O QUE SO EXCIPIENTES ?

Constituintes da formulao diferente do princpio ativo INERTE { INATIVO Inativo - desprovido de atividade farmacolgica intrinseca Jamais - inerte

Excipientes Farmacuticos


Funces bsicas Otimizar a estabilidade Modular ou incrementar a biodisponibilidade Otimizar o processo de manufatura
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Otimizar a estabilidade
AntiAnti-oxidantes - metabissulfito de sdio, BHT Agentes quelantes - EDTA Conservantes - c. Benzico, nipagin, nipazol, cloreto de benzalcnio Tampes fosfato, citrato. Modificadores do pH trietilamina (ajuste de pH 6 -10 e viscosidade em formulaes com Carbopol) Revestimentos HPMC, Acetoftalato de celulose, Etilcelulose
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Modular ou incrementar a biodisponibilidade

Desintegrantes Matrizes de liberao modificada Molhantes (lauril sulfato de sdio) BioBio-adesivos (CMC, carbopol) Revestimentos (HPMC, Acetoftalato de celulose, Etilcelulose
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Otimizar o processo de manufatura

Diluentes Aglutinantes Emulsificantes (tensoativos) Agentes suspensores (argilas, bentonita, aerosil, goma arbica, carbopol. Lubrificantes Promotores de fluxo Propelentes (propano, butano)
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Interesse por estas substncias?

Globalizao da economia Demanda global Necessidade de se modular a biodisponibilidade Maior produtividade do processo fabril Custo de novos frmacos mais barato se desenvolver novos sistemas teraputicos
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Objetivos a serem alcanados

Via oral Via transdrmica Inalatrios Via intra-ocular intraVia intranasal Parenterais Biodisp./prop. organolpticas Ef. Colaterais Preciso e acurcia de dosagem Desagregao e dissoluo Liberao prolongada Absoro
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Funcionalidade de excipientes


Avaliao quantitativa das caractersticas do material que influenciaro nas propriedades finais da formulao. USP, EP, JP, ICH

Tipos de excipientes mais utilizados - comprimidos

Diluentes Molhantes Corantes Adsorventes Aglutinantes Desintegrantes Tampes Edulcorantes Lubrificantes moduladores da dissoluo Promotores de fluxo

Diluentes


Solveis lactose, sacarose (oxidao reao de maillard), manitol e derivados lactitol, o isomalt Insolveis Amido, a celulose microcristalina (avicel) e o fosfato de clcio Dosagem insuficiente + melhorar propriedades (compresso direta) 4.5 a 12.5mm (120 700mg)
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Adsorventes
Fixar produtos volteis e absorver gua Protegem frmacos higroscpicos ou hidrolisveis dixido de silcio coloidal, aerosil e levilite (absorvem 200 vezes) derivado de silica - muito tnue e de tamanho extremamente reduzido elevada rea superficial.
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Aglutinantes
agregar substncias no compressveis utilizados em p ou em soluo acares como a sacarose, a glicose, a lactose, ou ainda, PVP, a pasta de amido e alguns polissacardeos como a Accia e a Goma Arbica. Solues entre 10 a 25%
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Desintegrantes
aceleram a desagregao do comprimido em gua Fazem parte da fase externa do granulado inchar em contato com a gua, ou dissolverdissolver-se nesta Amido (5%), lactose, croscarmelose sdica (AcDiSol 2 a 5%), Explosol (Carboxi metil amido 1 a 8%), Explotab (Sdio amido glicolato), derivados de PVP (crospovidona) derivados de acares - o manitol, isomalt, lactitol, sorbitol - liberao ultraultrarpida
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Lubrificantes
uniformidade no enchimento da matriz, conservam o maquinrio/brilho ao cps Reduo da adeso da mistura de ps s superfcies metlicas do equipamento estearatos mg e clcio, PEG 4000 e 6000, o talco e o Aerosil (promotores de fluxo) Aerosil x Tixosil fase externa nas concentraes mximas de 1,5% 0,50,5-1,0% no caso do Aerosil ou talco
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Molhantes
Minimizam a repulso do granulado com a gua torna o comprimido mais frivel e de dissoluo inadequada EmpregamEmpregam-se para tal, tensoativos como o lauril sulfato, o docusato de sdio e o tween 80 entre 0,1 a 1,0%. Adio tanto na fase externa/ interna
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Tampes
estabilizam o pH o princpios ativos sensveis cido acetil saliclico Auxiliam no controle da difuso do frmaco em revestimentos de liberao prolongada. Carbonato de magnsio, os fosfatos alcalinos e carbonatos de clcio e sdio.
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Edulcorantes
corrigem o sabor do comprimido Utilizados em comprimidos subsublinguais e bucais os acares, seus derivados a sacarina sdica e o aspartame

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Moduladores da dissoluo
Substncias capazes de retardar ou acelerar a dissoluo do frmaco matrizes hidroflicas, lipdicas e inorgnicas liberao do frmaco por difuso, eroso, dissoluo retardo na dissoluo - revestimento com polmeros insolveis ou erodveis. Aceleradores da dissoluo, ciclodextrinas, o Polietilnoglicol o PVP e derivados de acares como o manitol, sorbitol e similares.

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Incompatibilidades
Tetraciclina + fosfato de clcio Amina + lactose + estearato metlico Lactose anidra (no d reao de maillard)

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Problemas de processamento/ controle de processo

Laminao e descabeamento Deformao plstica elevada, ajuste do aglutinante, uso de punes menos concvas Adeso dos cps: punes da mquina (picking) ou nas matrizes (sticking) aerosil ou outro promotor de fluxo de slica coloidal, conc. de lubrificante, diluio de ativos ou excipientes de baixo ponto de fuso. Com outras de fuso mais elevado Uso de maior volume de um excipiente que absorva gua de (lactose) Retirada do excesso de umidade (2 a 4%)
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Problemas de processamento/ controle de processo

Manchas: Corantes adequados Variao de peso (+ lubrificante ou promotor de fluxo) Secagem do granulado com teor elevado de umidade Variao de dureza

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Compresso direta X Granulao via mida

Pesagem dos ativos e tamisao Mistura com a fase externa Compresso Pesagem dos ativos e tamisao Mistura Granulao Secagem Calibrao Mistura com a fase externa compresso
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Misturador e granulador

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Tipos de celulose e derivados

FMC corporation: Avicel PH101 50micra/ 60-200mesh 60PH102 100micra / 60-200mesh 60PH105 20micra/ 400 mesh PH200 180micra/ 60-100 mesh 60Vivapur Microcel Cellactose Cellulose + lactose
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Excipientes compresso direta

entre 100 a 400micra Emcompress e os fosfatos tri, bi e mono clcicos Avicel (FMC) Lactose alfa mono hidrato spray dryer (Flowlac ou Lactose SuperTab) Lycatab ou amido pr gelatinizado Derivados de celulose Derivados de aucares - Spray dryer
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Excipientes compresso direta

Flowlac 100

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Granulao via mida

frmacos termo-resistentes e de termoelevada biodisponibilidade. Estabilizar frmacos de elevada higroscopia acima de 400 mg solvente ou soluo aglutinante solues de aglutinantes para preparar o granulado Excelentes prop. fsico-mecnicas fsico27

GRANULAO POR VIA SECA

Produtos termossensveis ou facilmente hidrolisveis Vitaminas Alguns hormnios Efervescentes

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Compresso direta X granulao

Menos etapas mais fcil validar Dispensa secagem Mquinrio mais simples Excipientes + caros e de substituio complicada Menor comprometimento de biodisponibilidade Perda de p e menor velocidade da mesa Maior uniformidade do granulado Maior coeso no granulado Mais complexa validao
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Cpsulas gelatinosas duras Cpsulas mais usuais 0 - 0,67 mL; 00 0.82 mL; 000 10% maior Segue os mesmos preceitos de racionalizao utilizados na formulao de comprimidos
Medida de tapped density
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Escala laboratorial
Escala laboratorial Uso de 5 a 10 Kg ou L de formulao; formulao; Usar equipamentos semelhantes ao processo final idealizado; idealizado; Desenvolvimento e validao do mtodo de anlise; anlise;

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Pantoprazol Sdico


Baixa estabilidade em pH cido Pantoprazol Sdico 22,6mg Carbonato de clcio 20,0mg Avicel pH 102 50,4mg Aerosil (0,5%) 1,0mg Estearato de Mg (2,0%) 2,0mg Acdisol (crosc. Sdica)(3%) 6,0mg Lactose granulada 150micra 98,0mg Revestimento (Opadry) sol. 10% em etanol

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Digoxina 0,25mg


Dif. de tamanho e uniformidade Digoxina 500000cps 0,25mg Lactose malha 200 50,00mg Avicel pH 105 ou 101 50,00mg Estearato de magnsio (2%) 2,00mg Aerosil (2%) 2,00mg PrePre-mix digoxina e lactose Prog. Geomtrica 0,13kg + 0,26Kg
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Atenolol 100mg


Higroscopia Atenolol (50000cps) Lactose 50micra PVP K30 (5%) Estearato de magnsio (1%) Aerosil (1%) Talco (0,8%) Lauril sulfato de sdio (0,4%) Acdisol (3,0%)

5,00kg 4,00kg 0,50kg 0,10kg 0,10kg 0,08kg 0,04kg 0,30kg

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Albendazol 200mg lbendazol



Baixa dissoluo, molhabilidade, e compactao ruim Albendazol (100.000cps) 20,00kg Lactose malha 200 28,00kg Lauril sulfato de sdio (0,2%) 0,10kg PVP K25 1,00kg Lauril sulfato de sdio (0,2%) 0,10kg Estearato de magnsio 0,30kg Explosol 4,00kg AVicel PH102 5,00kg
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