos indesejáveis
Hipoglicemia (mais comum)
Clorpropramida e glibenclamida

Hipoglicemia grave nos pacientes idosos e


com insuficiência renal

 Toxicidade da droga de primeira geração; (baixa)


 Hepatoxicidade e icterícia com Clorpropamida;
 Reações hematológicas;
 Reações alérgicas;
 Drogas de segunda geração principalmente hipoglicemia
FARMACOCINÉTICA
COMPARATIVA
Hipoglicemiantes orais

Biguanidas: Metformina, Phenformina, buformina


* Disponibilidade no mercado: 1995
* Uso: Diabéticos do tipo 2, obesos e que não respondem ao
tratamento apenas com dieta
Mecanismos de ação:
 diminui a produção hepática de glicose ( gliconeogênese)
 aumento da sensibilidade à insulina (principalmente pelas
células musculares)
 Diminuição da absorção de glicose no intestino

Metformina
Hipoglicemiantes orais

Biguanidas: Metformina

Absorção: intestino grosso

Distribuição & Excreção: droga estável, não se liga a proteínas


plasmáticas e é excretado sem alterações na urina

Meia-vida: 2 horas

Administração: 3x/dia
Biguanidas (Metformina)
Vantagens:
 Não estimulam o apetite
 Não provocam hipoglicemia e pode ser combinadas com
sulfoniluréias ou insulina

Efeitos adversos

Distúrbios
Gastrintestinais

Anorexia Diarréia Náusea/vômito


Acidose láctica (raro, porém fatal)
BIGUANIDAS (METFORMINA) -
CONTRA-INDICAÇÃO

Pacientes com doença renal (são excretadas


exclusivamente pelos rins)
Doença hepática
Gravidez
Alcoolismo;
Doença hipóxica pulmonar crônica (produzem acidose
metabólica)
Hipoglicemiantes orais

Derivados do ácido benzoíco - Repaglinida

Classe nova de fármacos: 1997


Mecanismo de ação: mesmo mecanismo das sulfoniluréias – estimular as células B
do pâncreas a produzirem insulina;
Ela funciona amentando a secreção de insulina em resposta a elevação da glicemia
regulando a sensibilidade dos canais de K+ em locais diferentes aos das
sulfonilureias.
Uso: redução do pico glicêmico pós-prandial na DM 2
Biodisponibilidade oral: 56%
Pico de ação: 1h / Tempo ½ vida: 1h  tomadas múltiplas
Metabolização: oxidação hepática
Excreção: fecal (90%) e renal (8%)
Efeito adverso principal: hipoglicemia
O QUE DIFERENCIA DAS
SULFONILUREIAS?
Hipoglicemiantes orais

Meglitinidas: nateglinida

Classe nova de fármacos: 1997


Mecanismo de ação: mesmo mecanismo das sulfoniluréias
Uso: redução do pico glicêmico pós-prandial na DM 2
Secreção de insulina  é mais rápida porém menos duradoura se
comparada às sulfoniluréias e repaglinida
Ajuste de dose não é necessário na insuficiência renal (cerca de 16%
da droga é excretada de forma inalterada)

Produz menos episódios de hipoglicemia em relação a outros


estimulantes da secreção de insulina
Hipoglicemiantes orais

Tiazolidinedionas: rosiglitazonas; pioglitazona

* Disponibilidade no mercado: 1997

Aumentam a sensibilidade à ação da insulina no tecido


muscular, hepático e adiposo ( glicemia)

Mecanismos de ação:
as tiazolidinedionas aumentam a expressão dos
transportadores de membrana de glicose (GLUT4)

Diminuição da produção hepática de glicose


Hipoglicemiantes orais

Tiazolidinedionas: rosiglitazona

Tempo absorção: 2 horas

Efeito máximo: 6-12 semanas

Metabolização: hepática, podendo ser administrado em


pacientes com insuficiência renal

Efeitos adversos raros: retenção hídrica,


hepatotoxicidade, anemia, edema, aumento de peso;
Hipoglicemiantes orais
Inibidores de - glicosidase: Acarbose; voglibose; miglitol

Uso: Diabéticos do tipo 2, não controlados pela dieta


Ação: Não estimulam secreção de insulina, porém retardam a
absorção de carboidratos, minimizando o aumento pós-prandial
da glicemia

Efeitos indesejáveis:

Flatulências

Diarréia Dor / distensão abdominal


Estrutura química & síntese de insulina

Pré-pró-insulina  pró-insulina Pró-insulina  insulina + peptídeo


(RER)  C
(Complexo de Golgi)

Insulina + Peptídeo C  grânulos nas células β

www.mun.ca/biology/scarr/2250_Proteins.html
Mecanismo de secreção de insulina:
Estímulo de liberação de insulina (células β) pela glicose

www.answers.com/topic/insulin
Secreção de insulina:
- por exocitose das vesículas Nervos parassimpáticos
(receptores muscarínicos)
Nervos simpáticos
(receptores 2)

- Controle da secreção:
Hormônios
do TGI
Estimulação
Célula
nível da glicemia D

aminoácidos, ácidos graxos Somatostatina


Glicose
sistema nervoso parassimpático aa Célula Célula
B Glucagon A
glucagon AG

hormônios do TGI
(gastrina, secretina, GIP, GLP)

Inibição Insulina
Amilina
hormônios peptídicos
(somatostatina, galanina, amilina)
sistema nervoso simpático (receptores  )
Mecanismo de ação da Insulina nos tecidos
Glicose I I
 
Glut-4
 
Translocação
de Glut-4

Ativação da tirosina
quinase da subunidade 

Fosforilação das enzimas

 síntese  captação e  formação de Crescimento


proteínas, utilização da glicose a partir e expressão
lipídeos e glicose de glicogênio, gênica
gorduras e
glicogênio proteínas

Diminuição da glicemia
Mecanismo de ação da Insulina
Ligação insulina-receptor  Ativação da tirosina quinase da subunidade 
 fosforilação da fosfolipase C (Ca2+i)  translocação de transportadores
Glut-4 endossomais para a membrana plasmática

Page et al., 1999


Insulina: vias de administração

Injetável Inalatória – novidade

Subcutânea (SC) – uso geral


Intravenosa (IV) ou intramuscular (IM) - emergências
INSULINAS INJETÁVEIS: NOVAS
TECNOLOGIAS

Bomba de insulina acoplada Caneta de insulina


ao monitor de glicemia

en.wikipedia.org/wiki/Insulin
INSULINA: FORMAÇÃO DE POLÍMEROS
* A molécula de insulina possui a
capacidade de se complexar
(polímeros e cristais) através de
interações hidrofóbicas, pontes de
hidrogênio e iônicas, e depende dos
seguintes fatores:
- concentração de insulina
Hexâmero de insulina
- pH do meio complexado com Zn

- presença e [ ] cátions (Zn2+)


* Formas mais comuns de apresentação da insulina: monômeros,
dímeros e hexâmeros  somente monômeros são funcionais
* Adjuvantes técnicos podem ser utilizados para tornar os
cristais de insulina mais ou menos solúveis  ex.: protamina
www.med.unibs.it/~marchesi/pps97/course/section11/insulin.html
DIABETES MELLITUS- TRATAMENTO
Preparações comerciais de insulina

Insulina de ação rápida:

 Insulina-zinco cristalina  solúvel


 Única para administração intravenosa
 Pico de ação (2-4 h) e duração curta (6-8 h)
 Uso: descompensações diabéticas, emergências, cirurgias e
complemento ação do controle diário
Preparações comerciais de insulina

Insulina de ação intermediária:

 Ex: Insulina isófana - suspensão de insulina-zinco


cristalina + protamina  menos solúvel
 Pode ser administrado com a insulina solúvel
 Pico de ação (6-12 h) e duração (12-24 h)
 Uso: no controle diário
Preparações comerciais de insulina

Insulina de ação prolongada:

 Suspensão de cristais de insulina-zinco em tampão acetato


 lenta dissolução
 Pico de ação (8-24 h) e duração (24-36 h)
 Uso: Pouco utilizada, indicada para pacientes que
metabolizam a insulina mais rapidamente
Preparações comerciais de insulina
Insulina inalatória: Exubera® (Pfizer)

• Aprovado pelo FDA em 27 de Janeiro 2006


• Início de comercialização: Agosto/2006 (EUA & Europa)
• Ação semelhante à insulina injetável de ação rápida
• Administração: 10 minutos antes do início das refeições
Preparações comerciais de insulina

Insulina inalatória: Exubera®


(Pfizer)

• Diabetes tipo I - recomendação de uso:


associar Exubera® com insulina injetável
de ação prolongada
• Diabetes tipo II – recomendação de uso:
Exubera® deve ser combinada com
hipoglicemiantes orais ou insulina
injetável de ação prolongada

http://diabetes.taragana.net/pfizer-receives-fda-approval-for-exubera-first-inhalable-insulin-for-controlling-type-1-and-type-2-diabetes/
Preparações comerciais de insulina

Insulina inalatória: Exubera®


(Pfizer)

• Contra-indicações: gestantes, fumantes,


asma não controlada, doenças
pulmonares obstrutivas (bronquite
crônica, enfizema)

• Custo:
Insulina injetável: U$1,00 – U$1,50 / dia
Exubera®: U$4,00 – U$5,00 / dia
TRATAMENTO - DM
RECOMENDAÇÕES

Armazenamento;

Transporte;

Preparo;

E aplicação da insulina, conforme disposições


do Ministério da Saúde.
ARMAZENAMENTO:

as insulinas lacradas precisam ser mantidas


refrigeradas entre 2°C a 8°C;

após aberto, o frasco pode ser mantido em


temperatura ambiente para minimizar dor no
local da injeção, entre 15°C e 30°C, ou
também em refrigeração, entre 2°C a 8°C;

não congelar a insulina;


ARMAZENAMENTO

após um mês do início do uso, a insulina


perde sua potência, especialmente se
mantida fora da geladeira. Por isso, é
importante orientar que a pessoa anote a data
de abertura no frasco;

orientar sobre o aspecto normal das insulinas


e sua observação antes da aplicação,
descartando o frasco em caso de
anormalidades.
TRANSPORTE E VIAGENS

colocar o frasco em bolsa térmica ou caixa de isopor,


sem gelo comum ou gelo seco;

na ausência de bolsa térmica ou caixa de isopor, o


transporte pode ser realizado em bolsa comum, desde
que a insulina não seja exposta à luz solar ou calor
excessivo;

em viagens de avião, não despachar o frasco com a


bagagem, visto que a baixa temperatura no
compartimento de cargas pode congelar a insulina.
SERINGAS E AGULHAS

apesar de serem descartáveis, as seringas


com agulhas acopladas podem ser
reutilizadas pela própria pessoa, desde que
a agulha e a capa protetora não tenham sido
contaminadas;
o número de reutilizações é variável, de
acordo com o fabricante, mas deve ser
trocada quando a agulha começar a causar
desconforto durante a aplicação (considera-
se adequada a reutilização por até oito
aplicações, sempre pela mesma pessoa);
a seringa e a agulha em uso podem ser mantidas em temperatura
ambiente;

após o uso, a seringa deve ser “recapada” pela pessoa;

não se recomenda higienização da agulha com álcool;


o descarte da seringa com agulha acoplada
deve ser realizado em recipiente próprio
para material perfurocortante, fornecido pela
Unidade Básica de Saúde (UBS), ou em
recipiente rígido resistente, como frasco de
amaciante.
Não é recomendado o descarte do material
em garrafa PET devido a sua fragilidade.
Quando o recipiente estiver cheio, a pessoa
deve entregar o material na UBS para que a
mesma faça o descarte adequado.
APLICAÇÃO DE INSULINA

lavar as mãos com água e sabão antes da preparação


da insulina;

o frasco de insulina deve ser rolado gentilmente entre


as mãos para misturá-la, antes de aspirar seu
conteúdo;

em caso de combinação de dois tipos de insulina,


aspirar antes a insulina de ação curta (regular) para
que o frasco não se contamine com a insulina de
ação intermediária (NPH);
não é necessário limpar o local de aplicação
com álcool;

o local deve ser pinçado levemente entre


dois dedos e a agulha deve ser introduzida
completamente, em ângulo de 90 graus;
não é necessário puxar o êmbolo para
verificar a presença de sangue;

esperar cinco segundos após a aplicação


antes de se retirar a agulha do subcutâneo,
para garantir injeção de toda a dose de
insulina;
É IMPORTANTE

mudar sistematicamente o local de aplicação;

manter uma distância mínima de 1,5 cm entre


cada injeção;

prevenir reaplicação no mesmo local em


menos de 15 a 20 dias, para prevenção de
lipodistrofia.
ATENÇÃO!

Após aberto, o frasco pode ser mantido


em temperatura ambiente para minimizar
dor no local da injeção, entre 15°C e 30°C,
ou também em refrigeração, entre 2°C a
8°C.
A velocidade de absorção varia conforme o
local de aplicação, sendo mais rápida no
abdômen, intermediaria nos braços e mais
lenta nas coxas e nádegas.
TERAPIA INSULÍNICA: DIFICULDADES GERAIS

Dificuldades no ajuste da dose, tipo e tempo de ação

As características da alimentação e atividade física também devem


ser levadas em conta na adaptação do tratamento

A terapia não reproduz as “minúcias fisiológicas normais”, ou


seja, um “bolo” subcutâneo de insulina purificada é diferente da
liberação combinada de insulina e peptídeo C, que são
gradualmente e diretamente liberados na veia porta

Excesso de insulina: risco de hipoglicemia


Efeitos indesejáveis da insulina

Hipoglicemia

Vertigem
Taquicardia ??
?? ??
??

Diaforese Confusão
O FUTURO DOS HIPOGLICEMIANTES

Levando-se em conta que o tratamento com hipoglicemiantes é


contínuo, a ciência deve continuar buscando fármacos com as
seguintes características:

-Menor nível possível de hepatotoxicidade e nefrotoxicidade

-Segurança do fármaco em não causar eventos de hipoglicemia

-Menor número possível de tomadas diárias (para aumentar a adesão


do paciente ao tratamento)

Você também pode gostar