TOXICOCINÉTICA

É o estudo da relação que o toxicante e o

organismo estabelecem entre si (interação) durante
a movimentação do agente através dos fluidos
biológicos, ou seja, para dentro (absorção),
dentro e
inclusive no tecido alvo (distribuição) e para fora do
sistema (excreção).

O termo Toxicocinética refere-se ao modelo e

descrição matemática do curso de tempo de
disposição de xenobióticos no organismo.
 Exposição X Efeitos

Para que se produzam efeitos tóxicos

é necessário que os agentes ou seus
subprodutos atinjam os sítios
apropriados do organismo, em
concentração e tempo suficientes.

Na maioria das vezes, quanto maior a

concentração do Agente Tóxico (AT),
mais intenso é o efeito produzido.
 ABSORÇÃO
• É o transporte do agente tóxico
através de membranas, do meio
externo (trato gastrintestinal) para o
meio interno.

• Ocorre principalmente no intestino

delgado, mas pode ocorrer também
no estômago.
 LIPOFILICIDADE

• É definida pelo coeficiente de partição de uma

substância entre a fase aquosa e fase
orgânica.

• Coeficiente de partição :
Corg Corg
K =
Caq
Caq
 O2
CO2
Moléculas hidrofóbicas
N2
Benzeno

H 2O < 10%
Moléculas polares H2O
pequenas não carregadas Uréia passa
eletricamente por
Glicerol difusão

Podem
Moléculas grandes não Glicose atravessar a
carregadas Sacarose membrana se
associando a
proteínas na
H+, Na+ superfície, que
HCO3-, atuam como
Íons
K+, Ca+2, canais: difusão
Cl-, Mg+2 facilitada,
transporte ativo,
ou pinocitose
 PROPRIEDADES FÍSICO QUÍMICAS E ATIVIDADE
BIOLÓGICA

Coeficiente de pKa
ionização

Equação de Henderson-Hasselbach
[H3O+][A-]
HA + H2O = A- + H3O+ Ka = [HA]

pKa = pH - log [espécie ionizada]

[espécie não ionizada]
 pH dos compartimentos biológicos
Mucosa gástrica – pH 1
Mucosa intestinal – pH 5
Plasma – pH 7,4

A equação de Henderson-Hasselbach pode ser empregada

na previsão do comportamento farmacocinético de
fármacos

HA

H3O+ + A-
Meio extracelular
Meio intracelular
 DISTRIBUIÇÃO
• Alcançada a corrente sanguínea, o toxicante deverá,
mais uma vez, atravessar inúmeras barreiras
representadas por membranas biológicas, a fim de
alcançar seu sítio de ação.

• Este deslocamento depende:

1. Da habilidade do agente químico em

atravessar estas barreiras
2. Da afinidade do toxicante pelos diferentes
tecidos
3. Da vascularização dos tecidos
 Há um maior deslocamento do AT
Vascularização para os tecidos mais
vascularizados.

Vísceras e órgãos: recebem 73% da

irrigação (peso 10 Kg)

Pele e tecidos de sustentação (ossos,

músculos): recebem 24% da irrigação (50
Kg)

Tecido adiposo: recebe 3% da irrigação

(12 Kg)
* Considerando um homem médio de 72 Kg
 Sequestro do AT pelos
componentes sanguíneos

O AT pode ser transportado na corrente

sanguínea na forma livre ou ligado à
proteínas e hemácias (forma inativa, de
armazenamento)

A capacidade sequestrante das proteínas é

limitada: uma vez saturados seus sítios
complexantes, haverá aumento da
toxicidade do composto pelo desequilíbrio
entre o complexo e a forma livre do AT.
 Proteínas transportadoras:

- Albumina
- Transferrina (metais tóxicos)
- Ceruloplasmina
- Lipoproteínas
- α1-glicoproteína ácida
Biotransformação de toxicantes
• DETOXIFICAÇÃO (em desuso)

• BIOTRANSFORMAÇÃO: modificação
química enzimática de endobióticos e
xenobióticos dentro do organismo vivo.

• METABOLIZAÇÃO - Metabólito =
subproduto
Biotransformação de toxicantes
Objetivos
• Tornar a molécula mais polar
• Aumentar o tamanho e o peso molecular
• Facilitar a excreção

Conseqüências
• Diminuição da meia vida biológica do toxicante
• Redução do tempo de exposição
• Redução da possibilidade de acumulação
• Provável modificação na atividade biológica
• Alteração na duração da atividade biológica
• Bioativação
• Biotransformação
 BIOTRANSFORMAÇÃO

• Nas células do fígado, pele, pulmões, intestino e rins

OXIDAÇÃO
REAÇÕES DA FASE I Sistema CYP P450
REDUÇÃO
Enzimas de distribuição
HIDRÓLISE tecidual e
plasmática

REAÇÕES DA FASE II GLICURONIDAÇÃO

SULFOTRANSFERASE ACETILAÇÃO

METILAÇÃO CONJ. COM GLUTATIONA

 TOXICOCINÉTICA
FATORES QUE MODIFICAM A BIOTRANSFORMAÇÃO

• Espécie e raça;
• Fatores genéticos;
• Gênero; Fatores internos
• Idade;
• Estado nutricional;
• Estado patológico;

• Indução enzimática;
Fatores externos
• Inibição enzimática;
Tripeptídio
Transferida pela glutationa S-
transferase
ACETILAÇÃO
SULFOTRANSFERASES
GLICORUNIDAÇÃO
 TOXICOCINÉTICA
EXCREÇÃO

• Eliminação da substância do organismo.

Via renal
• Filtração, reabsorção e secreção tubular
Via digestiva
• Biliar e fecal
Via pulmonar (substâncias voláteis)
• Passagem do agente tóxico dos alvéolos para o ar
Outras vias
• Leite: etanol, diazepam, tetraciclina, estrogênio, AAS,
dicumarol, teofilina, progesterona, cloranfenicol, fenitoína,
morfina, clorpromazina, fenobarbital, etc...