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Introduccin
La terapia gnica constituye una forma de manipulacin gentica que trata de corregir o disminuir los efectos que ocasionan enfermedades de origen gentico. Existen grandes esperanzas en el desarrollo de este tipo de terapia, sobre todo para enfermedades somticas de origen gentico que no tienen curacin. Pero hay tambin numerosas dificultades tcnicas que no estan del todo resueltas. No se ha demostrado todava eficacia clnica y se pueden producir daos irreversibles en el organismo.
Terapia Gnica y Principios ticos - E. Rodrguez Acta Bioethica 2003; a.o IX, nO 1
Antecedentes histricos
Descubrimiento de las enzimas de restriccin por Arber y Hamilton se presentaron las bases para transferir genes entre diferentes clulas u organismos, inclusive pertenecientes a diferentes especies.
1970
1978
Se realiz la primera hormona recombinante insertando el gen de la insulina en una bacteria E. coli. De all en adelante se afianzaron los conocimientos necesarios para transferir genes a clulas humanas con el fin de alterar el fenotipo patolgico y generar una nueva forma teraputica.
Antecedentes histricos
El primer ensayo de terapia gnica realizado en humanos se remonta a 198 , cuando Martin Cline realiz un intento de curacin mediante este tcnica, sin autorizacin previa, de dos enfermos de talasemia.
198
198
El intento no tuvo xito y se sald con la prdida del puesto de trabajo de Cline Dr. Martin Cline realiz una transferencia de ADN recombinante en clulas de mdula sea de dos pacientes con trastornos de la sangre hereditario.
abr 2
... Biotica y terapia gnica, op. cit., p. 344; Edward M. BERGER y Bernard GERT
1989
La aprobacin del primer protocolo clnico para un ensayo que implicaba la insercin de un gen en un ser humano. La solicitud fue presentada por los Dres. Anderson, Blaese y Rosenberg.
1990
Se trat con terapia gnica un paciente que padeca de la deficiencia de la enzima adenosina-deaminasa presentando infecciones bacterianas a repeticin. Aunque la mejora fue temporal, con este ensayo se comprob que la terapia gnica tena posibilidades teraputicas reales.
En septiembre de 1990, los mismos Blaese, Anderson y sus colaboradores realizaron el primer ensayo clnico de terapia gnica con resultado exitoso
Junio 1992, un equipo de Michigan, comandado por James Wilson, report el tratamiento de una paciente de 29 aos que haba nacido con una forma severa de hipercolesterolemia causada por una completa disfuncin de sus receptores LDL, que se encargan de transportar el colesterol al interior de las clulas. stas fueron tratadas con un retrovirus.
Despus de 3 das regresaron estas clulas al hgado de la paciente a travs de un catter. Los resultados fueron satisfactorios. El nivel de colesterol en la sangre cay 30% sin utilizar ningn frmaco para disminuirlo
Terapia gnica
Tcnica teraputica mediante la cual se inserta un gen funcional en las clulas de un paciente humano para corregir un defecto gentico o para dotar a las clulas de una nueva funcin".
En un sentido estricto es la Administracin deliberada de material gentico en un paciente humano con la intencin de corregir un defecto gentico especfico".
Francs William Anderson cientfico estadounidense, conocido en todo el mundo como el "padre de la terapia gentica",
La terapia por transferencia gnica en tejidos somticos plantea cuestiones ticas muy limitadas, puesto que el xito o el fracaso en el intento afectar slo al paciente enfermo. El asunto entra dentro de las preocupaciones tpicas en torno a cualquier tipo de experimentacin con humanos, exactamente dentro del clculo de beneficios y riesgos para el individuo. Existe unanimidad en exigir una evaluacin cuidadosa del riesgo que implica el uso de vectores virales, incluyendo su capacidad para infectar las lneas celulares del progenitor y el potencial dao colateral de la insercin
David Vetter Phillip (sep, 1971 feb 1984)Texas, EU, sufra una rara enfermedad gentica el sndrome de inmunodeficiencia combinada severa (SCIDS). Obligado a vivir en un ambiente estril, se hizo popular el nio de la burbuja de plstico. 1981, David fue dado de alta a la atencin de sus padres a tiempo completo. Muri de cncer poco despus de un trasplante de clulas madre hematopoyticas, a la edad de 12 aos
Se trataba de introducir el gen que codifica para la enzima adenosin desaminasa (ADA) en nios que padecen (SCID). Son llamados "nios burbuja. Poco tiempo despus (Febrero 1991) se autoriz tambin el mismo tipo de TG en Italia. En 1995 ambos grupos de investigacin publicaban los resultados de su experimentacin clnica poniendo de manifiesto la eficacia de la tcnica. .Ashanti de Silva fue la primera paciente que recibi la terapia gnica ex vivo para combatir (SCID-ADA) a 4 aos de edad.
Pas de ser una "nia burbuja" a vivir con una calidad de vida normal.
Jesse Gelsinger
Gelsinger naci con una forma inusualmente benigna de deficiencia de la ornitina transcarbamilasa (OTC), una enfermedad rara y a menudo fatal del hgado causada por un defecto en una de las protenas que participan en el ciclo de la urea. La enfermedad era benigna porque la mutacin causante del defecto ocurri despus de la concepcin, slo afect a algunas clulas; las clulas que no estaban afectadas podan producir la enzima faltante, aunque no en cantidades suficientes. De hecho, su hgado era un mosaico de clulas normales y anormales. El 13 de septiembre 1999, fue inyectado con adenovirus portadores de un gen corregido para probar la seguridad del procedimiento. Muri 4 das ms tarde, aparentemente a causa de una respuesta inmunolgica desencadenada por la masiva utilizacin de los vectores virales usados para transportar el gen en sus clulas.
Los niveles de amonio en la sangre del muchacho eran muy altos para su admisin en el protocolo, a pesar de que eran normales cuando se acept que participara.
Tampoco informaron que otros pacientes, tratados con dosis menores que la que se le administr a Jesse, haban sufrido algn grado de dao al hgado posterior a la aplicacin de la terapia.
Dimisin de J. Wilson, investigador principal del ensayo y director de gentica medica del instituto. Denuncia de la familia de gelsinger contra la universidad.
Siempre el primer principio tico que se debe considerar es el respeto a la integridad y la dignidad de las personas a quienes se realiza el tratamiento. El problema tico de la terapia gnica somtica esta relacionado con el llamado encarnizamiento teraputico estimndose que solo los enfermos muy graves y sin otra alternativa podrn ser beneficiados por esta terapia en el estado actual de la tcnica
Dificultades tcnicas que no estn del todo resueltas para que la terapia gnica sea efectiva
) Lograr el nivel de e presi n requerido para lograr la correcci n de la enfermedad; el gen introducido debe tener un apropiado promotor para que se pueda sintetizar A . 3) Lograr una regulaci n continuada y efectiva de la e presi n del gen introducido de forma que esta se mantenga hasta que la enfermedad sea corregida.
4) Procurar una adecuada localizaci n subcelular y un procesamiento adecuado del producto gnico.
o hay un buen mecanismo de identificaci n de las clulas que han sido transformada efectivamente por el nuevo gen. 5)
Hasta hoy el nico caso registrado de curacin (provisionalmente) definitiva mediante terapia gnica ha sido el conseguido por Marina Cavazzana-Calvo y Alain Fischer en el hospital Necker de Pars al tratar a 5 nios aquejados de una inmunodeficiencia combinada severa.
A diferencia de otros casos anteriores, en ste fueron cultivadas clulas madre extradas de su mdula sea a las que se les insert, mediante un retrovirus, el gen funcional.
Enfermedades adquiridas, como el cncer, que es una enfermedad gentica a nivel celular.
Acta Biotica 2003; Terapia Gnica y Principios ticos - E. Rodrguez
Trasplante de rganos. Se pueden introducir genes para antgenos del donante en el husped, que hagan que ste tolere inmunolgicamente al rgano donante cuando sea Trasplantado.
Adems, existe la perspectiva de intervenir sobre la propia respuesta inmune responsable de la destruccin de las clulas beta, para impedir el desarrollo de tal proceso destructivo y prevenir la enfermedad.
Perspectivas
En el momento actual se han descrito en la literatura 425 protocolos para realizar terapia gnica en humanos y se han intervenido ms de 3.400 pacientes en el mundo. El 70% de las terapias realizadas han sido para intervenir procesos neoplsicos, un 12 % sobre enfermedades infecciosas y un 9% sobre patologas unignicas. Los mtodos ms utilizados como vectores son el retrovirus, los liposomas y los adenovirus
El trasplante de clulas madre o stem, capaces de convertirse en cualquier clula del organismo, es una de las principales promesas de la medicina para el tratamiento de males degenerativos, como el Alzheimer.
Ingeniera de tejidos, que permite crear in vitro tejidos u rganos a partir de clulas que se hace crecer en matrices El tejido creado en laboratorio ser genticamente idntico al paciente, por lo que no habr rechazo.
Terapia fetal el avance de los mtodos de diagnstico prenatal ha surgido en los ltimos aos la posibilidad de encarar la correccin quirrgica de ciertos problemas congnitos dentro mismo del tero materno.
Farmacogentica
sta trabaja para conocer qu sitios puntuales del genoma de una persona son responsables de la respuesta a un frmaco determinado. Permitir determinar si un individuo responder o no a determinada medicina. En el futuro se van a poder hacer drogas de acuerdo con el material gentico de cada paciente.
Debate tico
Con la ingeniera gentica humana, alcanzamos algo y cedemos algo. A cambio de asegurar nuestro propio bienestar fsico, nos vemos forzados a aceptar la idea de reducir la especie humana a un producto diseado tecnolgicamente; esto plantea la cuestin fundamental de: Merece la pena garantizar nuestra salud trocndola por nuestra humanidad?
Por este motivo, este tipo de terapia ha sido totalmente proscrita por diferentes organismos internacionales (OMS, UNESCO y Consejo de Europa, entre otros).
La terapia gnica y sus aplicaciones. Rev. md. Chile, jul. 1998, vol.126, no.7, p.838-845. ISSN 0034-9887.
La mayora de vectores deja los nuevos genes extracromosmicos por lo que el efecto se pierde rpidamente por digestin del DNA o por que en las mitosis sucesivas el nuevo material no se incorpora a los cromosomas.
Conclusiones
La TG se rige en la actualidad mdica como una de las formas ms promisorias de teraputica pero todava hace falta encontrar la respuesta a muchos interrogantes conceptuales y tcnicos para que esta sea un arma til contra la amplia gama de patologas que enfrentamos los seres humanos.
Los avances en genoma humano y en regulacin gnica seguramente van a traer los elementos necesarios para hacer de la terapia gnica la nueva forma de manejar la salud en el mundo.
Enfermedad Inmunodeficiencia combinada severa (SCID) (nios burbuja) Hemoglobinopatas (talasemias) Hemofilia A Hemofilia B Hipercolesterolemia familiar Enfisema hereditario
Incidencia Rara
1 cada 600 personas en ciertos grupos tnicos 1/10.000 varones 1/30.000 varones 1/500 personas
Factor VIII de coagulacin Factor IX de coagulacin Receptor del hgado para lipoprotenas de baja densidad (LDL) alfa-1-antitripsina (producto heptico que protege los pulmones de la degradacin enzimtica)
1/3.500 personas
Fibrosis qustica
1/2.500 personas
Producto del gen CFTR que mantiene libre de mucus los tubos areos de los pulmones
Clulas de pulmn
1/10.000 varones